PRETERAX

1. Denominazione del medicinale

PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 1,6975 mg di perindopril equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina e 0,625 mg di indapamide. Eccipienti con effetti noti: 74,455 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, bianca, di forma allungata, con una linea a rilievo su entrambi i lati. La linea di incisione non è concepita per dividere la compressa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg è indicato nell’ipertensione arteriosa essenziale

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose abituale è di una compressa rivestita con film di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e comunque prima di un pasto. Se dopo un mese di trattamento la pressione non è controllata, è possibile raddoppiare la dose. Popolazioni speciali Anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato alla dose normale di una compressa rivestita con film di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg al giorno. Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), la dose massima deve essere di una compressa di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg al giorno. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con clearance della creatinina uguale o superiore a 60 ml/min. La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio. Insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Il trattamento è controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di perindopril arginina/indapamide nella popolazione pediatrica non sono state accertate. Non cisono dati disponibili.

PRETERAX2,5 mg/0,625 mg non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate a perindopril - Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4) - Angioedema ereditario /idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante di PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi4.5 e 5.1) - Uso concomitante di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate ad indapamide - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altra sulfonamide - Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) - Encefalopatia epatica - Insufficienza epatica grave - Ipokaliemia Correlate a PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, PRETERAX2,5 mg/0,625 mg non deve essere impiegato in: - pazienti in dialisi - pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide: Con l’associazione PRETERAX2,5 mg/0,625 mg a basso dosaggio non è stata osservata alcuna significativa riduzione degli effetti indesiderati rispetto alla somministrazione dei singoli componenti alle posologie più basse approvate, ad eccezione della ipokaliemia (vedi paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche non può essere escluso se il paziente è trattato contemporaneamente con due farmaci antipertensivi per lui nuovi. Al fine di minimizzare tale rischio, tenere il paziente sotto stretto controllo. Litio La combinazione di litio con l’associazione perindopril-indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Correlate a perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti di potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante in trattamento con ACE inibitori, vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso (vedere sezione 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nelcaso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree,deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casinon c’era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasierano normali. L’angioedema è stato diagnosticato per mezzo di procedure quali scansione CT dell’addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale. L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l’uso concomitante di altri inibitori di NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nei pazienti che assumono perindopril, si rende necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori di NEP (ad es. racecadotril). Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesidelle LDL Raramente,in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casidi reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Correlate ad indapamide: Encefalopatia epatica In caso di affezione epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare, soprattutto in caso di squilibrio elettrolitico, un'encefalopatia epatica che può progredire fino al coma epatico. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Comuni a perindopril e indapamide: Insufficienza renale In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato. In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esamidel sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo periodico del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene. Ipotensione e deplezione idroelettrolitica Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. Livelli di potassio L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico. Eccipienti PRETERAX2,5 mg/0,625 mg non deve essere somministrato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit della lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Livelli di sodio PRETERAX2,5 mg/0,625 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa,cioè è essenzialmente “senza sodio. Correlate a perindopril:

Tosse A seguito di somministrazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca,le cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti l'efficacia e la tollerabilità di perindopril, solo o in associazione, non sono state accertate. Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca,di deplezione idroelettrolitica, ecc...) È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di marcate deplezioni di acqua ed elettroliti (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa,in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può allora provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta benché raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentata progressivamente. Anziani Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Aterosclerosi Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto Ipertensione nefrovascolare Il trattamento dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Se PRETERAX2,5 mg/0,625 mg è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta,il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzione renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento. Insufficienza cardiaca /grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV),il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto un eventuale trattamento con - bloccanti nel paziente iperteso con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al - bloccante. Pazienti diabetici Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio) il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattaticon agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Differenze etniche Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Intervento chirurgico/anestesia In caso di anestesia, ed a maggior ragione se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L'interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril. Stenosi della valvola aortica o mitrale /cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaciassociati ad un incremento del potassio sierico (es. eparine, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Correlate ad indapamide: Equilibrio idroelettrolitico Livelli di sodio Devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e,in seguito, ad intervalli regolari. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico e un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze molto gravi. Iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio La deplezione potassica con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L' ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casidi rabdomiolisi, principalmente nel contesto di severa ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di livelli ridotti di potassio (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in alcuni pazienti a rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei digitalici ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nelcorso della prima settimana di trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio si richiede la loro correzione. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casiil trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Glicemia È importante, nei pazienti diabetici, effettuare un controllo della glicemia soprattutto in presenza di bassi livelli di potassio. Acido urico Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchidi gotta. Funzione renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, il valore dei livelli di creatinina nel plasma deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: C1cr = (140-età) x peso/0,814 x creatininemia con: l'età espressa in anni il peso espresso in Kg il valore di creatinina nel plasma espressa in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata daldiuretico ad inizio trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente. Sportivi Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Versamento coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente versamento coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere la somministrazione del farmaco più rapidamente possibile. Potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici tempestivi s

la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere un pregresso con sulfamidici o allergia alla penicillina.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Associazioni sconsigliate: Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Non è raccomandata l’associazione perindopril e indapamide con litio ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Baclofene: Aumento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa aspirina ≥ 3 g/giorno): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaciantinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta,e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale; tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici:potenziamento dell'effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate a perindopril: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che inducono iperkaliemia: - Alcuni farmacio classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaciaumenta il rischio di iperkaliemia. - Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): Aliskiren: Neipazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei:I trattamentiextracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari,dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaciantipertensivi.

- Sacubitril/valsartan: L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina a dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I, può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina:È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): I pazienti che assumono co-trimossazolo come terapia concomitante, possono presentare un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). - Diuretici risparmiatori di potassio (es.triamterene), potassio (sali):Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usaticon cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. Associazioni che necessitano di particolari precauzioni: - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaciantidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazientiche assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici,l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione.

Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. - Racecadotril:È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta), - Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide :la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici:gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) causata dalla gliptina, in pazienti co-trattati con ACE inibitori. - Simpaticomimetici:i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori. - Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. Correlate ad indapamide: Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come, ma non limitato a: -gli antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide), - gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo), - alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad es. pimozide), altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina). Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT. - Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide,lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casitrattati con digitalici. Utilizzare lassativi non stimolanti. - Preparazioni con digitalici: la riduzione dei livelli di potassio favorisce gli effetti tossici dei digitalici. E’necessario il controllo dei livelli di potassio e dell’ECG e,se necessario, riconsiderare il trattamento. - Allopurinolo: Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone,triamterene): benché le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, ipopotassiemia o iperkaliemia (soprattutto i

pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. Il potassio plasmatico e l’ECG dovrebbero essere monitorati e, se necessario,il trattamento dovrebbe essere riconsiderato. - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/litro (135 micromol/litro) negli uomini e 12 mg/litro (110 micromol/litro) nelle donne. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta,in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali):rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Correlate a perindopril: L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’ evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservatiper quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Correlati ad indapamide: I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanz

Allattamento PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante l’allattamento. Correlati a perindopril: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Correlati ad indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati durante l’allattamento ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesieffetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg I due componenti, da soli o associati in PRETERAX2,5 mg/0,625 mg, non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Nel 2 % dei pazienti in trattamento con PRETERAX2,5 mg/0,625 mg è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono: - con perindopril: capogiri, cefalea,parestesia,disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea,spasmi muscolari e astenia. - con indapamide: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche e eruzione maculo-papulosa. b. Tabella delle reazioni avvers

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento/o utilizzo post marketing e classificati secondo la seguente frequenza: Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1000, <1/100); raro (1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni e infestazioni Riniti Molto raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto raro Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (vedere paragrafi4.4 e 4.5) Non comune* - Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune* - Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non nota Ipercalcemia - Molto raro Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente serio in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Non comune - Disturbi del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune - Mal di testa Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune* Non nota Possibilità di ictus cerebrale secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota Versamento coroidale - Non nota Visione annebbiata - Non nota Patologie Vertigini Comune Rar

dell’orecchio e del labirinto Tinnito Comune - Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune* - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto del miocardio, possibilmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi4.4 e 4.5) - Non nota Patologie vascolari Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune* - Fenomeno di Raynaud Non nota - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Dispnea Comune - Broncospasmo Non comune - Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Costipazione Comune Raro Diarrea Comune - Dispepsia Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comune Secchezza della bocca Non comune Raro Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione maculo-papulosa - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota Pemfigoide Non comune* - Aggravamento della psoriasi Raro* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens-Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non noto Artralgia Non comune* - Mialgia Non comune* Non nota Debolezza muscolare - Non nota Rabdomiolisi - Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Molto raro -Molto raro Insufficienza renale Non comune - Patologie Disfunzione erettile Non comune -

dell’apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore al petto Non comune* - Malessere Non comune* - Edema periferico Non comune* - Piressia Non comune* - Affaticamento - Raro Esami diagnostici Aumento dell’urea ematica Non comune* - Aumento della creatinina ematica Non comune* - Aumento della bilirubina ematica Raro - Aumento degli enzimi epatici Raro Non nota Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Elettrocardiogramma QT prolungato (vedere paragrafi4.4 e 4.5) - Non nota Aumento del glucosio ematico - Non nota Aumento dell’acido urico ematico - Non nota Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Sono stati riportati casi di SIADH in pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibile associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte associata a nausea,vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio). Gestione Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate e, se necessario,effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o qualunque altro mezzo di espansione volemica. Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04 PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg è costituito dall'associazione di perindopril sale di arginina, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all'azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d'azione Correlato a PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in PRETERAX2,5 mg/0,625 mg. Correlato a perindopril Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima di conversione dell'angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo, - un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato; gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell'indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato ad indapamide Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva.

Effetti farmacodinamici Correlati a PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Nell'iperteso, di qualunque età,PRETERAX2,5 mg/0,625 mg esercita un effetto antipertensivo dosedipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese,senza perdita di efficacia; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effettiantipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. Non è stato studiato l'effetto della combinazione a dosaggio ridotto di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare. PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina) /indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina) /indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 ) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001). Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto alle dosi di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg e PRETERAX5 mg/1,25 mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9,-3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Correlati a perindopril Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell'effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratricidelle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.

Correlati ad indapamide Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore; tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente. La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari. Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose,si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo - non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nell'iperteso diabetico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili con PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg: La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate a perindopril:

Assorbimento e biodisponibilità Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto. Distribuzione Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0, 2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazionedipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Eliminazione Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearità È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica. Popolazioni speciali Anziani: L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Insufficienza renale Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina). In caso di dialisi La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70ml/min. Cirrosi Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate ad indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Popolazioni speciali Insufficienza renale I parametrifarmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

PRETERAX2,5 mg/0,625 mg ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto; tuttavia l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato digerente nel cane ed effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (rispetto a perindopril). Questi effetti indesiderati si sono però manifestati a dosi elevate,notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia. Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico o carcinogeno. Studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato alcuna embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E470B) Maltodestrina Silice colloidale anidra (E551) Sodio amido glicolato (tipo A) Film di rivestimento: Glicerolo (E422) Ipromellosa (E464) Macrogol 6000 Magnesio stearato (E470B) Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il contenitore ben chiuso per proteggere il prodotto dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

14, 20, 28, 30 o 50 compresse in un contenitore in polipropilene bianco provvisto di un riduttore di flusso in polietilene a bassa densità e di un tappo in polietilene a bassa densità bianco opaco contenente un gel essiccante bianco. Contenuto delle confezioni: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 o 1 x 50 compresse 2 x 28, 2 x 30 o 2 x 50 compresse 3 x 30 compresse 10 x 50 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex (Francia) Concessionario di vendita per l'Italia: SERVIER ITALIA S.p.A. Via Luca Passi,85 00166 Roma

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

14 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236214 20 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236226 28 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236238 30 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236240 50 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236253 56 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236265 60 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236277 90 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236289 100 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236291 500 compresse rivestite con film A.I.C. n° 034236303

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

1. Denominazione del medicinale

PRETERAX 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 3,395 mg di perindopril equivalenti a 5 mg di perindopril arginina e 1,25 mg di indapamide. Eccipienti con effetti noti: 71,33 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, bianca, di forma allungata.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PRETERAX 5 mg/1,25 mg è indicato nell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti. PRETERAX5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dal solo perindopril.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia una compressa rivestita con film di PRETERAX5 mg/1,25 mg al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere almattino e comunque prima di un pasto. Quando possibile, si raccomanda di eseguire una titolazione individualizzata dei componenti per la determinazione della dose. PRETERAX5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film deve essere usato quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con PRETERAX5 mg /1,25 mg compresse rivestite con film (dove disponibile). Quando si ritiene clinicamente opportuno, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia a PRETERAX5 mg/1,25 mg. Popolazioni speciali Anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta pressoria e la funzionalità renale. Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato dei singoli componenti dell’associazione. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con clearance della creatinina uguale o superiore a 60 ml/min. La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio. Insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Il trattamento è controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di perindopril arginina/indapamide nella popolazione pediatrica non sono state accertate. Non cisono dati disponibili. PRETERAX5 mg/1,25 mg non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate a perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4) - Angioedema ereditario /idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante di PRETERAX 5 mg/1,25 mg con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi4.5 e 5.1) - Uso concomitante di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate ad indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altra sulfonamide - Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) - Encefalopatia epatica - Insufficienza epatica grave - Ipokaliemia Correlate a PRETERAX 5 mg/1,25: - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, PRETERAX5 mg/1,25 mg non deve essere impiegato in: - pazienti in dialisi - pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide: Litio La combinazione di litio con l’associazione perindopril-indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Correlate a perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti di potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante in trattamento con ACE inibitori, vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casiil trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nelcaso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree,deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casinon c’era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasierano normali. L’angioedema è stato diagnosticato per mezz

di procedure quali scansione CT dell’addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale. L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l’uso concomitante di altri inibitori di NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, nei pazienti che assumono perindopril, si rende necessaria una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di cominciare il trattamento con gli inibitori di NEP (ad es. racecadotril). Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesidelle LDL Raramente,in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casidi reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Correlate ad indapamide: Encefalopatia epatic

In caso di affezione epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare, soprattutto in caso di squilibrio elettrolitico, un'encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Comuni a perindopril e indapamide: Insufficienza renale In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato. In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esamidel sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo periodico del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene. Ipotensione e deplezione idroelettrolitica Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. Livelli di potassio L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo a base di un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico. Eccipienti PRETERAX5 mg/1,25 mg non deve essere somministrato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit della lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Livelli di sodio PRETERAX5 mg/1,25 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa,cioè è essenzialmente "senza sodio. Correlate a perindopril: Tosse A seguito di somministrazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca,le cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo interruzione de

trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti l'efficacia e la tollerabilità di perindopril, solo o in associazione, non sono state accertate. Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca,di deplezione idroelettrolitica, ecc...) È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di marcate deplezioni di acqua ed elettroliti (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa,in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può allora provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta benché raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentata progressivamente. Anziani Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Aterosclerosi Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto Ipertensione nefrovascolare Il trattamento dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Se PRETERAX5 mg/1,25 mg è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta,il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzione renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento. Insufficienza cardiaca/grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV),il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto un eventuale trattamento con - bloccanti nel paziente iperteso con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al - bloccante. Pazienti diabetici Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio) il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattaticon agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Differenze etnich

Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Intervento chirurgico/anestesia In caso di anestesia, ed a maggior ragione se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L'interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril. Stenosi della valvola aortica o mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaciassociati ad un incremento del potassio sierico (es. eparine, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Correlate ad indapamide: Equilibrio idroelettrolitico Livelli di sodio Devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e,in seguito, ad intervalli regolari. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico e un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze molto gravi. Iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Livelli di potassio La deplezione potassica con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L' ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casidi rabdomiolisi, principalmente nel contesto di severa ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di livelli ridotti di potassio (< 3,4 mmol/l) deve esser

prevenuto in alcuni pazienti a rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei digitalici ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nelcorso della prima settimana di trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio si richiede la loro correzione. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casiil trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Glicemia È importante, nei pazienti diabetici, effettuare un controllo della glicemia soprattutto in presenza di bassi livelli di potassio. Acido urico Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchidi gotta. Funzione renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, il valore dei livelli di creatinina nel plasma deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: C1cr = (140-età) x peso/0,814 x creatininemia con: l'età espressa in anni il peso espresso in Kg il valore di creatinina nel plasma espressa in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata daldiuretico ad inizio trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente. Sportivi Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Versamento coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente Versamento coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere la somministrazione del farmaco più rapidamente possibile. Potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere un pregresso con sulfamidici o allergia alla penicillina.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Associazioni sconsigliate: Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Non è raccomandata l’associazione perindopril e indapamide con litio ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Baclofene: Aumento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa aspirina ≥ 3 g/giorno): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaciantinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta,e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale; tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici:potenziamento dell'effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate a perindopril: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che inducono iperkaliemia: - Alcuni farmacio classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaciaumenta il rischio di iperkaliemia. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): Aliskiren: Neipazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei:I trattamentiextracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari,dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaciantipertensivi. - Sacubitril/valsartan: L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina a dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I, può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapi

con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina:È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo):I pazienti che assumono co-trimossazolo come terapia concomitante, possono presentare un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). - Diuretici risparmiatori di potassio (es.triamterene, amiloride),potassio (sali):Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno renale (effettiadditivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usaticon cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. Associazioni che necessitano di particolari precauzioni: - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaciantidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazientiche assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici,l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. - Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese.

- Racecadotril:È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta), - Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide :la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici:gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) causata dalla gliptina, in pazienti co-trattati con ACE inibitori. - Simpaticomimetici:i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori. - Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. Correlate ad indapamide: Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come, ma non limitato a: -gli antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide), - gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo), - alcuni antipsicotici fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad es. pimozide), altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina). Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT. - Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide,lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casitrattati con digitalici. Utilizzare lassativi non stimolanti. - Preparazioni con digitalici: la riduzione dei livelli di potassio favorisce gli effetti tossici dei digitalici. È necessario il controllo dei livelli di potassio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. - Allopurinolo: Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone,triamterene): benché le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, ipopotassiemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. Il potassio plasmatico e l’ECG dovrebbero essere monitorati e, se necessario,il trattamento dovrebbe essere riconsiderato.

- Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/litro (135 micromol/litro) negli uomini e 12 mg/litro (110 micromol/litro) nelle donne. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta,in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali):rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento PRETERAX 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PRETERAX 5 mg/1,25 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. PRETERAX 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere PRETERAX 5 mg/1,25 mg considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Correlate a perindopril: L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’ evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservatiper quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Correlati ad indapamide: I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento PRETERAX 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante l’allattamento. Correlati a perindopril: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Correlati ad indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati durante l’allattamento ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesieffetti sulla fertilità.

4.8 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e PRETERAX 5 mg/1,25 mg Nessuno dei due componenti né PRETERAX5 mg/1,25 mg, modifica il livello di vigilanza; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Nel 4 % dei pazienti in trattamento con PRETERAX5 mg/1,25 mg è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono: - con perindopril: capogiri, cefalea,parestesia,disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea,spasmi muscolari e astenia. - con indapamide: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche e eruzione maculo-papulosa. c. Tabella delle reazioni avvers

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento/o utilizzo post marketing e classificati secondo la seguente frequenza: Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1000, <1/100); raro (1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni e infestazioni Riniti Molto raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto raro Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (vedere paragrafi4.4 e 4.5) Non comune* - Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune* - Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non nota Ipercalcemia - Molto raro Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente serio in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Non comune - Disturbi del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune - Mal di testa Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune* Non nota Possibilità di ictus cerebrale secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso Non nota Versamento coroidale Non nota Visione annebbiata - Non nota Patologie dell’orecchio e del Vertigini Comune Raro Tinnito Comune -

labirinto Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune* - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto del miocardio, possibilmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi4.4 e 4.5) - Non nota Patologie vascolari Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune* - Fenomeno di Raynaud Non nota - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Dispnea Comune - Broncospasmo Non comune - Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Costipazione Comune Raro Diarrea Comune - Dispepsia Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comune Secchezza della bocca Non comune Raro Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione maculo-papulosa - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota Pemfigoide Non comune* - Aggravamento della psoriasi Raro* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens-Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non noto Artralgia Non comune* - Mialgia Non comune* Non nota Debolezza muscolare - Non nota Rabdomiolisi - Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Molto raro -Molto raro Insufficienza renale Non comune - Patologie dell’apparato Disfunzione erettile Non comune -

riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore al petto Non comune* - Malessere Non comune* - Edema periferico Non comune* - Piressia Non comune* - Affaticamento - Raro Esami diagnostici Aumento dell’urea ematica Non comune* - Aumento della creatinina ematica Non comune* - Aumento della bilirubina ematica Raro - Aumento degli enzimi epatici Raro Non nota Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Elettrocardiogramma QT prolungato (vedere paragrafi4.4 e 4.5) - Non nota Aumento del glucosio ematico - Non nota Aumento dell’acido urico ematico - Non nota Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Sono stati riportati casi di SIADH in pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibile associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte associata a nausea,vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio). Gestione Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate e, se necessario,effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o qualunque altro mezzo di espansione volemica. Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04 PRETERAX 5 mg/1,25 mg è costituito dall'associazione di perindopril sale di arginina, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all'azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d'azione Correlato a PRETERAX 5 mg/1,25 mg Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in PRETERAX5 mg/1,25 mg. Correlato a perindopril Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima di conversione dell'angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo, - un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato; gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell'indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato ad indapamide Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Correlati a PRETERAX 5 mg/1,25 m

Nell'iperteso, di qualunque età,PRETERAX5 mg/1,25 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese,senza perdita di efficacia; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effettiantipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 ) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001). Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto alle dosi di PRETERAX2,5 mg/0,625 mg e PRETERAX5 mg/1,25 mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Correlati a perindopril Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell'effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratricidelle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia. Correlati ad indapamide Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore; tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente.

La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari. Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose,si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo - non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nell'iperteso diabetico. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili con PRETERAX5 mg/1,25 mg nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a PRETERAX 5 mg/1,25 mg: La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate a perindopril: Assorbimento e biodisponibilità Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.

Distribuzione Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0, 2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazionedipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Eliminazione Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearità È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica. Popolazioni speciali Anziani L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Insufficienza renale: Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina). In caso di dialisi: La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70ml/min. Cirrosi: Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate ad indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali Insufficienza renale I parametrifarmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

PRETERAX5 mg/1,25 mg ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto; tuttavia l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato digerente nel cane ed effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (rispetto a perindopril). Questi effetti indesiderati si sono però manifestati a dosi elevate,notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia. Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico o carcinogeno. Studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato alcuna embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E470B) Maltodestrina Silice colloidale anidra (E551) Sodio amido glicolato (tipo A) Film di rivestimento: Glicerolo (E422) Ipromellosa (E464) Macrogol 6000 Magnesio stearato (E470B) Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il contenitore ben chiuso per proteggere il prodotto dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

14, 20, 28, 30 o 50 compresse in un contenitore in polipropilene bianco provvisto di un riduttore di flusso in polietilene a bassa densità e di un tappo in polietilene a bassa densità bianco opaco contenente un gel essiccante bianco. Contenuto delle confezioni: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 o 1 x 50 compresse 2 x 28, 2 x 30 o 2 x 50 compresse 3 x 30 compresse 10 x 50 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex (Francia) Concessionario di vendita per l'Italia: SERVIER ITALIA S.p.A. Via Luca Passi,85 00166 Roma

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

14 compresse rivestite con film AIC n° 034236315 20 compresse rivestite con film AIC n° 034236327 28 compresse rivestite con film AIC n° 034236339 30 compresse rivestite con film AIC n° 034236341 50 compresse rivestite con film AIC n° 034236354 56 compresse rivestite con film AIC n° 034236366 60 compresse rivestite con film AIC n° 034236378 90 compresse rivestite con film AIC n° 034236380 100 compresse rivestite con film AIC n° 034236392 500 compresse rivestite con film AIC n° 034236404

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

11. DATA DI REVISIONE DEL TEST