PRAVASTATINA ALTER

1. Denominazionedel medicinale

PravastatinaAlter40 mg compresse.

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Una compressacontiene 40 mg di pravastatinasodica. Perl’elencocompletodeglieccipienti, vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazionicliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ipercolesterolemia Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) è inadeguata. Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave e ad altorischiodi primoeventocardiovascolare inaggiuntaalladieta(vedere paragrafo5.1). Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile e con livelli di colesterolo normali o elevati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio(vedere paragrafo 5.1). Post trapianto Riduzione di iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapiantodi organosolido(vedereparagrafi 4.2,4.5 e 5.1).

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia con Pravastatina Alter, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia e i pazienti devono essere sottoposti a dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenutaanche durante il trattamento. Pravastatina Alter viene somministrata per via orale, una volta al giorno, preferibilmente la sera con o senzacibo. Ipercolesterolemia: intervallo di dosi raccomandato è 10-40 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si osserva entro una settimana, ed il pieno effetto di una data dose si ottiene entro quattr

settimane, pertanto si devono effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico e aggiustare la posologiadi conseguenza.Ladose giornalieramassimaè 40 mg. Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità, e mortalità, l'unica dose di partenzae di mantenimentostudiataè stata40 mg al giorno. Posologiadopo il trapianto: inseguitoa trapianto d'organo,si raccomanda unadose iniziale di 20mg al giorno nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.5). A seconda della risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.5). Bambini e adolescenti (8-18 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote: l'intervallo di dosi raccomandato è 10-20 mg una volta al giorno tra 8 e 13 anni di età, in quanto dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa, popolazione, e 10-40 mg al giorno tra 14 e 18 anni di età (per i bambini e le adolescenti in età fertile, vedere il paragrafo 4.6; per i risultati dello studio, vedere paragrafo5.1). Pazienti anziani: non è necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti, a meno che non vi siano fattori di rischiopredisponenti (vedere paragrafo4.4). Insufficienza renale o epatica: nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, o con insufficienza epatica significativa si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata secondolarispostadei parametri lipidici e sottocontrollomedico. Terapia concomitante: gli effetti ipolipemizzanti della pravastatina sul colesterolo totale e sul colesterolo LDL sono potenziati se viene somministrata in associazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un’ora prima o almeno quattroore dopola resina(vedere paragrafo4.5). Per i pazienti che assumono ciclosporina, con o senza altri farmaci immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno e il progressivo aumento della dose fino a 40 mg deve essere effettuato concautela(vedere paragrafo4.5).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilitàal principioattivooauno qualsiasi degli eccipienti. - Epatopatie in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti, delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limitesuperiore dellanorma(ULN) (vedere paragrafo4.4). - Gravidanzae allattamento(vedere paragrafo4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischiovascolare conl’usodi statine e pertantonon deve essere motivodi interruzionedel trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guidanazionali. Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutt

con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statinadeve essere interrotta. La pravastatina non è stata valutata in pazienti con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. La terapianonè adatta quando l'ipercolesterolemiaè dovutaaun innalzamentodel colesteroloHDL. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA riduttasi, l'associazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Nei bambini prima della pubertà, il rapporto rischi/benefìci del trattamento deve essere attentamente valutatodal medicoprimadi iniziare laterapia. Disturbi epatici: come per altri agenti ipolipemizzanti, sono stati osservati moderati aumenti delle transaminasi epatiche. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza richiedere la sospensione del trattamento. Occorre prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano un incremento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se gli aumenti dell'alanina aminotrasferasi (ALT) e dell'aspartato aminotrasferasi (AST) superano di tre volte il limite superiore dellanormae persistono. Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. In caso di lesioni epatiche sintomatiche serie e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con pravastatina, interrompere subito la terapia. Se non viene stabilitaunaeziologiaalternativanonriprenderelaterapiaconpravastatina. Occorre prestare cautela quando si somministra pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatia o elevatoconsumodi alcool. Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell'HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associataall'insorgenzadi mialgia,miopatiae moltoraramente rabdomiolisi. La miopatia deve essere considerata nei pazienti sottoposti a terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura inspiegata, come dolore o indolenzimento, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi, devono essere misurati i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta quando i livelli di CK sono >5 volte il limite superiore della norma o quando vi sono sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso in 100.000 anni-paziente), si verifica rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una malattia acuta potenzialmente fatale della muscolatura scheletrica, che può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata a un aumento consistente della CK (di solito > 30 o 40 volte i limiti superiori della norma), che porta a mioglobinuria. Il rischio di miopatia con le statine sembra essere dipendente dall'esposizione e pertanto può variare a seconda dei singoli farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), incluso il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi siano controindicazioni muscolari alla prescrizione di una statina, certi fattori predisponenti che includono l’età avanzata (> 65 anni), l’ipotiroidismo non controllato e l’insufficienza renale, potrebbero aumentare il rischio di tossicità muscolare e pertanto giustificare un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e un controllo clinico speciale. Prima di iniziare la terapia con una statina in tali pazienti è indicata la misurazione della CK (vedere di seguito), il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di farmaci che interagiscono con essa. L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a: miopatia. L'uso combinato di una statina e fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per pravastatina (vedere paragrafo 4.5).

Se associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari di solito si risolvono con interruzione d'i tale terapia. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNMè caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangonononostante l’interruzionedel trattamentoconstatine. Pravastatina Alter non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione della terapia con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata della terapia di acido fusidico. Casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) sono stati segnalati in pazienti trattati in combinazione con acido fusidico e statine (vedere il paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di consultare il medico immediatamente se manifesta qualsiasi sintomo di debolezzamuscolare,doloreodolorabilità. La terapia con statina può essere nuovamente ricominciata sette giorni dopo l'ultima somministrazione di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una co-somministrazione di Pravastatina Altere acidofusidico deve essere consideratasolocasopercaso e sotto strettocontrollomedico. Livelli dellacreatinchinasi e interpretazione Il controllo periodico detta creatinchinasi (CK) o di altri enzimi muscolari non è raccomandato in pazienti asintomatici sottoposti a terapia con statine. Tuttavia, si raccomanda il controllo della CK prima di iniziare la terapia con statine nei pazienti con speciali fattori predisponenti e in pazienti che sviluppano sintomi muscolari durante la terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), questi dovranno essere nuovamente misurati dopo circa 5-7 giorni per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati, nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio,quali eserciziofisicostrenuo otraumi muscolari. Prima di iniziare il trattamento: occorre prestare cautela in pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o fibrato, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o abuso di alcol. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell'inizio della terapia. Occorre anche prendere in considerazione la misurazione delia CK prima di iniziare il trattamento in persone di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato e i risultati devono essere nuovamente controllati dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono essere utili anche come riferimentoincasodi successivoaumentodurante laterapiacon unastatina. Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di dolori,indolenzimento, debolezza o crampi muscolari inspiegabili. In questi casi, devono essere misurati i livelli di CK. Se si rileva un livello di CK marcatamente elevato (>5 volte il limite superiore della norma), la terapia con statina deve essere interrotta. L'interruzione del trattamento deve essere considerata inoltre se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se l'aumento della CK rimane <5 volte il limite superiore della norma. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, può essere considerata la ripresa della terapia con statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se si sospetta una malattia muscolare ereditaria in tali pazienti,la reintroduzione della terapia con statina non è raccomandata. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Pravastatin

Alter deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statinao una statinadiversa. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme d'interazione

Fibrati: L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato, segnalato un aumento del rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolare, inclusa rabdomiolisi, quando i fibrati vengono somministrati concomitantemente ad altre statine. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l'uso di pravastatina; pertanto, l'uso combinato di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione è ritenuta necessaria, è richiesto unattentocontrolloclinico e dellaCKdei pazienti che assumonotale terapia. Colestiramina/Colestipolo: la somministrazione concomitante ha comportato una diminuzione di circa il 40-50% della biodisponibilità della pravastatina. Non vi è stata una riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell'effetto terapeutico quando la pravastatina è stata somministrata un'ora primao quattro ore dopo,la colestiraminaoun'ora primadel colestipolo (vedereparagrafo4.2). Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina comporta un aumento di circa quattro volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l'aumento dell'esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazientiche ricevonoquestaassociazione (vedere paragrafo4.2). Vitamina K antagonisti: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di pravastatina nei pazienti trattati in concomitanza con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altro anticoagulante cumarinico) può portare ad un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). La sospensione o la riduzione del dosaggio di pravastatina può comportare una diminuzionedell’INR.Intali situazioni,è necessariounadeguatomonitoraggiodell’INR. Macrolidi: i macrolidi possono potenzialmente aumentare l’esposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa del potenziale aumento del rischio di miopatie. In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della Cmax (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell'associare pravastatina ad eritromicinaoclaritromicina. Warfarin ed altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità di pravastatina allo steady state non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti nonha causato alcuncambiamentonell'azione anticoagulantedel warfarin. Prodotti metabolizzati dal citocromo P450: la pravastatina non è metabolizzata in misura clinicamente significativa dal sistema del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i medicinali che vengono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti a un regime stabile con pravastatina senza causare modificazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato riscontrato con altre statine. L'assenza di una significativa, interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata specificamente dimostrata per diversi prodotti, in particolare quelli che sono substrati/inibitori del CYP3A4, ad es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell

proteasi,succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9(ades.fluconazolo). In uno di due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio analogo con claritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene queste variazioni fosserodi entitàmodesta,occorre prestare cautelanell'associare pravastatinaa eritromicinaoclaritromicina. Acido fusidico: Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi(inclusi alcunicasi fatali) inpazienti che hannoassuntoquesta associazionedi farmaci. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, la terapia con Pravastatina Alter deve essere interrottapertutta ladurata del trattamento. Vedere anche il paragrafo 4.4. Colchicina: Precauzioni d’impiego: A causa dell’aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi è raccomandato un monitoraggio clinico e biologico, specialmente quando si inizia una terapia di associazione trapravastatinae colchicina. Acido nicotinico: il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante delle statine con l’acido nicotinico. In uno studio, pazienti cinesi che assumevano insieme acido nicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato una più alta incidenza di miopatia e rabdomiolisirispettoai pazienti caucasici. Rifampicina: in uno studio di interazione in cui la pravastatina era somministratainsieme alla rifampicina, è stato osservato un aumento di circa 3 volte nell’AUC e Cmax della pravastatina. Pertanto, deve essere utilizzata cautela nel combinare il trattamento di pravastatina con rifampicina se vengono somministrate nello stesso momento. Non è attesa nessuna interazione se la somministrazione è effettuata separatamente dopoalmenodue ore. Lenalidomide: se le statine sono somministrate in combinazione con lenalidomide c’è un aumento del rischio di rabdomiolisi. Deve essere garantito un maggiore monitoraggio clinico e biologico in particolare durante le prime settimane di trattamento. Altri prodotti: negli studi sulle interazioni con aspirina, antiacidi (un'ora prima della pravastatina), cimetidina, gemfìbrozil, acido nicotinico o probucolo non sono state osservate differenze statisticamente significative dellabiodisponibilità.

4.6 Fertilità, Gravidanzae allattamento

Gravidanza La pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo se non hanno intenzione di concepire e sono state informate del rischio potenziale. Si raccomanda speciale cautela nei bambini e nelle adolescenti in età fertile, per assicurare la corretta comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatinadeve essere interrottaacausadel potenziale rischioperil feto. Allattamento Una piccola, quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, pertanto la pravastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo4.3).

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Pravastatina Alter non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere in considerazione la possibilitàche si verifichino vertigini duranteil trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥l/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000); non nota (la cui frequenzanonpuòessere determinatadai dati disponibili). Studi clinici: la pravastatina è stata studiata a 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno coinvolto oltre 21.000 pazienti, trattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), rappresentanti più di 47.000 anni-paziente di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4.84.9 anni. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata a una frequenza superiore allo 0,3% nel gruppo pravastatinarispettoal gruppoplacebo. I seguenti effettiavversisonostati riportati conalcune statine: Perditadellamemoria Depressione Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedi paragrafo4.4) Patologiedel sistema nervoso: Noncomuni:vertigini,cefalea,disturbidel sonno,compresi insonniae incubi Nonnota: Miasteniagravis Patologiedell’occhio: Noncomuni:disturbi dellavisione(inclusooffuscamentodellavisione e diplopia) Nonnota: Miasteniaoculare Patologiegastrointestinali: Noncomuni:dispepsia/bruciore di stomaco,dolori addominali,nausea/vomito,stipsi,diarrea,flatulenza Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia) Patologierenali e urinarie: Noncomuni:disturbi dellaminzione (inclusadisuria,frequenza,nicturia) Patologiedell'apparato riproduttivo edella mammella: Noncomuni:disfunzione sessuale Patologiesistemichee condizionirelative alla sede di somministrazione Noncomuni:affaticamento Eventi di interesse clinicospeciale Muscolo scheletrico: negli studi clinici, sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, ad esempio dolore muscoloscheletrico, inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4%- pravastatina vs. 1,4% placebo), e debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs <0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK >3 volte e >10 volte il limite superiore della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID era simile al placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placeboe 1,0% pravastatinavs1,0%. placebo) (vedere paragrafo4.4). Effetti epatici: è stato segnalato un innalzamento delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati con placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni di ALT e AST (>3 volte il limite superiore della norma) con frequenza simile (< 1,2%) in ambedue i gruppi di Trattamento.

EsperienzaPost Marketing In aggiunta a quanto sopra riportato, durante l'esperienza post-marketing con pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi: Patologie del sistemanervoso Molto raro: polineuropatiaperiferica,inparticolare se utilizzatoperunperiodoprolungato,parestesia Disturbi del sistemaimmunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità:anafilassi,angioedema,sindrome lupoide (lupus-like) Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo: Raro: reazione di fotosensibilità Molto raro: dermatomiosite Nonnota: eruzione cutanea (rash) inclusal’eruzione lichenoide Patologie gastrointestinali: Molto raro: pancreatite Patologie epatobiliari: Molto raro: ittero,epatite,necrosiepaticafulminante Nonnota: insufficienzaepaticafatale e nonfatale Patologie dell'apparatomuscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Molto raro: rabdomiolisi, che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria,miopatia(vedere paragrafo4.4) Frequenzanonnota:miopatianecrotizzanteimmuno-mediata(vedere paragrafo4.4) Noncomune:disturbi tendinei,specificatamente tendinite, talvoltacomplicati darottura Effetti di classe • Incubi • Perditadellamemoria • Depressione • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine(vedere paragrafo4.4) • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno≥5.6mmol/L,BMI>30kg/m2 ,livellielevatidi trigliceridi,storiadi ipertensione). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

A oggi l'esperienza di sovradosaggio con pravastatina è limitata. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e devono essere istituite misure di supporto, come necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipemizzanti/ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridemizzanti/inibitori dellaHMG-CoA riduttasi,codice ATC:C10AA03 Meccanismod’azione La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) riduttasi, l'enzima che catalizza il passaggio iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, con l'inibizione competitiva specifica e reversibile della HMG-CoA riduttasi provoca una modesta riduzione nella sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò produce un aumento del numero dei recettori LDL sulla superfìcie della cellula e aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l'eliminazione del colesterolo LDL circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesteroloLDL. Sia nei soggetti sani che nei pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sonoelevati il colesteroloHDLe l’apolipoproteinaA. Efficaciaclinica Prevenzioneprimaria Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” é uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni, con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL: 155-232 mg/dl [4,06,0 mmol/l]) e senza storia di infarto miocardico, trattati per un periodo medio di 4,8 anni con pravastatina 40 mg al giorno o placebo, in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno evidenziato: - una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e di infarto miocardico non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p=0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull'incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sonoevidenziati giàdopo 6mesi di trattamento; - una riduzione del numerototale di morti pereventocardiovascolare(RRR32%; p=0,03); - tenendo in considerazione i fattori di rischio, è stata osservata anche una RRR del 24% (p=0,039) di mortalitàtotale trai pazienti trattati conpravastatina: - una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p=0,009) e ad angiografia coronarica del 31% (p=0,007). Nonè noto il beneficiodel trattamento, secondoi criteri sopraindicati,nei pazienti di etàsuperiore a65 anni,che non è stato possibileincludere nellostudio. In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio, non è stato stabilito il benefìcio del trattamentocon pravastatinainquestotipodi pazienti. Prevenzionesecondaria Lo studio “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti, della pravastatina (40 mg una volta al giomo) con placebo su 9014 pazienti di età compresa tra 31 e 75 anni, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale=155-271mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio=219 mg/dl [5,66 mmol/l]), con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto miocardico o' angina pectoris instabile nei 3-36mesi precedenti. II trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p=0,0004s con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati/con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto miocardico fatale o no

fatale del 29% (p<0,000l). Nei pazienti trattati conpravastatina, i risultati hannodimostrato: - una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 2,3% (p<0,0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001); - una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass coronaricoo angioplasticacoronarica percutaneatransluminale) del 20% (p=0,0001); - una riduzione delrischiorelativo di ictusdel 19% (p=0,048). Lo studio "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"' è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull'infarto miocardico non fatale, per una media di 4,9 anni, su 4159 pazienti di età compresa tra 21 e 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/dl) che avevano subito infarto miocardico nei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatinaha ridotto significativamente: - l'incidenza di recidive di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p=0,003, placebo13,3%, pravastatina10,4%); - il rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione (intervento di by-pass coronarico o angioplasticacoronaricapercutaneatransluminale) del 2.7% (p<0,001). Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e il rischio combinato di ictus o attacco ischemico transitorio(TIA)è statoridottodel 27% (p=0,02). Non è noto il benefìcio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, nei pazienti di età superiore a 75 anni,che non è stato possibileincludere negli studiCAREe LIPID. In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 4 mmol/l (3,5 g/1) o superiore a 5 mmol/l (4,45 g/l), dopo una dieta di 4-8 settimane, rispettivamente negli studi CARE e LIPID, non è stato stabilito il beneficio del trattamento con pravastatina in questo tipo di pazienti. Negli studi CARE e LIPID, circa l'80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico (ASA) come parte della terapia. Trapianto cardiaco e renale L'efficaciadellapravastatinanei pazienti intrattamentocori immunosoppressori aseguitodi: - trapianto cardiaco è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n=97). I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20-40 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto l'incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p=0,025) e ha abbassato il rischio di vasculopatiacoronaricadurante il trapianto, come dimostratodall'angiografiae dall'autopsia(p=0,049). - trapiantorenale è statovalutato inuno studioprospettico, noncontrollato,nonrandomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina e prednisone. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la pravastatina, ha ridotto significativamente sia l'incidenza di episodi di rigetto multiplo che l'incidenza di episodi di rigetto acuto, confermati da biopsia e l’uso di iniezioni, inbolosiadi prednisolone che di Muromonab-CD3. Bambinie adolescenti(8-18 anni di età) Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, è stato condotto nell'arco di 2 anni. I bambini (8-13 armi) sono stati randomizzati al placebo (n=63) o a 20 mg di pravastatina al giorno (n=65) e gli adolescenti (14-18 anni), sono stati randomizzati ai placebo(n=45) o a 40 mg di pravastatinaal giorno(n= 41). L'inserimento nello studio ha richiesto resistenza di un genitore con diagnosi clinica o molecolare d

ipercolesterolemia familiare. Il valore medio dell’LDL-C al basale era di 239 mg/dl e di 237 mg/dl, rispettivamente nei gruppi pravastatina (intervallo 151405 mg/dl) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl). Vi è stata una significativa riduzione percentuale media dell’LDL-C pari al 22,9% e anche del colesterolo totale (-17,2%) derivante dall’analisi dei dati combinati, sia nei bambini che negli adolescenti, simile all'efficaciadimostratanegliadulti trattati con20 mg di pravastatina. Gli effetti del trattamento, con pravastatina nei due gruppi di età sono stati simili.L’ LDL-C medio, raggiunto è stato di 186 mg/dl (intervallo: 67-363 mg/dl) nel gruppo pravastatina, rispetto a 236 mg/dl (intervallo:105438, mg/dl) nel gruppoplacebo. Nei soggetti che ricevevano pravastatina, non sono state osservate differenze in alcuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] relativamente al placebo. Non sono state osservate differenze dello sviluppo, modificazioni del volume testicolare o differenze della stadiazione di Tanner rispetto al placebo. L'efficacia di questo studio nel rilevare unadifferenzatrai due gruppi di trattamentoè stata bassa. L'efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell'infanzia, per ridurre la morbilità e la mortalitànell'etàadulta,non è statastabilita.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La pravastatina viene somministrata per via orale nella forma attiva. Viene rapidamente assorbita e i livelli sierici massimi si raggiungono dopo 1-1,5 ore dall'ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per via orale, con una biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a una riduzione della biodisponibilità, ma l'effetto ipocolesterolemizzante dellapravastatinaè identicosiache l'assunzione avvengacon osenzacibo. Dopo l'assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il sito principale della sua azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e, dell'eliminazione del colesterolo LDL. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e in misura sostanzialmente minore in altre cellule. Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno soloun valore limitato nel predire uneffetto ipolipemizzante. Le concentrazioni plasmatichesono proporzionalialle dosi somministrate. Distribuzione Circa il 50% dellapravastatinaincircoloè legatoalle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzioneè circa0,5 l/kg. Una piccolaquantitàdi pravastatinapassanel latte maternoumano. Metabolismo edeliminazione La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450, né sembra essere un substratoo un inibitore dellaglicoproteinaP,bensì,unsubstratodi altre proteine di trasporto. Dopo la somministrazione orale, il 20% della dose iniziale, viene eliminato con le urine e, il 70% con le feci. L'emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è compresa tra 1,5 e 2 ore. Dopo la somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale e il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-α-idrossi.Questo metabolita possiede un'attività di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi pari a un decimo/unquarantesimo delcomposto progenitore. La clearance sistemicadellapravastatinaè 0,81l/h/kge la clearance renale è 0,38 l/h/kg,ciòindicando secrezione tubulare. Popolazioni a rischi

Insufficienza epatica: l'esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Insufficienza renale: nessuna modificazione significativa è stata osservata, nei pazienti con insufficienza, renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata, può comportare un aumento di due volte, dell'esposizione sistemicaallapravastatinae ai suoi metaboliti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute e tossicità sulla riproduzione, non vi sono altri rischi per i pazienti oltre a quelli attesi dovuti al meccanismo;d'azione farmacologico. Gli studi con somministrazioni ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti erano evidenti solo a dosi di 50 o piùvolte superiori alladose massimanell'uomoinmg/kg. Gli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di potenziale mutageno. Nei topi, uno studio di cancerogenesi della durata di 2 anni con pravastatina, a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥310 volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epatocellulari, nei maschi e nelle femmine, e di adenomi polmonari solo nelle femmine. Nei ratti, uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, a un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamentesignificativo dell'incidenzadi carcinomi epatocellulari solonei maschi.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1. Elencodegli eccipienti Lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; magnesio ossido; povidone 30; magnesio stearato. 6.2. Incompatibilità Nonpertinente.

6.3 Periododi validità

3 anni. 6.4. Precauzioni per la conservazione Nonconservare a temperaturasuperioreai 30 °C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Pravastatina Alter 40 mg compresse: Astuccio in cartone litografato e blister bianco opaco Alu/Alu contenente 14compresse 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione Nessunaistruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratori AlterS.r.l. – ViaEgadi,7 - 20144 Milano

8. Numero dell’ autorizzazioneall'immissionein commercio

PravastatinaAlter“40 mg compresse"14 compresse AIC:037033026

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell'autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: Settembre 2008 Data del rinnovopiùrecente:Marzo2018

10. Data di revisione del testo