PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Ogni compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 1,67 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamine equivalenti a 3,34 mg di perindopril e 1,25 mg di indapamide. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamine equivalenti a 6,68 mg di perindopril e 2,5 mg di indapamide. Eccipiente con effetto noto: lattosio 2 mg/0,625 mg compresse 4 mg/1,25 mg compresse 8 mg/2.5 mg compresse lattosio 29,369 mg 59,301 mg 118,602 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse con i bordi smussati, incise con una linea breve su un lato. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse, con una linea di incisione da un lato e i bordi smussati. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2.5 mg compresse Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse con una linea di incisione da un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Trattamento dell’ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con il perindopril in monoterapia. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compress

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione è già controllata con il perindopril e l’indapamide somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse La dose abituale è di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Se la pressione sanguigna non è controllata dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1, 25 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Quando possibile, si raccomanda la titolazione individuale della dose con i componenti. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1, 25 mg compresse deve essere usato quando la pressione sanguigna non viene adeguatamente controllata da Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse (dove disponibile). Se clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse La dose abituale è di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Persone anziane (vedere paragrafo 4.4) Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Il trattamento deve essere iniziato alla dose normale di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta pressoria e la funzione renale. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Negli anziani la creatinina plasmatica deve essere aggiustata in relazione all’età, al peso e al sesso. Gli anziani possono essere trattati se la loro funzione renale è normale e dopo aver considerato la risposta pressoria. Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento è controindicato, in caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), la dose massima deve essere di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose adeguata di combinazione libera. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il trattamento è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min). Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con clearance della creatinina pari o superiore a 60 ml/min. Il follow-up medico abituale deve includere il frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con moderata compromissione epatica. Popolazione pediatrica Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/indapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/indapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/indapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate al perindopril: - Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a una precedente terapia con ACE inibitori; - Angioedema ereditario o idiopatico; - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1); - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. La terapia con Perindopril e Indapamide Sandoz non deve essere iniziata prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Significativa stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate all’indapamide: - Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonamidico. - Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min); - Encefalopatia epatica; - Grave compromissione epatica; - Ipopotassiemia; - Come norma generale, questo farmaco non è consigliabile in associazione con agenti non antiaritmici che causano torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz: - Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse - Compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Sandoz compresse non deve essere usato in:

- pazienti in dialisi - pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Comuni al perindopril e all’indapamide: Esclusivamente per Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Per la combinazione a bassa dose Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg non è stata dimostrata una significativa riduzione delle reazioni avverse al farmaco rispetto alle dosi più basse approvate dei mono-componenti individuali ad eccezione che per l’ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche se il paziente viene esposto simultaneamente a due agenti antipertensivi per lui nuovi. Per minimizzare questo rischio il paziente deve essere attentamente monitorato. Litio: L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.) Correlate al perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia: Sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una preesistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare: Esiste un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in un singolo rene funzionante sono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con piccoli cambiamenti nella creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Ipersensibilità/angioedema È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina,

incluso il perindopril. Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree. È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono tomografia computerizzata dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale. L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’ uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori mTor (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACEinibitore. Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione: Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi: Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi. Pazienti in emodialisi: Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69® ) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso i

considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario: Pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato. Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio La combinazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio e sali di potassio non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Correlate all’indapamide: Encefalopatia epatica: In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica. Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta. Fotosensibilità: Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Precauzioni per l’uso Comuni a perindopril e indapamide: Compromissione renale: Il trattamento è controindicato in caso di danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il trattamento è controindicato in caso di danno renale moderato e grave (clearance della creatinina < 60 ml/min). In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma con conclamata insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando un dosaggio inferiore oppure uno solo dei componenti. I controlli di follow-up devono includere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale. Solitamente il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante. Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico: Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono esser

sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici. Una ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti. Potassiemia: L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato ad un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio. Perindopril e Indapamide Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non dovrebbero prendere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire essenzialmente "privo di sodio". Correlate al perindopril: Tosse: É stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento. Popolazione pediatrica: L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettrolitica, ecc...): Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi edemato-ascitica. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi. Persone anziane: Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Pazienti con aterosclerosi nota: Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio. Ipertensione nefrovascolare: Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertension

nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile. Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg compresse Qualora Perindopril e Indapamide Sandoz venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a basso dosaggio, monitorando la funzione renale ed i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il trattamento con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta poiché il trattamento deve essere in ambiente ospedaliero e a un dosaggio più basso rispetto a Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg /2,5 mg. Insufficienza cardiaca / grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta, pertanto Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è adatto per il dosaggio iniziale. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al betabloccante. Pazienti diabetici: Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore. Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore. Chirurgia/anestesia: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo. Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica: Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia: Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti – in particolare stati di disidratazione - scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretic

risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina,trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori COX-2 e FANS non-selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus.. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina e gli agenti sopra menzionati devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Correlate all’indapamide: Squilibrio idroelettrolitico: Natriemia: La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione della natriemia può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire dei controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Potassiemia: La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti - politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali. Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. L’accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione. Calcemia: I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Glicemia: Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia. Acido urico: Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta. Funzione renale e diuretici: I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 - età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente. Sportivi: Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono una rapida diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si manifestano entro ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere la somministrazione del farmaco più rapidamente possibile. Potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un pregresso con sulfamidici o allergia alla penicillina

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Uso concomitante sconsigliato: Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Baclofene: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale, ed adattare la posologia dell’antiipertensivo, se necessario. - Farmaci antiinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ad alto dosaggio): La somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico ad alti regimi di dosaggio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare una attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrat

con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente ad intervalli regolari. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate al perindopril:  I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che inducono iperkaliemia Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare il verificarsi di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia. Uso concomitante controindicato: - Aliskiren: nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente come dialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi a bassa densità con atrofiltrato solfato a causa dell'aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una classe diversa di antipertensivo. - Sacubitril/valsartan: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato:  Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).  Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina: È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, da solo o in associazione), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio: gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio, per es. spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio, possono causar

una significativa iperpotassiemia (potenzialmente letale). Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se l’uso concomitante risultasse comunque indicato a fronte di una ipopotassiemia documentata, è necessario usare cautela durante la somministrazione ed effettuare frequenti controlli della potassiemia ed ECG. - Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrago 4.4). Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemizzanti): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. - Racecadotril: gli ACE-inibitori (ad es. perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato se usato in concomitanza con racecadotril (un farmaco usato contro la diarrea acuta). - Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono la terapia concomitante con inibitori di mTOR possono presentare un aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:  Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di questi agenti può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia. - Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

- Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.  Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): aumento del rischio di angioedema, a causa della diminuita attività dell’enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti trattati in concomitanza con un ACE.  Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori.  Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.  Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Correlate all’indapamide: Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come: gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT. - Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), glucoe mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti. - Glicosidi cardiaci: l’ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza: - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.  Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei componenti individuali di questa combinazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Sandoz tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Raccomandazioni correlate al perindopril: L’uso di ACE inibitori non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° ed il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Raccomandazioni correlate all’indapamide: Non esistono dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza o sono in un numero limitato(meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento: L’uso di Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento. Raccomandazioni correlate al perindopril: L’uso di perindopril durante l’allattamento al seno è sconsigliato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro. Raccomandazioni correlate all’indapamide: Non esistono informazioni sufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è strettamente correlato ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Indapamide è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e a Perindopril e Indapamide Sandoz : Né i due principi attivi, né l’associazione hanno una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate al calo pressorio, specialmente all’inizio del trattamento o in associazione con un altro farmaco antiipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare alterata.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Il 2% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Il 4 % dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Il 6% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente osservate sono: - con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia. - con indapamide: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche e eruzione maculo-populosa. b. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue: Molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10) non comune (≥1/1000, <1/100) raro (≥1/10000, <1/1000) molto raro (<1/10000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni e infestazioni Riniti Molto raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinfilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto rar

Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche) - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Non comune* - Iperpotassiemia, reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune * - Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune * Non nota Ipercalcemia - Molto raro Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente serio in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Non comune - Disturbi del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune - Mal di testa Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune * Non nota Possibilità di ictus cerebrale secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Visione annebbiata - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota Effusione coroidale - Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Comune Rare Tinnito Comune - Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune * - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto del miocardio, possibilmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) - Non not

(vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie vascolari Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune * - Fenomeno di Raynaud Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Dispnea Comune - Brocospasmo Non comune - Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Costipazione Comune Raro Diarrea Comune - Dispepisa Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comune Secchezza delle fauci Non comune Rare Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione maculo-papulosa - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema(vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune * Non nota Pemfigoide Non comune * - Aggravamento della psoriasi Rare* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune - Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non nota Artralgia Non comune * - Mialgia Non comune * - Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Non comune - Insufficienza renale acuta Molto raro Molto raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore al petto Non comune * - Malessere Non comune * - Edema periferico Non comune * - Piressia Non comune * - Affaticamento - Rar

Esami diagnostici Aumento dell’urea ematica Non comune * - Aumento della creatinina ematica Non comune * - Aumento della bilirubina ematica Raro - Aumento degli enzimi epatici Raro Non nota Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aumento del glucosio ematico - Non nota Aumento dell’acido urico ematico - Non nota Elettrocardiogramma QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Casi di SIADH sono stati segnalati con altri ACE inibitori. La SIADH può essere considerata una complicanza molto rara ma possibile associata alla terapia con ACE-inibitori incluso perindopril. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiro, sonnolenza, confusione mentale ed oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (iponatriemia, ipopotassiemia). Trattamento Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato. Se si verifica una marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica. Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni, perindopril e diuretici, Codice ATC: C09BA04 Perindopril e Indapamide Sandoz è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione Correlato a Perindopril e Indapamide Sandoz: Gli effetti antiipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril e Indapamide Sandoz. Correlato al perindopril: Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Di conseguenza si ottiene: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale sul letto vascolare nel muscolo e nel rene, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante trattamento cronico. L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali. Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatore venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell’indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato all’indapamide: L’indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo così la diuresi ed esercitando un’azione antiipertensiva. Effetti farmacodinamici Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz: Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril e Indapamide Sandoz esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta. Questo effetto antiipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. Solo per Perindopril e Indapamide Sandoz 2mg/0,625 mg compresse L’effetto dell’associazione Perindopril e Indapamide Sandoz 2mg/0,625mg a basse dosi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS [definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/ m2 nella donna] sono stati randomizzati al trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril pari a 8 mg e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril 2mg/indapamide 0,625mg (versus 20% con enalapril 10mg). Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p < 0,0001). Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per questo prodotto. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2.5 mg compresse. Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con perindopril/indapamide 8 mg/2,5mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/indapamide. Correlate al perindopril: Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta. Il picco dell’effetto antiipertensivo si raggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo un’unica somministrazione, e l’efficacia antiipertensiva permane per più di 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%. Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi. La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia causata dal diuretico in monoterapia. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in TYpe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con il diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Correlate all’indapamide: L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime. La sua azione antiipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari. L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose, i diuretici tiazidici e diuretici correlati raggiungono un plateau dell’effetto antiipertensivo, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata. Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide negli ipertesi: - non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL, - non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi. Uso pediatrico No sono disponibili dati sull’uso di Perindopril e indapamide Sandoz nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate al perindopril: Assorbimento Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora. Biotrasformazione Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3 - 4 ore. Poichè l’assunzione di cibo diminuisce la quantità di perindoprilato prodotta e quindi la sua biodisponibilità, il sale di perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto. Linearità/non-linearità È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Eliminazion

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni. Popolazioni speciali Anziani L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Compromissione renale È auspicabile un aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina). In caso di dialisi La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Cirrosi La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della posologia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate all’indapamide: Assorbimento L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo. Il picco plasmatico si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del prodotto. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79 %. Biotrasformazione ed Eliminazione L’emivita di eliminazione è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70 % della dose) e fecale (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali Compromissione renale I parametri farmacocinetici non appaiono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Sandoz ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane ed un aumento degli effetti maternotossici nel ratto (rispetto al perindopril). Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a dosaggi che corrispondono a un margine di sicurezza molto marcato rispetto a quello delle dosi utilizzate in terapia. Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril ed indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di calcio esaidrato Lattosio monoidrat

Crospovidone Cellulosa microcristallina Idrogeno carbonato di sodio Silice colloidale idrata Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Al/PVC/Al) da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 e 100 compresse in scatole di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA) , Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

"2 mg/0,625 mg compresse" 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410019 "2 mg/0,625 mg compresse" 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n 040410021 "2 mg/0.625 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410033 "2 mg/0,625 mg compresse" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410045 "2 mg/0,625 mg compresse" 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410058 "2 mg/0,625 mg compresse" 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410060 "2 mg/0,625 mg compresse" 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410072 "2 mg/0,625 mg compresse" 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n 040410084 "2 mg/0,625 mg compresse" 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410096 "4 mg/1,25 mg compresse" 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410108 "4 mg/1,25 mg compresse" 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410110 "4 mg/1,25 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410122 "4 mg/1,25 mg compresse" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410134 "4 mg/1,25 mg compresse" 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 04041 0146 "4 mg/1,25 mg compresse" 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410159

"4 mg/1,25 mg compresse" 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410161 "4 mg/1,25 mg compresse" 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410173 "4 mg/1,25 mg compresse" 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410185 "8 mg/2,5 mg compresse" 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410197 "8 mg/2,5 mg compresse" 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410209 "8 mg/2,5 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410211 "8 mg/2,5 mg compresse" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410223 "8 mg/2,5 mg compresse" 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410235 "8 mg/2,5 mg compresse" 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410247 "8 mg/2,5 mg compresse" 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410250 "8 mg/2,5 mg compresse" 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410262 "8 mg/2,5 mg compresse" 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL - AIC n. 040410274

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 maggio 2011 Data del rinnovo più recente:7 novembre 2017

10. Data di revisione del testo