PRAVASTATINA RATIOPHARM

1. Denominazionedel medicinale

Pravastatinaratiopharm10 mg compresse Pravastatinaratiopharm20 mg compresse Pravastatinaratiopharm40 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatina sodica. Eccipienti con effetti noti 10 mg compresse: Ogni compressa contiene 52,72 mg di lattosio. 20 mg compresse: Ogni compressa contiene 105,46 mg di lattosio. 40 mg compresse: Ogni compressa contiene 210,90 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse da 10 mg: compressarotonda,leggermente convessa, rosa, screziata, con linea di frattura su entrambi i lati. Compresse da 20 mg: compressarotonda,leggermente convessa,giallotenue,conlineadi fratturasu entrambi i lati. Compresse da 40 mg: compressa rotonda, leggermente convessa, verde chiaro, con linea di frattura su entrambi i lati. La compressapuòessere divisaindue dosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemi

Trattamentodell’ipercolesterolemiaprimariaodelladislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, perdita di peso) è inadeguata. Prevenzioneprimaria Riduzione dellamortalitàe dellamorbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia moderata, o grave, ed alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1). Prevenzionesecondaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (IM), o angina instabile, e con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1). Posttrapianto Riduzione dell’iperlipidemiaposttrapiantoinpazientiinterapiaimmunosoppressiva a seguito di trapianto di organi solidi (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Primadi iniziare laterapiacon pravastatina,si deve escludere la presenza di cause secondarie di ipercolesterolemiae far seguire al paziente una dieta ipolipemizzante standard, che dovrà continuare durante il trattamento. Ipercolesterolemia L’intervallodi dosi raccomandatoè 10-40 mg unavoltaal giorno.Poiché larispostaterapeutica compare entrouna settimanae l’effettocompletodi unadatadose entroquattro settimane,si consigliadi effettuare controlli lipidici periodici, aggiustando di conseguenza la dose. La dose massima giornaliera è 40 mg. Prevenzione cardiovascolare In tutti gli studi clinici di prevenzione su morbilità e mortalità, l’unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e dose di mantenimento, è stata di 40 mg al giorno. Posologia dopo trapianto Dopo trapianto d’organo, la dose iniziale raccomandata per i pazienti trattati con agenti immunosoppressori è di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta lipidica, la dose può essere aggiustata, sotto stretto controllo medico, fino a 40 mg (vedere paragrafo 4.5). Bambini e adolescenti (8-18 anni di età) affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare La dose raccomandataè 10-20 mg una voltaal giorno nella fascia di età 8-13 anni, poiché dosi maggiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e 10-40 mg al giorno nella fascia di età 14-18 anni (per bambine e adolescenti a possibile rischio gravidanza vedere paragrafo 4.6, per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati clinici nei bambini di età inferiore agli 8 anni. Pazienti anziani In questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).

Danno renale o compromissione epatica In pazienti con danno renale da moderato a grave, o compromissione epatica significativa, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata a seconda della risposta dei parametri lipidici e sotto osservazione medica. Terapia concomitante Gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL(LDL-C) prodotti da Pravastatina ratiopharm risultano potenziati associando il farmaco ad una resina legante gli acidi biliari (per es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un’ora prima, o almeno quattro ore, dopo la resina (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti trattati con ciclosporina, associata o meno ad altri agenti immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina, una volta al giorno, e la titolazione a 40 mg deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione La pravastatinadeve essere assuntaperviaorale,unavolta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilitàal principioattivoo aduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Epatopatia in fase attiva, inclusi innalzamenti persistenti e ingiustificati delle transaminasi sieriche pari a tre volte il limite superiore di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4). - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze e precauzioni di impiego

Gli effetti della pravastatina non sono stati studiati in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia con pravastatina non è adatta quando l’ipercolesterolemia è dovuta ad un alto livello di Colesterolo HDL. Come peraltri inibitori del HMG-CoA reduttasi,l’usoconcomitantedi pravastatinae fibrati non è raccomandato. Nei bambini inetàprepuberale, il beneficio/rischiodel trattamentodeve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il trattamento. Disturbi epatici Così come per altri agenti ipolipemizzanti, anche la pravastatina ha fatto registrare moderati aumenti delletransaminasi.Nellamaggioranzadei casi,i livellidelle transaminasi sono tornati nella norma senza dover ricorrere all’interruzione del trattamento. Si raccomanda di porre particolare attenzioneai pazienti che manifestinouninnalzamentodei livelli di transaminasi, e di interrompere il trattamento qualora gli innalzamenti di alanina aminotrasferasi (ALT) ed aspartato aminotrasferasi(AST) siano persistenti e superino di tre volte il limite superiore di normalità. Vi sono state rare segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. Nel caso in cui lesioni epatiche sintomatiche gravi e/o iperbilirubinemia o ittero si verifichino durante il trattamento co

4 pravastatina, interrompere subito la terapia. Se non viene stabilita una eziologia alternativa, non riprendere la terapia con pravastatina. Porre particolare attenzione nel caso di somministrazione di pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatie o forte consumo di alcool. Disturbi muscolari Come altri inibitori del HMG-CoA reduttasi (statine),anche lapravastatinaè stata associataalla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve sempre essere presa in considerazione in pazienti trattati con statine che presentino sintomi muscolari ingiustificati, quali dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi.In tali casi si consigliadi misurare i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK superano di 5 volte il limite superiore di normalità (x ULN) e in presenza di sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa 1 caso in oltre 100.000 anni/paziente), si registra rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente mortale,che colpisce l’apparatomuscoloscheletrico,che puòsvilupparsiinqualsiasi momento del trattamento, ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiccia associata a un forte aumento nei livelli di CK (normalmente >30 o 40 x ULN), che provoca mioglobinuria. Il rischio di miopatia associata a statine sembra dipendere dall’esposizione e, quindi, può variare a secondadel singolofarmaco(acausa delle differenze di lipofilia e farmacocinetica), nonché in funzione della dose e del potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non esistanocondizioni muscolari in cui la prescrizione di statine sia controindicata, alcuni fattori predisponenti che includono l’età avanzata (>65 anni), l’ipotiroidismo non controllato e il danno renale, potrebbero aumentare il rischio di tossicità muscolare e, quindi, giustificare un’attenta valutazione del beneficio/rischio ed uno specifico monitoraggio clinico. In questi pazienti,primadell’iniziodellaterapiaconstatine,è opportuno misurare i livelli di CK(vedere di seguito). Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-MediatedNecrotizing Myopathy,IMNM) durante, o dopo, il trattamento con alcune statine. La IMNMè caratterizzataclinicamente dadebolezzamuscolareprossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Il rischio e la gravita di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dallaco-somministrazione di medicinali interagenticonessa,come ciclosporina,claritromicina e altri macrolidi o niacina. Occasionalmente l'uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. Un aumento nell'incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismodelcitocromoP450.Ciò puòrisultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamentocon statine,i sintomi muscolarigeneralmentesi risolvonoconl'interruzione della terapia. Acido fusidico Le statine, inclusa la pravastatina, non devono essere co-somministrate con formulazioni sistemiche di acidofusidicoonei 7 giorni successiviall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata de

5 trattamentocon acidofusidico.Sonostati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se avvertono qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapiaconstatine puòessere reintrodottasette giorni dopol'ultimadose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica,adesempioperil trattamentodi infezionigravi,lanecessitàdi co-somministrazione di pravastatina e acido fusidico deve essere presa in cosiderazione soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico. Sonostati segnalati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, durante la terapia con pravastatina in co-somministrazione con colchicina, e deve essere utilizzata cautela nel prescrivere pravastatina con colchicina (vedere paragrafo 4.5). Livelli di CK e loro interpretazione Nei pazienti asintomaticiinterapiaconstatine nonè necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda la rilevazione dei livelli di CK, prima dell’inizio della terapia con statine, in pazienti con fattori predisponenti specifici e, durante la terapia, in pazienti che presentino sintomi muscolari, come descritto di seguito. Qualorai livelli basali di CK fossero considerevolmente elevati (>5 x ULN), la misurazione dei livelli deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri fattori potenziali che possono causare un danno muscolare transitorio, come esercizio fisico eccessivo o trauma muscolare. Prima dell’inizio del trattamento Porre cautelainpazienti confattori predisponenti,quali dannorenale,ipotiroidismo,anamnesi di tossicitàmuscolare conuna statinao un fibrato,anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, abuso di alcool. In questi casi si devono misurare i livelli di CK prima dell’iniziodellaterapia.Si deveprendere inconsiderazionelamisurazione dei livelli di CKprima dell’inizio del trattamento anche nei pazienti di età superiore a 70 anni, specialmente in presenza di altri fattori predisponenti. Se, all’inizio della terapia, i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5 x ULN), non si deve iniziare il trattamento e si deve valutare nuovamente questoparametrodopo5-7giorni.I livelli basalidi CK possono anche essere utili come riferimento nel caso in cui si presenti un ulteriore aumento durante la terapia con statine. Durante il trattamento I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente la comparsa di qualsiasi dolore, iperestesia, debolezza o crampi muscolari ingiustificati. In tali casi è necessario misurare i livellidi CK. Se viene individuato un livello di CK significativo (>5 x ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. Se si manifestano sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano,si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CKrisultano ≤5x ULN. Se i sintomi regredisconoe i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile considerare lapossibilitàdi reintrodurre lastatinaalla dose più bassa, sotto stretto monitoraggio.Se inquesti pazienti si sospettalapresenzadi unamalattia muscolare ereditaria, la ripresa della terapia con statine non è raccomandata. Polmonite interstiziale Sono stati segnalati, con alcune statine, casi eccezionali di polmonite interstiziale durante il trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I sintomi possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e un peggioramento generale dello stato di salut

6 (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato polmonite interstiziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso. Diabete Mellito Alcune evidenze indicanoche le statine,come classe farmacologica, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad elevato rischio di sviluppare diabete, possono causare un livello di iperglicemia tale da richiedere una terapia antidiabetica. Tale rischio, comunque, è controbilanciato dalla riduzione, dovuta alle statine, del rischio vascolare e, pertanto, non costituisce un motivo valido per interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (livello di glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/L, IMC >30kg/m2, elevati livelli di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico, in conformità alle linee guida nazionali. Lattosio Questomedicinale contiene lattosio. Ipazienti affetti darari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questomedicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fibrati L’usodi fibrati inmonoterapia è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono stati somministrati inconcomitanza adaltre statine, è stato rilevato un aumento del rischio di eventi muscolari avversi,quali larabdomiolisi.Nonè possibile escludere la comparsa di questi eventi avversi con la pravastatina; quindi, in generale, l’associazione di pravastatina e fibrati (p.es.gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK. Colestiramina/Colestipolo La somministrazione concomitante hadatoluogoa unadiminuzionedellabiodisponibilitàdella pravastatina di circa il 40-50%. Non è stata rilevata alcuna diminuzione clinicamente significativa della biodisponibilità e dell’efficacia terapeutica quando pravastatina è stata somministrata un’ora prima, o quattro ore dopo, la colestiramina, o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina La somministrazione concomitante di pravastatinae ciclosporina ha portato ad un aumento di circa 4 volte dell’esposizionesistemicaallapravastatina.Inalcuni pazienti, tuttavia, l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici nei pazientitrattati con tale associazione (vedere paragrafo 4.2). Antagonisti della vitamina K Come per altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l’aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitaminaK(ad es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può portare ad un aumento dellaInternational Normalized Ratio (INR). La sospensione del trattamento o la diminuzione del dosaggio di pravastatina può risultare in una diminuzione dell'INR. In tali situazioni, è necessario un adeguato monitoraggio dell’INR.

Macrolidi I macrolidi possono potenzialmente aumentare l’esposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa del potenziale aumento del rischio di miopatie. In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumentostatisticamente significativodell'AUC(70%) e dellaCmax (121%) di pravastatina.Inuno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC(110%) e dellaCmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve usare cautela nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina. Warfarin e altri anticoagulanti I parametri di biodisponibilità allo stato stazionario, per la pravastatina, non hanno subito alterazioni dopo la somministrazione con warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha modificato l’azione anticoagulante del warfarin. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Colchicina Precauzioni di impiego: A causa dell’aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi è raccomandatoun monitoraggioclinicoe biologico, specialmente quandosi iniziaunaterapiadi associazione tra pravastatina e colchicina. Acido nicotinico Il rischiodi tossicitàmuscolare è aumentatodallasomministrazione concomitante dellestatine con l’acidonicotinico.Inunostudio,pazienti cinesi che assumevanoinsieme acidonicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato una più alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti caucasici. Rifampicina In unostudiodi interazione incui lapravastatinaerasomministratainsieme alla rifampicina, è stato osservatounaumento di circa 3 volte nell’AUC e nella Cmax della pravastatina. Pertanto, deve essere utilizzatacautela nel combinare il trattamento di pravastatina con rifampicina se vengono somministrate nello stesso momento. Lenalidomide Quandole statine sonosomministrateincombinazione con lenalidomide c’è un aumento del rischiodi rabdomiolisi.Deve essere garantito un maggiore monitoraggio clinico e biologico in particolare durante le prime settimane di trattamento. Farmaci metabolizzati dal citocromo P450 Il metabolismodellapravastatinadaparte del citocromoP450 non è clinicamente significativo. Ecco perché,come è stato osservato con altre statine, i farmaci metabolizzati dal sistema de

8 citocromoP450, o i suoi inibitori,possonoessereaggiunti adunregime stabile di pravastatina senza indurre cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di pravastatina. L’assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina è stata dimostrata per diversi prodotti, in particolare per i substrati/inibitori di CYP3A4 (per es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo) e per gli inibitori di CYP2C9 (per es. fluconazolo). Altri medicinali Negli studi di interazione,nonsonostate osservate differenze statisticamente significative di biodisponibilità quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (se somministrati un’ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Pravastatinaè controindicatadurante lagravidanza,e deve essere somministrataalledonne in età fertile solo quando il concepimento è improbabile e dopo averle informate dei rischi potenziali. Si raccomanda particolare cautela nelle adolescenti fertili, al fine di assicurare un’appropriata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente sta progettando una gravidanza, o rimane incinta, il medicodeve esserneinformatoimmediatamente e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta in considerazione dei danni potenziali per il feto (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Una piccolaquantitàdi pravastatinaviene escretanel latte maternoe, pertanto,pravastatinaè controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La pravastatinanoninfluisce,oinfluisceinmodotrascurabile,sullacapacitàdi guidare veicoli e sull'usodi macchinari.Tuttavia,quandosi è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che, durante il trattamento, possono manifestarsi capogiri e disturbi visivi.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenzadegli eventiavversi è classificatacome segue:moltocomune (≥ 1/10), comune (≥ ordine decrescente di gravità. Sperimentazionicliniche La pravastatinaè stata studiata,alladose di 40 mg,in sette studi randomizzati,indoppiocieco, controllati con placebo, con oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), che rappresentano oltre 47.000 paziente/anni di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 4,8–5,9 anni. Sonostate segnalate le seguentireazioni avversedafarmaco;nessuna di queste si è verificata ad un tassoin eccessodello 0,3% nel gruppo con pravastatina rispetto al gruppo con placebo. Patologie del sistema nervoso: Non comune: capogiri, cefalea, disturbo del sonno, insonnia.

Patologie dell’occhio: Non comune: disturbi della vista (visione offuscata e diplopia). Patologie gastrointestinali: Non comune: dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Noncomune:prurito,eruzione cutanea,orticaria,anomaliedel cuoiocapelluto/capelli (inclusa alopecia). Patologie renali e urinarie: Non comune: minzione anormale (disuria, pollachiuria, nicturia). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: disfunzione sessuale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: affaticamento. Eventi di particolarerilevanzaclinica Effetti muscolo-scheletrici Negli studi clinici sono stati segnalati effetti sul muscolo scheletrico, ad es. dolore muscoloscheletricoinclusaartralgia,crampi muscolari,mialgia,debolezzamuscolareedelevati livelli di CK. Il tasso di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" e "Long-term InterventionwithpravastatininIschemicDisease(LIPID)"sono risultati simili nei gruppitrattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici Sonostati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate, con frequenza simile (≤1,2%), marcate anomalie di ALT e AST (>3 x ULN) in entrambi i gruppi trattati. Post-marketing Oltre a quantospecificatosopra,dopol’immissioneincommerciodellapravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi: Patologie del sistemanervoso Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare dopo uso prolungato, parestesia. Disturbi del sistemaimmunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità:anafilassi,angioedema,sindrome simile al lupus eritematoso. Patologie gastrointestinali Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.

Non nota: insufficienza epatica fatale e non fatale. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro: rabdomiolisi, associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4); miosite, polimiosite. Non comune: disturbi tendinei, specificamente tendinite, a volte complicati da rottura. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: reazione di fotosensibilità Molto raro: dermatomiosite Non nota: eruzione cutanea inclusa eruzione lichenoide Effetti di classe: - Incubi - Perdita della memoria - Depressione - Casi eccezionali di patologiapolmonare interstiziale,in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) - Diabete Mellito:lafrequenzadipendedallapresenzao assenza di fattori di rischio (glicemiaadigiuno≥5,6 mmol/L, IMC> 30 kg/m2 ,livelli elevatidi trigliceridi, storia di ipertensione). Patologie del sistema muscoloscheletrico Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospette tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Ad oggi, i casi di sovradosaggio con pravastatina sono stati limitati. In caso di sovradosaggio nonesiste untrattamento specifico. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica Agenti modificanti i lipidi, non associati/inibitori del HMG CoA reduttasi. Codice ATC: C10AA03 Meccanismod’azione La pravastatinaè uninibitore competitivodel 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi,l’enzimache catalizzail passaggioprecoce, e limitantelavelocità, dellabiosintesi del colesteroloedesplicail suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, l’inibizione competitiva, reversibile e specifica, del HMG-CoA reduttasi produce una modesta riduzione dellasintesi delcolesterolointracellulare.Ciòportaadun aumentonel numerodi recettori LD

11 sullasuperficiedelle cellule e potenzia il catabolismo mediato dai recettori e la clearance del LDL-C circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica di colesterolo VLDL, il precursore del LDL-C. Siain pazienti sani che inquelli affettidaipercolesterolemia, la pravastatina sodica ha indotto una diminuzione dei seguenti valori lipidici: colesterolo totale, LDL-C, apolipoproteina B, colesteroloVLDLe trigliceridi,mentre sonoaumentatiil colesterolo HDLe l’apolipoproteina A. Efficaciae sicurezzaclinica Prevenzioneprimaria Il WOSCOPS è uno studio randomizzato, in doppio cieco, verso placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa fra 45 e 64 anni, con ipercolesterolemia da moderata a grave (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]), in assenza di IM pregresso, trattati per un tempo medio di 4,8 anni con 40 mg/die di pravastatina, o placebo, in aggiunta alla dieta. In pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato: - una diminuzione delrischiodi mortalità per coronaropatie e di IMnon fatale (riduzione del rischio relativo [RRR] del 31%; p=0,0001 con rischio assoluto pari a 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sul tasso di tali eventi cardiovascolari si evidenziano a partire dal sesto mese di trattamento; - diminuzione nel numerototale di morti causate daunevento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03); - prendendo in considerazione i fattori di rischio, è stato comunque osservato, tra i pazienti trattati con pravastatina, un RRR della mortalità totale del 24% (p=0,039) ; - diminuzione del rischio relativo di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass arterocoronarico, o angioplastica coronarica) pari al 37% (p=0,009), e di essere sottoposti ad angiografia coronarica pari al 31% (p=0,007). I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte non sono noti in pazienti oltre i 65 anni, i quali non sono stati inclusi nello studio. In questostudio,l’assenzadi dati relativi apazienti conipercolesterolemiaassociata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane non ha permesso di stabilire i benefici portati dalla pravastatina in questo tipo di paziente. Prevenzionesecondaria Lo studioLIPIDè unostudiomulticentrico,randomizzato,indoppiocieco, verso placebo, in cui sonostati paragonati gli effettidella pravastatina (40 mg una volta al giorno) verso placebo in 9014 pazienti di età compresa fra 31 e 75 anni, con durata media di trattamento di 5,6 anni, caratterizzati dalivellidi colesterolosiericodanormali a elevati (colesterolo totale basale = da 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l],colesterolototale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l] e livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l], e con anamnesi diIM, o angina pectoris instabile, nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto pari a 6,4% nel gruppo con placeboe 5,3% nei pazienti trattati conpravastatina),il rischiorelativodi eventi coronarici (siamorte per CHD sia infarto IMnon fatale) del 24% (p <0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio,fatale o non fatale, del 29% (p <0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato: - una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p <0,0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p <0,0001);

12 - riduzione del rischio di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 20% (p <0,0001); - riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048). Lo studio CARE è uno studio randomizzato, in doppio cieco, verso placebo, in cui sono stati paragonati gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per CHD e sul IM non fatale, per una media di 4,9 anni, su 4159 pazienti, con età compresa tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo totale (colesterolo medio totale basali <240 mg/dl) e che avevano subito un IM nei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente: - il tasso di un secondo evento coronarico (sia morte per malattia coronarica sia infarto del miocardio) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%); - il rischiorelativodi essere sottopostiainterventidi rivascolarizzazione(innestodi bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 27% (p <0,001). Anche il rischiorelativodi ictusè statoridottodel 32% (p=0,032), e il rischiocombinatodi ictus e attacco ischemico transitorio (TIA) del 27% (p=0,02). I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte non sono noti in pazienti oltre i 75 anni d’età, i quali non sono stati inclusi negli studi CARE e LIPID. L’assenza di dati relativi a pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o più di 5 mmol/l (4.45 g/l) dopo una dieta di 4 o8 settimane, rispettivamente,negli studi CARE e LIPID, non ha permesso di stabilire i benefici portati dalla pravastatina in questo tipo di paziente. Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico (ASA) come parte del trattamento. Trapianto di cuoree reni L’efficacia della pravastatina in pazienti trattati con agenti immunosoppressori dopo: - trapiantocardiaco è stata valutatainuno studioprospettico,randomizzatoe controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati con, o senza, pravastatina (20–40 mg) e con un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il tasso di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica ad un anno, ha migliorato la sopravvivenza ad un anno (p= 0,025) e abbassatoil rischiodi vasculopatie coronariche dopo trapianto, come dimostrato tramite angiografia e autopsia (p = 0,049). - trapianto renale è stata valutata in uno studio prospettico non controllato e non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con o senza pravastatina (20 mg) e con un regime immunosoppressivo standard di ciclosporina e prednisone. Dopo trapianto di reni, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia, nonché l’uso di iniezioni in bolo di prednisolone e Muromonab-CD3. Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti (8-18 anni) È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco, verso placebo, della durata di 2 anni, su 214 pazienti pediatrici affettidaipercolesterolemiaeterozigotefamiliare. Ibambini (8-13 anni) sonostati randomizzati al trattamentoconplacebo(n= 63), o con 20 mg/die di pravastatina (

13 = 65), e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 45), o con 40 mg/die di pravastatina (n = 41). L’inclusioneinquestostudiorichiedeva un genitore con una diagnosi clinica, o molecolare, di ipercolesterolemiafamiliare.Il valore medio basale di C-LDL era di 239 mg/dl (6,2 mmol/l) nel gruppotrattato con pravastatina(intervallo151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nel gruppo trattato con placebo (intervallo 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Similmente all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina, l’analisi dei dati combinati di bambini edadolescenti ha mostrato una significativa riduzione percentuale media del C-LDL (-22,9%) e anche del colesterolo totale (-17,2%). Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono stati simili. Il livello medio raggiunto dal C-LDL era di 186 mg/dl (4,8 mmol) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina, rispetto a 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo trattato con placebo. Nei soggetti trattati con pravastatinanonsi sono riscontrate, rispetto al placebo, differenze in nessuno dei parametri endocrini monitorati[ACTH,cortisolo,DHEAS,FSH,LH, TSH, estradiolo(ragazze)otestosterone (ragazzi)].Nonsi sonoriscontrate differenze di sviluppo,modificazioni del volume testicolare o differenze del punteggio Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio nel determinare una differenza tra i due gruppi di trattamento è stata bassa. Nonè stata stabilita,nell’infanzia,l’efficaciaalungotermine del trattamento con pravastatina nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La pravastatina viene somministrata per via orale nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita;i livellidi piccosiericovengono raggiunti in 1/1,5 ore dopo l’ingestione. In media, il 34% delladose somministrata per via orale viene assorbito, con biodisponibilità assoluta del 17%. La presenzadi cibonel trattogastrointestinale causa una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipolipemizzante della pravastatina, se assunta con o senza cibo, rimane invariato. Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce un’estrazione di primo passaggio a livello epatico, che è il sito d’azione principale della pravastatina ed il sito principale della sintesi del colesteroloe dellaclearance del LDL-C.Studi condotti in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata all’interno degli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule. Dato questo sostanziale primo passaggio a livello epatico, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno un valore predittivo limitato relativamente all’effetto ipolipemizzante. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate. Distribuzione Il legame della pravastatina con le proteine plasmatiche è pari a circa il 50%. Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione La pravastatina non viene metabolizzata in misura significativa dal citocromo P450 e non sembra neppure essere un substrato, o un inibitore, della glicoproteina P, ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto. Dopo somministrazione orale,il 20% della dose iniziale viene eliminato attraverso l’urina e il 70% attraversole feci.L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è di 1,5/2 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per via renale e il 53% per via biliare e biotrasformazione. Il principale prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3--idrossi isomero. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione del HMG-CoA reduttasi che va da un decimo ad un quarantesimo di quella del composto originale. La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg, indicando una secrezione tubulare. Popolazioni a rischio Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici raggruppati per età e sesso, sono risultati simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione orale di 20 mg. Insufficienza epatica:l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti, in pazienti con cirrosi alcolica, è aumentata di circa il 50% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Danno renale: non sono state osservate modifiche significative in pazienti con lieve danno renale. Tuttavia, l’insufficienza renale grave, o moderata, può portare ad un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi dovuti al meccanismo d’azione farmacologico. Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia;ingenerale,effetti sostanziali suquesti tessuti sono stati evidenti solo a dosi pari, o superiori, a 50 volte la dose massima mg/kg nell’uomo. Negli studi di tossicologia genetica, in vitro e in vivo, non è stata rilevata alcuna evidenza di potenziale mutageno. In uno studio di carcinogenesi della durata di due anni condotto su topi trattati con pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥310 volte la dose massima mg/kg nell’uomo), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi dell’incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi e nelle femmine e,solonelle femmine,di adenomi polmonari. In uno studiodi carcinogenesi della durata di due anni condotto su ratti trattati con pravastatina alla dose di 100 mg/kg/die (125 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato, solo nei maschi, un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari.

Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita) a dosi da 5 a 45 mg/kg/die,è statoosservatoassottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina pari o superiori di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg. A livelli di pravastatina circa ≥ 2 volte (AUC) della dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomportamentali (potenziata risposta di sobbalzo e aumentati errori di apprendimento nel labirinto d'acqua). Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati per 3 mesi con pravastatina (≥250 mg/kg/die) a partire da 35 giorni dopola nascita, e questosuggerisce unapotenziatasensibilità nei ratti più giovani. La causa e l'importanzadell'assottigliamentodel corpocallosoe gli effetti neurocomportamentali nei ratti giovani sono sconosciuti. Gli endpoints relativi all’alterazione dello sperma ed alla riduzione della fertilità nei maschi sono stati osservati a dosi pari a 335 volte (AUC) della dose umana. Per gli endpoints riproduttivi lasogliaNOEL(livelli aquali nonsi osservano effetti) sonostati pari a1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

10 mg Lattosio Povidone (PVP K-30) Crospovidone Calcio fosfato dibasico (E341) Ferro ossido rosso (E172) Sodio stearil fumarato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466) 20 mg Lattosio Povidone (PVP K-30) Crospovidone Calcio fosfato dibasico (E341) Ferro ossido giallo (E172) Sodio stearil fumarato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466) 40 mg Lattosio Povidone (PVP K-30) Crospovidone Calcio fosfato dibasico (E341) Giallo chinolina (E104) Blu brillante FCF (E133) Sodio stearil fumarato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E466)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periododi validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 mg: Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50 x1 compresse in confezioni a dose singola. 20 mg: Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50 x1 compresse in confezioni a dose singola. 40 mg: Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 compresse. Confezioni ospedaliere da 50x1 compresse in confezioni a dose singola. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TevaItaliaS.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna,4 - 20123 Milano - Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

10 mg compresse 20 compresse – AIC037517012 10 mg compresse 28 compresse – AIC037517024 10 mg compresse 30 compresse – AIC037517036 10 mg compresse 50 compresse – AIC037517048 10 mg compresse 56 compresse – AIC037517051 10 mg compresse 84 compresse – AIC037517063 10 mg compresse 98 compresse – AIC037517075 10 mg compresse 100 compresse –AIC037517087 10 mg compresse 200 compresse –AIC037517099 10 mg compresse 50x1 compresse – AIC037517101 (confezioneospedaliera) 20 mg compresse 10 compresse – AIC037517113 20 mg compresse 20 compresse – AIC037517125 20 mg compresse 28 compresse – AIC037517137

17 20 mg compresse 30 compresse – AIC037517149 20 mg compresse 50 compresse – AIC037517152 20 mg compresse 56 compresse – AIC037517164 20 mg compresse 84 compresse – AIC037517176 20 mg compresse 98 compresse – AIC037517188 20 mg compresse 100 compresse –AIC037517190 20 mg compresse 200 compresse –AIC037517202 20 mg compresse 50x1 compresse – AIC037517214 (confezioneospedaliera) 40 mg compresse 14 compresse – AIC037517226 40 mg compresse 20 compresse – AIC037517238 40 mg compresse 28 compresse – AIC037517240 40 mg compresse 30 compresse – AIC037517253 40 mg compresse 50 compresse – AIC037517265 40 mg compresse 56 compresse – AIC037517277 40 mg compresse 84 compresse – AIC037517289 40 mg compresse 98 compresse – AIC037517291 40 mg compresse 100 compresse –AIC037517303 40 mg compresse 200 compresse –AIC037517315 40 mg compresse 50x1 compresse – AIC037517327 (confezioneospedaliera)

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’ autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione:31dicembre 2007 Data del rinnovopiùrecente: 20 settembre 2011

10. Data di revisione del testo