PRAVASTATINA MYLAN

1. Denominazionedel medicinale

Pravastatina Mylan 20 mg compresse Pravastatina Mylan 40 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa da 20 mg contiene 20 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa da 40 mg contiene 40 mg di pravastatina sodica. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa da 20 mg contiene 145,8 mg di lattosio. Ogni compressa da 40 mg contiene 291,7 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Pravastatina Mylan 20 mg compresse: compresse giallo chiaro, screziate, rotonde (8 mm) con impresso “20” su di un lato e una linea di frattura sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in due metà uguali. Pravastatina Mylan 40 mg compresse: compresse rosa chiaro, screziate,rotonde (10 mm) con impresso “40” su di un lato e una linea di frattura sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio, riduzione del peso) è inadeguata. Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolari in pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave ed a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolari in pazienti con anamnesi di infarto del miocardio o angina instabile, con colesterolo normale o aumentato, come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1) Post-trapianto Riduzione della iperlipidemia post-trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d’organo (vedere paragrafi4.2, 4.5 e 5.1).

4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Prima di iniziare la terapia con Pravastatina Mylan, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti in una dieta standard povera di grassi che deve continuare durante il trattamento. Ipercolesterolemia La dose raccomandata è di 10 – 40 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si osserva entro una settimana e il pieno effetto della dose compare entro 4 settimane, pertanto devono essere effettuate misurazioni periodiche dei lipidi e la dose deve essere adeguata di conseguenza. La dose massima giornaliera è di 40 mg. Prevenzione cardiovascolare In tutti gli studi di prevenzione della mortalità e morbilità, la sola dose iniziale e di mantenimento studiata è stata quella di 40 mg/die. Dosaggio dopo il trapianto Dopo trapianto d’organo si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/die nei pazienti con terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.5). In accordo con la risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto attenta supervisione medica (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica (8-18 anni) con ipercolesterolemia eterozigote familiare La dose raccomandata varia da 10 a 20 mg una volta al giorno tra gli 8 e i 13 anni d’età, poiché dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione e da 10 a 40 mg al giorno tra 14 e 18 anni (per bambine ed adolescenti in età fertile, vedere paragrafo 4.6; per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati clinici riferiti ai bambini di età inferiore agli 8 anni. Pazienti anziani In questi pazienti non è necessario un aggiustamento della dose a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale ed epatica Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o con significativa compromissione epatica si raccomanda una dose iniziale di 10 mg/die. Il dosaggio deve essere aggiustato secondo la risposta dei parametri lipidici e sotto supervisione medica. Terapia concomitante Gli effetti ipolipidemizzanti della pravastatina sul colesterolo totale e sul colesterolo LDL vengono aumentati dall’associazione con resine sequestranti degli acidi biliari (ad es. colestiramina e colestipolo). Pravastatina Mylan deve essere somministrata o un’ora prima o almeno 4 ore dopo queste resine (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono ciclosporina con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina sodica una volta al giorno e la titolazione a 40 mg deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5) Modo di somministrazione Pravastatina Mylan va somministrata per via orale una volta al giorno preferibilmente alla sera con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 Malattie epatiche in fase attiva inclusi aumenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche che superano di 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4)  Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La pravastatina non è stata valutata in pazienti con ipercolesterolemia omozigote familiare. La terapia non è adatta quando l’ipercolesterolemia è dovuta ad elevati livelli di colesterolo HDL. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, l’associazione della pravastatina con i fibrati non è raccomandata. Nei bambini prima della pubertà il rischio/beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il trattamento. Disturbi epatici Come con gli altri agenti ipolipidemizzanti, sono stati osservati moderati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Nella maggioranza dei casii livelli delle transaminasi epatiche sono tornati ai valori basali senza bisogno dell’interruzione della terapia. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi e la terapia deve essere sospesa se gli aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) superano di 3 volte in modo persistente il limite superiore della norma. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. Se durante il trattamento con pravastatina si manifestasse danno epatico severo con sintomatologia clinica e/o iperbilirubinemia o ittero, si deve sospendere immediatamente il trattamento. Se non si riscontra una eziologia diversa, non si deve somministrare nuovamente pravastatina. Si deve esercitare cautela quando si somministra pravastatina a pazienti con anamnesi di malattie epatiche o con forte consumo di alcol. Disturbi muscolari Come con gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata con insorgenza di mialgia, miopatia e molto raramente di rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in ogni paziente in terapia con statine che presenti sintomi muscolari inspiegabili come dolore o sensibilità, debolezza muscolare o crampi muscolari. In questi casidevono essere misurati i livelli di creatin chinasi (CK) (vedi sotto). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta quando i livelli di CK sono maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o quando vi siano gravi sintomi clinici. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 pazienti-anno), compare rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta,potenzialmente fatale,dei muscoli scheletrici che può comparire in ogni momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiva associata ad un forte aumento della CK (di solito > 30 o 40 volte il limite superiore della norma) che porta alla mioglobinuria. Il rischio di miopatia con le statine sembra essere dipendente dall’esposizione e pertanto può variare in relazione alle le caratteristiche individuali dei principi attivi (a causa della lipofilia e delle differenze farmacocinetiche) e dipende dal loro dosaggio e dal potenziale di interazioni con gli altri farmaci. Benché non vi siano controindicazioni per l’apparato muscolare alla prescrizione delle statine, certi fattori predisponenti, fra i quali l’età avanzata (>65), l’ipotiroidismo non controllato e l’insufficienza renale, possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e pertanto giustificano un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed uno speciale monitoraggio clinico. In tali pazienti è indicato il controllo di CK prima di iniziare la terapia con le statine (vedere di seguito). Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con statine, viene aumentato dalla cosomministrazione di medicinali che possono interagire, come ciclosporina, claritromicina e altri macrolidi o niacina. L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato con miopatia. L’uso combinato di statin

fibrati deve in generale essere evitato. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto in pazienti che ricevevano altre statine in associazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Questo può essere il risultato di interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati alla terapia con statine, di solito i sintomi muscolari si risolvono dopo interruzione della terapia. Le statine inclusa la pravastatina non devono essere co-somministrate con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni di interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerato indispensabile l’uso di acido fusidico per via sistemica, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se avverte sintomi di debolezza muscolare, dolore o flaccidità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Pravastatina Mylan e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Sono stati riferiti casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, dopo somministrazione concomitante di pravastatina e colchicina, e si deve usare cautela quando si somministra pravastatina e colchicina (vedere paragrafo 4.5). Misurazione ed interpretazione della CK: Il monitoraggio di routine della creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari non è raccomandato in pazienti asintomatici in terapia con statine. Tuttavia, la misurazione della CK è raccomandata prima dell’inizio della terapia in pazienti con particolari fattori predisponenti ed in pazienti che sviluppino sintomi muscolari durante la terapia con statine, come descritto più sotto. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il valore superiore della norma), i livelli di CK devono essere misurati dopo circa 5-7 giorni per confermare i risultati. Quando misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri potenziali fattori che possono causare danno muscolare transitorio, come strenuo esercizio fisico o traumi muscolari. Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati riportati casieccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono le statine, come effetto di classe, aumentino il glucosio nel sangue e,in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete possano indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con statine e quindi non dovrebbe essere un motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol / L, BMI> 30kg/m2, ha sollevato trigliceridi, ipertensione) deve essere controllata sia clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Prima dell’inizio del trattamento Si deve usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come compromissione renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con statine o fibrati, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o di abuso di alcool. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. La misurazione della CK deve essere presa in considerazione prima dell’inizio del trattamento anche in pazienti di età superiore ai 70 anni, specialmente in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il valore superiore dell

norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli di CK devono essere nuovamente valutati dopo circa 5-7 giorni. I valori basali di CK possono inoltre essere utili come riferimento in caso di successivi aumenti durante la terapia con statine. Durante il trattamento Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Pravastatina Mylan compresse contiene lattosio e sodio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale della lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale. Inoltre, questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Fibrati L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Un aumentato rischio di eventi avversi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi, è stato riportato quando i fibrati vengono associati con altre statine. Questi eventi avversi non possono essere esclusicon pravastatina, pertanto l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es. gemfibrozil, fenofibrato) deve in generale essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa associazione è considerata necessaria,è richiesto un attento monitoraggio clinico e della CK dei pazienti in questo regime terapeutico. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico con statine. Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Precauzioni per l’uso: a causa delrischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi, si consiglia monitoraggio clinico e biologico, specialmente all’inizio di una terapia di associazione tra pravastatina e colchicina. Acido nicotinico Il rischio di tossicità muscolare aumenta quando le statine vengono somministrate in concomitanza con l’acido nicotinico. Uno studio ha identificato in pazienti cinesi che assumevano acido nicotinico più laropiprant in concomitanza con simvastatina una maggiore incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai caucasici. Rifampicina In uno studio di interazione in cui pravastatina veniva somministrata insieme a rifampicina, è stato osservato aumento della AUC e della Cmax di pravastatina di quasi 3 volte. Pertanto,si deve usare cautela quando si associa pravastatina a rifampicina se queste vengono somministrate contemporaneamente. Non sono attese interazioni se la loro somministrazione è differita di almeno due ore. Lenalidomide Quando le statine sono associate a lenalidomide c’è un rischio aumentato di rabdomiolisi. È necessario effettuare uno stretto monitoraggio clinico e biologico, specialmente durante le prime settimane di trattamento.

Colestiramina/Colestipolo La somministrazione concomitante porta ad una diminuzione di circa il 40 – 50% della biodisponibilità della pravastatina. Non vi è una diminuzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell’effetto terapeutico se la pravastatina viene somministrata un’ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’aumento all’esposizione alla pravastatina può essere anche maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici dei pazienti che ricevono questa combinazione (vedere paragrafo 4.2). Macrolidi I macrolidi possono portare ad un aumento dell’esposizione alla statina se utilizzati in associazione. La pravastatina deve essere usata con cautela con gli antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa di un possibile aumento del rischio di miopatie. In uno di 2 studi di interazione con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC della pravastatina (70%) e della Cmax (121%). In uno studio simile con la claritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC della pravastatina (110%) e della Cmax (127%). Benché questi cambiamenti siano di scarsa importanza, si deve usare cautela quando si associano pravastatina con eritromicina o claritromicina. Warfarin e altri anticoagulanti orali I parametridi biodisponibilità della pravastatina allo stato stazionario non sono alterati a seguito della somministrazione di warfarin. La terapia cronica con i due prodotti non produce alterazioni nell’attività anticoagulante del warfarin. Antagonisti della vitamina K Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o l’aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati in concomitanza con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può causare un aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). L’interruzione o la riduzione della dose di pravastatina possono dare luogo a una riduzione dell’INR. In questi casi, è necessario un adeguato monitoraggio dell’INR. Prodotti metabolizzati dal Citocromo P450 La pravastatina non viene metabolizzata in modo clinicamente significativo dal sistema del citocromo P450. Questo è il motivo per cui prodotti che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 o che lo inibiscono, possono essere associatiad un regime stabile di pravastatina senza causare significativi cambiamenti dei livelli plasmatici della pravastatina, come è stato invece osservato con altre statine. L’assenza di una significativa interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata specificatamente dimostrata per diversi prodotti, particolarmente quelli che sono substrati o inibitori del CYP3A4 ad es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo ed inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo). Altri medicinali In studi di interazione con aspirina, antiacidi (quando somministrati un’ora prima della pravastatina sodica), cimetidina, gemfibrozil, acido nicotinico o probucol, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza La pravastatina è controindicata in gravidanza e deve essere somministrata a donne potenzialmente fertili solo se non intenzionate ad iniziare una gravidanza e dopo averle informate del rischio potenziale. Si raccomanda particolare cautela nelle adolescenti in età fertile, per assicurare la completa comprensione de

potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente pianifica una gravidanza o accerta uno stato di gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto. Allattamento Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nellatte umano; pertanto è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La pravastatina non influisce o influisce in misura trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, deve essere tenuto presente che durante il trattamento possono comparire capogiri e disturbi della visione. 4.8. Effetti indesiderati Le frequenze degli eventi avversi sono così classificate: molto comune (> 1/10); comune (da > 1/100, a < nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentatiin ordine decrescente di gravità. Studi clinici La pravastatina in compresse è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi randomizzati, in doppio cieco controllati verso placebo, che hanno coinvolto oltre 21,000 pazienti trattati con pravastatina (N=10,764) o placebo (N=10,719), corrispondenti ad oltre 47,000 pazienti-anno di esposizione alla pravastatina. Oltre 19,000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse,nessuna delle quali è comparsa con una frequenza superiore allo 0,3% nel gruppo della pravastatina rispetto a quello del placebo. Patologie del sistema nervoso Non comune:capogiri, cefalea,disturbi del sonno, insonnia. Patologie dell’occhio Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia). Patologie gastrointestinali Non comune:dispepsia/bruciore epigastrico, dolore addominale, nausea/vomito, stitichezza, diarrea, flatulenza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune:prurito, eruzione cutanea,orticaria, anomalie del cuoio capelluto o dei capelli (inclusa l’alopecia). Patologie renali e urinarie Non comune:minzione anormale (incluse disuria, aumentata frequenza della minzione, nicturia) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune:disfunzione sessuale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune:affaticamento Eventi di particolare interesse clinic

Apparato muscolare Negli studi clinici sono stati riportati effetti sui muscoli scheletrici, ad es. dolore muscolo-scheletrico, inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La frequenza della mialgia (pravastatina 1,4% vs. placebo 1,4%) e della debolezza muscolare (pravastatina 0,1% vs. placebo < 0,1%) e l’incidenza dei livelli di CK > 3 volte e > 10 volte i valori superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID è stata simile al placebo (pravastatina 1,6% vs. placebo 1,6% e pravastatina 1,0% vs. placebo 1,0%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici Sono stati riportati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei 3 studi a lungo termine, controllati verso placebo, CARE,WOSCOPS e LIPID,anomalie marcate delle ALT ed AST (> 3 volte il limite superiore della norma) sono comparse con frequenza simile (< 1,2%) in entrambi i trattamenti. Post-marketing In aggiunta ai precedenti, i seguenti eventi avversi sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing con la pravastatina: Patologie del sistema immunitarioMolto raro:reazioni di ipersensibilità, anafilassi, angioedema, sindrome simile al Lupus eritematoso. Patologie del sistema nervoso Molto raro:polineuropatia periferica, in particolare se usata per un lungo periodo di tempo, parestesia. Patologie gastrointestinali Molto raro:pancreatite Patologie epatobiliari Molto raro:itterizia, epatite, necrosi epatica fulminante. Frequenza non nota:insufficienza epatica fatale e non fatale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Raro:reazione di fotosensibilità Molto raro:dermatomiosite Frequenza non nota:rash,incluso rash lichenoide Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo Molto raro:rabdomiolisi che può essere associata ad insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4), miositi, polimiositi. Non comune: patologie al tendine, soprattutto tendiniti, a volte complicate da rottura. Effetti di classe I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine:  Incubi  perdita della memoria  depressione  casieccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)  diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza dei fattori di rischio (glicemia a digiuno a 5,6 mmol / L, BMI> 30kg/m2, ha sollevato trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Patologie muscoloscheletriche Frequenza non nota:miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa. 4.9. Sovradosaggio Finora l’esperienza sul sovradosaggio della pravastatina è limitata. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato dalpunto di vista sintomatico e, se richiesto, devono essere instaurate misure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:agenti modificanti i lipidi sierici / riduttori del colesterolo e dei trigliceridi / inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA03. Meccanismo d’azione La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio limitante la velocità di biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipidemizzante in 2 modi. Per prima cosa,con l’inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMGCoA riduttasi, la pravastatina effettua una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo provoca un aumento del numero degli LDL-recettorisulla superficie delle cellule ed aumenta il catabolismo mediato dai recettori e la clearance del colesterolo-LDL circolante. Secondariamente, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesteroloVLDL,precursore del colesterolo-LDL. Sia nei soggetti sani, sia nei pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, mentre il colesterolo-HDL e l’apoproteina A vengono aumentate. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione primaria Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” è uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato verso placebo su 6.595 pazienti maschi tra i 45 e 64 anni, con ipercolesterolemia da moderata a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl (0,4-6.0 mmoli/l)) e senza anamnesi di infarto del miocardio, trattati per un periodo medio di 4,8 anni con pravastatina 40 mg/die o con placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:  Una diminuzione del rischio di mortalità per malattia coronarica e di infarto del miocardio non fatale (riduzione del rischio relativo, RRR,del 31%, p=0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza cumulativa di questi eventi cardiovascolari erano evidenti già dopo 6 mesi di trattamento;  Una diminuzione del numero totale di decessida eventi cardiovascolari (RRR 32%, p=0,03);  Quando venivano considerati i fattori di rischio, è stato inoltre osservato un RRR del 24% (p=0,039) della mortalità nei pazienti trattati con pravastatina;  Una riduzione del rischio relativo di essere sottoposti a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (chirurgia di bypass aorto-coronarico o angioplastica coronaria) del 37% (p=0.009) e di angiografia coronaria del 31% (p=0,007). Il beneficio del trattamento secondo i criteri sopra indicati non è noto per i pazienti di oltre 65 anni, che non hanno potuto essere inclusi nello studio.

In assenza di dati in pazienti con ipercolesterolemia associata con livelli di trigliceridi maggiori di 6 mmoli/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio, il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti. Prevenzione secondaria Il “Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)” è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effettidella pravastatina (40 mg una volta al giorno) con il placebo in 9014 pazienti con età da 31 a 75 anni per una durata media di 5,6 anni con livelli di colesterolo da normali ad elevati (basale del colesterolo totale da 155 a 271 mg/dl (4,0-7,0 mmoli/l), colesterolo totale medio = 219 mg/dl (5,66 mmoli/l)) e con livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl (5,0 mmoli/l) e con anamnesi di infarto del miocardio o angina instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto il rischio relativo di decesso per malattie coronariche del 24% (p=0,0004 con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo trattato con placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia morte per malattie coronariche, sia infarto non fatale) del 24% (p<0,0001) ed il rischio relativo di infarto fatale o non fatale del 29% (p<0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:  Una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0,0001) e della mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);  Una riduzione del rischio relativo di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass aorto-coronarico o angioplastica percutanea transluminale) del 20% (p<0,0001),  Una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048). Il “Cholesterol and Recurrent Events (CARE)” è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronariche sull’infarto non fatale per un tempo medio di 4,9 anni in 4159 pazienti di età tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo totale (valori basali medi di colesterolo totale < 240 mg/dl), che avevano subito un infarto nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto:  la frequenza di eventi coronarici ricorrenti (sia da malattia coronarica fatale, sia da infarto non fatale) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);  il rischio relativo di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass aorto-coronarico o angioplastica percutanea transluminale) del 27% (p<0,001). Inoltre il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e la combinazione di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) del 27% (p=0,02). Il beneficio del trattamento secondo i criteri sopra indicati non è noto per i pazienti di oltre 75 anni, che non hanno potuto essere inclusi negli studi CARE e LIPID. In assenza di dati in pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi > 4 mmoli/l (3,5 g/l) o più di 5 mmoli/l (4,45 g/l) dopo aver seguito una dieta per 4-8 settimane, rispettivamente negli studi CARE e LIPID,il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti. Negli studi CARE e LIPID circa l’80% dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico (ASA) come parte del loro regime terapeutico. Trapianto di cuore e di rene L’efficacia della pravastatina in pazienti trattati con immunosoppressori dopo:  Trapianto cardiaco: è stata valutata in uno studio prospettico, randomizzato, controllato e (n=97). I pazienti erano trattati sia con pravastatina (20-40 mg) o non trattati e ricevevano un regime immunosoppressore standard con ciclosporina, prednisone ed azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto la frequenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica ad un anno, ha migliorato la sopravvivenza ad un anno (p=0,025)

ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica nei trapiantati, come evidenziato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).  Trapianto renale: è stata valutata in uno studio prospettico non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti erano trattati sia con pravastatina (20 mg) o non trattati e ricevevano un regime immunosoppressore standard con ciclosporina e prednisone. Nei pazienti con trapianto renale, la pravastatina ha significativamente ridotto sia l’incidenza di episodi multipli di rigetto sia l’incidenza di episodi acuti di rigetto provati dalla biopsia e l’uso di terapia d’urto con iniezioni sia di prednisone sia di Muromonab-CD3. Popolazione pediatrica (8-18 anni di età) È stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 2 anni in 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia eterozigote famigliare. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati al placebo (N=63) o alla pravastatina 20 mg/die (N=65) e gli adolescenti (età 14-18 anni) sono stati randomizzati al placebo (N=45) o alla pravastatina 40 mg/die (N=41). L’inclusione nello studio richiedeva un genitore con diagnosi di ipercolesterolemia famigliare basata su criteri clinici o molecolari. Il valore basale medio del LDL-C era di 239 mg/dl (6,2 mmoli/l) nel gruppo trattato con pravastatina (range 151-405 mg/dl [3,9-10,5]) e di 237 mg/dl (6,1 mmoli/l) nel gruppo trattato con placebo (range 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmoli/l]). Vi è stata una riduzione percentuale media significativa dell’LDL-C del 22,9% ed anche del colesterolo totale (-17,2%) all’analisi dei dati complessivi sia nei bambini sia negli adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti con 20 mg di pravastatina. Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono stati simili. L’LDL-C medio raggiunto era di 186 mg/dl (4,8 mmoli/l) (range: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmoli/l]) nel gruppo della pravastatina rispetto ai 236 mg/dl (6,1 mmoli/l) (range 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmoli/l]) del gruppo placebo. Neisoggetti trattati con pravastatina non sono state osservate differenze nei parametri endocrini testati (ACTH,cortisolo, DHEAS,FSH, LH, TSH, estradiolo [ragazze] o testosterone [ragazzi]), rispetto al placebo. Non vi sono state differenze relative a sviluppo, cambiamenti del volume testicolare o alterazioni del punteggio di Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio al fine di trovare una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa. L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta, non è stata stabilita. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La pravastatina viene somministrata per via orale in forma attiva. Viene rapidamente assorbita; i livelli sierici di picco vengono raggiunti in 1-1,5 ore dopo l’ingestione. In media il 34% della dose orale viene assorbito, con una biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è lo stesso sia se presa con che senza cibo. Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina viene sottoposta ad estrazione di “primo passaggio” nel fegato, che è il sito primario della sua azione ed il sito primario della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo-LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti ed in misura sostanzialmente minore nelle altre cellule. A causa di questo effetto di “primo passaggio” attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire l’effetto ipolipidemizzante. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate. Distribuzione Circa il 50% della pravastatina circolante è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nellatte materno. Biotrasformazione ed eliminazione La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450 e nemmeno sembra esser un substrato o un inibitore della P-glicoproteina ma piuttosto un substrato di altre proteine da trasporto.

Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminato nelle urine ed il 70% nelle feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina orale è di 1,5 – 2 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata per escrezione renale ed il 53% per eliminazione biliare e biotrasformazione. Il maggior prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-α-idrossi-isomerico. Questo metabolita ha da un decimo ad un quarantesimo dell’attività inibente della HMG-CoA riduttasi rispetto alla sostanza originale. La clearance sistemica della pravastatina è di 0,81 l/h/kg e la clearance renale è di 0,38 l/h/kg, indicando una escrezione tubulare. Popolazioni a rischio: Pazienti pediatrici: La Cmax media e l’AUC nei soggetti pediatrici raggruppati per età e sesso sono risultati simili a quelli osservati negli adulti trattati con 20 mg per via orale. Insufficienza epatica: L’esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica viene aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con funzione epatica normale. Compromissione renale: In pazienti con compromissione renale lieve non sono state osservate significative modificazioni. Tuttavia l’insufficienza renale da moderata a grave può portare ad un raddoppio dell’esposizione sistemica alla pravastatina ed ai suoi metaboliti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità riproduttiva, non vi sono altri rischi per il paziente oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo d’azione farmacologico. Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e di miopatia; in generale sostanziali effetti su questi tessuti sono risultati evidenti solo a dosi di 50 volte o più la massima dose in mg/kg raccomandata per l’uomo. Studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di potenziale mutageno. Nel topo uno studio di carcinogenesi a 2 anni con pravastatina ha dimostrato a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (> 310 volte la massima dose umana in mg/kg) un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e di adenomi polmonari solo nelle femmine. Uno studio di carcinogenesi in ratti a due anni ha dimostrato alla dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose umana massima in mg/kg) un aumento staticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari, solo nei maschi. Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita [PND]), da 5 a 45 mg / kg/ die, è stato osservato assottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina pari o superiori di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg. A livelli di pravastatina di circa ≥ 2 volte (AUC) la dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomportamentali (potenziata risposta di sobbalzo e aumentati errori di apprendimento nel labirinto d’acqua). Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati con pravastatina (≥250 mg/kg/die) a partire da PND 35 per 3 mesi e questo suggerisce una potenziata sensibilità nei ratti più giovani. La causa e l’importanza dell’assottigliamento del corpo calloso e gli effetti neurocomportamentali nei ratti giovani sono sconosciuti. Gli endpoints sperma alterato e ridotta fertilità nei maschi sono stati osservati a 335 volte (AUC) la dose umana. Per gli endpoints riproduttivi la soglia NOEL (effetto non osservato) sono stati di 1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato Diidrossialluminio sodico carbonato Sodio stearil fumarato Compresse da 40 mg: ferro ossido rosso (E172). Compresse da 20 mg: ferro ossido giallo (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 mg e 40 mg Confezioni con blister in poliammide/alluminio/PCV-alluminio da 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan SpA Via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 ottobre 2011 Data del rinnovo più recente:29 giugno 2017

10. Data di revisione del testo