REMODULIN

1. Denominazione del medicinale

REMODULIN 1 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 1 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico. Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipienti Sodio: 74,04 mg per flaconcino da 20 ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione (per uso sottocutaneo o endovenoso). Soluzione da trasparente incolore a leggermente giallognola.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III New York Heart Association (NYHA) 4.2. Posologia e modo di somministrazione REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l’utilizzo cronico del catetere venoso centrale incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Adulti: Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline: Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min.

Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di Remodulin. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso >30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. L'interruzione brusca o una riduzione importante e improvvisa della dose di Remodulin può causare un effetto rebound in ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con Remodulin e di ri-iniziare l'infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l'interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l'infusione di Remodulin deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di un paio d'ore, la ripresa dell'infusione di Remodulin può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di Remodulin. Anziani Negli studi clinici effettuati su Remodulin non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva concentrazione di plasma - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati.

La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un'ora alla nuova dose di treprostinil, si può iniziare il trattamento con epoprostenolo ad una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora. Modo di somministrazione: Somministrazione per infusione sottocutanea continua REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea REMODULIN non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% della velocità di erogazione programmata, 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre questa è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di REMODULIN (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = Peso corporeo del paziente espresso in kg REMODULIN è disponibile in concentrazioni di 1, 2.5, 5 e 10 mg/ml.

In infusione sottocutanea REMODULIN viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di REMODULIN usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di REMODULIN non diluito sull’arco di 14 giorni alla temperatura di 37°. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di Dose Peso Infusione (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006* sottocutanea = ___________________________________________ (ml/h) concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) *Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0.000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h (ml/h) 1 mg/ml Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h (ml/h) 5 mg/m

La Tabella 1 fornisce indicazioni per velocità di erogazione dell'infusione sottocutanea di REMODULIN di 1 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per REMODULIN ad una concentrazione di treprostinil di 1 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 Somministrazione per infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna REMODULIN è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere sezione 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile esterna utilizzata per somministrare per via endovenosa REMODULIN diluito dovrà: 1) essere piccola e leggera, 2) essere in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all'ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore,

6 4) accurata entro +/- 6% o superiore della dose oraria 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Remodulin deve essere diluito con acqua sterile o per iniezione o con cloruro di sodio allo 0.9% w/v per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna ed un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Remodulin diluito deve essere non oltre 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di ml 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h) e della dose (ng/kg/min) e peso (kg) del paziente, la concentrazione di Remodulin diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Remodulin necessaria per ottenere la concentrazione richiesta diluita per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = Concentrazione di Remodulin diluito endovenoso (mg/ml) x Volume totale di soluzione di Remodulin diluita nel serbatoio (ml) Concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) La quantità calcolata di Remodulin viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume desiderato totale nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l'infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, ad una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h ed un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue:

Fase 1 Concentrazion e di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,018 mg/ml ed un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Remodulin 1 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg ad una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h ed un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,0675 mg/ml ed un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Remodulin 2,5 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad u

8 volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Remodulin 1 mg/ml per il volume (ml) di Remodulin da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusioni rispettive 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 2 Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente a utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di istruzione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente non venga giudicato competente a modificare infusioni, modificare la velocità di infusione secondo le istruzioni ed essere in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere addestrati sulle appropriate tecniche Volume (ml) di Remodulin 1 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/ kg/ min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1.25 0.094 0.113 0.131 0.150 0.169 0.188 0.206 0.225 0.244 0.263 0.281 0.300 0.319 0.338 0.356 0.375 2.5 0.188 0.225 0.263 0.300 0.338 0.375 0.413 0.450 0.488 0.525 0.563 0.600 0.638 0.675 0.713 0.750 3.75 0.281 0.338 0.394 0.450 0.506 0.563 0.619 0.675 0.731 0.788 0.844 0.900 0.956 1.013 1.069 1.125 5 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 6.25 0.469 0.563 0.656 0.750 0.844 0.938 1.031 1.125 1.219 1.313 1.406 1.500 1.594 1.688 1.781 1.875 7.5 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 8.75 0.656 0.788 0.919 1.050 1.181 1.313 1.444 1.575 1.706 1.838 1.969 2.100 2.231 2.363 2.494 2.625 10 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 11.25 0.844 1.013 1.181 1.350 1.519 1.688 1.856 2.025 2.194 2.363 2.531 2.700 2.869 3.038 3.206 3.375 12.5 0.938 1.125 1.313 1.500 1.688 1.875 2.063 2.250 2.438 2.625 2.813 3.000 3.188 3.375 3.563 3.750 13.75 1.031 1.238 1.444 1.650 1.856 2.063 2.269 2.475 2.681 2.888 3.094 3.300 3.506 3.713 3.919 4.125 15 1.125 1.350 1.575 1.800 2.025 2.250 2.475 2.700 2.925 3.150 3.375 3.600 3.825 4.050 4.275 4.500 16.25 1.219 1.463 1.706 1.950 2.194 2.438 2.681 2.925 3.169 3.413 3.656 3.900 4.144 4.388 4.631 4.875 17.5 1.313 1.575 1.838 2.100 2.363 2.625 2.888 3.150 3.413 3.675 3.938 4.200 4.463 4.725 4.988 5.250 18.75 1.406 1.688 1.969 2.250 2.531 2.813 3.094 3.375 3.656 3.938 4.219 4.500 4.781 5.063 5.344 5.625 20 1.500 1.800 2.100 2.400 2.700 3.000 3.300 3.600 3.900 4.200 4.500 4.800 5.100 5.400 5.700 6.000 21.25 1.594 1.913 2.231 2.550 2.869 3.188 3.506 3.825 4.144 4.463 4.781 5.100 5.419 5.738 6.056 6.375 22.5 1.688 2.025 2.363 2.700 3.038 3.375 3.713 4.050 4.388 4.725 5.063 5.400 5.738 6.075 6.413 6.750 23.75 1.781 2.138 2.494 2.850 3.206 3.563 3.919 4.275 4.631 4.988 5.344 5.700 6.056 6.413 6.769 7.125 25 1.875 2.250 2.625 3.000 3.375 3.750 4.125 4.500 4.875 5.250 5.625 6.000 6.375 6.750 7.125 7.500 27.5 2.063 2.475 2.888 3.300 3.713 4.125 4.538 4.950 5.363 5.775 6.188 6.600 7.013 7.425 7.838 8.250 30 2.250 2.700 3.150 3.600 4.050 4.500 4.950 5.400 5.850 6.300 6.750 7.200 7.650 8.100 8.550 9.000 32.5 2.438 2.925 3.413 3.900 4.388 4.875 5.363 5.850 6.338 6.825 7.313 7.800 8.288 8.775 9.263 9.750 35 2.625 3.150 3.675 4.200 4.725 5.250 5.775 6.300 6.825 7.350 7.875 8.400 8.925 9.450 9.975 10.500 37.5 2.813 3.375 3.938 4.500 5.063 5.625 6.188 6.750 7.313 7.875 8.438 9.000 9.563 10.125 10.688 11.250 40 3.000 3.600 4.200 4.800 5.400 6.000 6.600 7.200 7.800 8.400 9.000 9.600 10.200 10.800 11.400 12.000 42.5 3.188 3.825 4.463 5.100 5.738 6.375 7.013 7.650 8.288 8.925 9.563 10.200 10.838 11.475 12.113 12.750

9 asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di Remodulin e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico. Queste devono includere le normali azioni richieste per l'erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno legate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono Remodulin tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono in linea con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l'esame del sito. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di Remodulin - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Uso di un filtro in linea di 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni che sono potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica, sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso - L'uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer loc

Il rischio di contaminazione da microrganismi Gram negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un'interconnessione luer lock è bagnata al momento di cambiare la linea di infusione o il raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l'immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento di sostituire il dispositivo a raccordo chiuso, non ci deve essere acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Remodulin può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno di 0,22 µm per limitare il rischio di infezione del circolo sanguigno. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. La vita di servizio del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la linea Riempimento e di 250 iniezioni per la linea Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere sezione 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L'infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti,non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manuale d’istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricant

11 della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome venocclusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego La decisione di iniziare la terapia con REMODULIN deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che l'infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile. Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate della dose di REMODULIN possono causare un rebound nell'ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con REMODULIN, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di sindrome venocclusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m2 ) smaltiscono il treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con REMODULIN in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA classe funzionale IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di REMODULIN non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con danno epatico la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Questo medicinale contiene 74,04 mg di sodio per 20 ml, equivalente al 3,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (per esempio gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax e l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (per esempio rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con Remodulin per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato Remodulin con pompa portatile esterna per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno catetere-correlata di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici dovrebbero essere consapevoli della gamma di possibili microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l'infusione continua sottocutanea di Remodulin non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del circolo sanguigno, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente nell'utilizzo del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di REMODULIN con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di REMODULIN e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L'uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocrom

P450, raddoppia l’esposizione a treprostinil (sia la Cmax e l’AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l'uomo. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne potenzialmente fertili Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con REMODULIN. Allattamento Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono REMODULIN devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza post-commercializzazione con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,

14 <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nella sede di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nella sede di infusione. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota *Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica **Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali §Vedere paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con REMODULIN sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l'assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L'EPARINA codice ATC: B01A C21 Meccanismo di azione: Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull'efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con Remodulin somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con REMODULIN (treprostinil) somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Nel valore di base, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore di base, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base a

16 test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. I cambiamenti medi rispetto ai valori di base nei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di REMODULIN rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell'ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p< 0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con REMODULIN dopo 12 settimane (p< 0,0001). L'analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore di base dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore di base dopo 12 settimane e assenza di deterioramento nell'ipertensione polmonare con assenza di decessi riferiti prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che rispondevano al treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L'analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con REMODULIN rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L'effetto riscontrato sull'endpoint primario (cambiamento nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l'infusione endovenosa di Remodulin ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Nell'uomo le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione sottocutanea da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min. L'emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell'arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell'arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per il treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei soggetti obesi (BMI > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nell'urina e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nell'urina sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell'ossidazione e della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nell'urina come farmaco originario invariato.

In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di REMODULIN da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% - 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio del treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P 450 o sull'attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/giorno) e warfarina (25 mg/giorno) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del treprostinil. Uno studio condotto con warfarina non ha trovato alcuna evidente interazione farmacodinamica né farmacocinetica fra treprostinil e warfarina. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di Remodulin ad una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell'AUC 0-24 h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all'80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodio hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nella sede di infusione) e decesso (associata a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati i livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell'uomo con infusioni di Remodulin >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua al treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico del treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Sodio citrato, acido cloridrico, metacresolo, sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per iniezione o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6). 6.3. Periodo di validità Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante l'uso continuo con somministrazione sottocutanea La stabilità chimico-fisica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin non diluito somministrato per via sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa continua tramite pompa portatile esterna La stabilità chimico-fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 48 ore a 37 °C a concentrazioni di 0,004 mg/ml in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno la durata massima di utilizzo di Remodulin diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. La stabilità chimico-fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Remodulin diluito somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 35 giorni a 37 °C e a 40 °C a concentrazioni di 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I sigillato con un tappo di gomma e dotato di una capsula di chiusura gialla (con codifica a colori); scatola da un flaconcino.

19 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Remodulin deve essere utilizzato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita o con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ferrer Internacional, S.A Gran Vía Carlos III, 94 08028 - Barcelona Spagna Concessionario per la vendita: Dompé farmaceutici S.p.A. – via San Martino, 12 – 20122 Milano

8. Numero(i) dell' autorizzazione (delle autorizzazioni)

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Remodulin 1 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino di vetro da 20 ml AIC n. 037057015

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 5 dicembre 2006 Rinnovo dell’autorizzazione: 21 aprile 2010

10. Data di revisione del testo

13 febbraio 2026

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

REMODULIN 2,5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2,5 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico. Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 50 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipienti Sodio: 74,96 mg per flaconcino da 20 ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione (per uso sottocutaneo o endovenoso). Soluzione da trasparente incolore a leggermente giallognola.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III New York Heart Association (NYHA) 4.3. Posologia e modo di somministrazione REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l’utilizzo cronico del catetere venoso centrale incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Adulti: Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline: Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dos

La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di Remodulin. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso >30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. L'interruzione brusca o una riduzione importante e improvvisa della dose di Remodulin può causare un effetto rebound in ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con Remodulin e di ri-iniziare l'infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l'interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l'infusione di Remodulin deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di un paio d'ore, la ripresa dell'infusione di Remodulin può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di Remodulin. Anziani Negli studi clinici effettuati su Remodulin non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva concentrazione di plasma - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati. La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela.

Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un'ora alla nuova dose di treprostinil, si può iniziare il trattamento con epoprostenolo ad una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora. Modo di somministrazione: Somministrazione per infusione sottocutanea continua REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea REMODULIN non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% della velocità di erogazione programmata 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre questa è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di REMODULIN (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = Peso corporeo del paziente espresso in kg REMODULIN è disponibile in concentrazioni di 1, 2.5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea REMODULIN viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di REMODULIN usato.

Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di REMODULIN non diluito sull’arco di 14 giorni alla temperatura di 37°. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di Dose Peso Infusione (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006* sottocutanea = _________________________________________ (ml/h) concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) *Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0.000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h (ml/h) 1 mg/ml Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h (ml/h) 5 mg/m

La Tabella 1 fornisce indicazioni per velocità di erogazione dell'infusione sottocutanea di REMODULIN di 2,5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per REMODULIN ad una concentrazione di treprostinil di 2,5 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0.003 0.004 0.004 0.005 0.005 0.006 0.007 0.007 0.008 0.008 0.009 0.010 0.010 0.011 0.011 0.012 6.25 0.004 0.005 0.005 0.006 0.007 0.008 0.008 0.009 0.010 0.011 0.011 0.012 0.013 0.014 0.014 0.015 7.5 0.005 0.005 0.006 0.007 0.008 0.009 0.010 0.011 0.012 0.013 0.014 0.014 0.015 0.016 0.017 0.018 8.75 0.005 0.006 0.007 0.008 0.009 0.011 0.012 0.013 0.014 0.015 0.016 0.017 0.018 0.019 0.020 0.021 10 0.006 0.007 0.008 0.010 0.011 0.012 0.013 0.014 0.016 0.017 0.018 0.019 0.020 0.022 0.023 0.024 11.25 0.007 0.008 0.009 0.011 0.012 0.014 0.015 0.016 0.018 0.019 0.020 0.022 0.023 0.024 0.026 0.027 12.5 0.008 0.009 0.011 0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030 13.75 0.008 0.010 0.012 0.013 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.026 0.028 0.030 0.031 0.033 15 0.009 0.011 0.013 0.014 0.016 0.018 0.020 0.022 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.032 0.034 0.036 16.25 0.010 0.012 0.014 0.016 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.033 0.035 0.037 0.039 17.5 0.011 0.013 0.015 0.017 0.019 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.040 0.042 18.75 0.011 0.014 0.016 0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045 20 0.012 0.014 0.017 0.019 0.022 0.024 0.026 0.029 0.031 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 21.25 0.013 0.015 0.018 0.020 0.023 0.026 0.028 0.031 0.033 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 0.051 22.5 0.014 0.016 0.019 0.022 0.024 0.027 0.030 0.032 0.035 0.038 0.041 0.043 0.046 0.049 0.051 0.054 23.75 0.014 0.017 0.020 0.023 0.026 0.029 0.031 0.034 0.037 0.040 0.043 0.046 0.048 0.051 0.054 0.057 25 0.015 0.018 0.021 0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060 27.5 0.017 0.020 0.023 0.026 0.030 0.033 0.036 0.040 0.043 0.046 0.050 0.053 0.056 0.059 0.063 0.066 30 0.018 0.022 0.025 0.029 0.032 0.036 0.040 0.043 0.047 0.050 0.054 0.058 0.061 0.065 0.068 0.072 32.5 0.020 0.023 0.027 0.031 0.035 0.039 0.043 0.047 0.051 0.055 0.059 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078 35 0.021 0.025 0.029 0.034 0.038 0.042 0.046 0.050 0.055 0.059 0.063 0.067 0.071 0.076 0.080 0.084 37.5 0.023 0.027 0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090 40 0.024 0.029 0.034 0.038 0.043 0.048 0.053 0.058 0.062 0.067 0.072 0.077 0.082 0.086 0.091 0.096 42.5 0.026 0.031 0.036 0.041 0.046 0.051 0.056 0.061 0.066 0.071 0.077 0.082 0.087 0.092 0.097 0.102 Somministrazione per infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna REMODULIN è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere sezione 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile esterna utilizzata per somministrare per via endovenosa REMODULIN diluito dovrà: 1) essere piccola e leggera, 2) essere in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all'ora.

25 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% o superiore della dose oraria 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Remodulin deve essere diluito con acqua sterile o per iniezione o con cloruro di sodio allo 0.9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa portatile esterna per infusione ed un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Remodulin diluito deve essere non oltre 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di ml 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h) e della dose (ng/kg/min) e peso (kg) del paziente, la concentrazione di Remodulin diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Remodulin necessaria per ottenere la concentrazione richiesta diluita per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = Concentrazione di Remodulin diluito endovenoso (mg/ml) x Volume totale di soluzione di Remodulin diluita nel serbatoio (ml) Concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) La quantità calcolata di Remodulin viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume desiderato totale nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l'infusione endovenosa sono i seguenti:

Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, ad una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h ed un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,018 mg/ml ed un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Remodulin 1 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg ad una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h ed un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,0675 mg/ml ed un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/m

La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Remodulin 2.5 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Remodulin 2,5 mg/ml per il volume (ml) di Remodulin da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusioni rispettive 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di Remodulin 2,5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/ kg/ min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0.150 0.180 0.210 0.240 0.270 0.300 0.330 0.360 0.390 0.420 0.450 0.480 0.510 0.540 0.570 0.60 6.25 0.188 0.225 0.263 0.300 0.338 0.375 0.413 0.450 0.488 0.525 0.563 0.600 0.638 0.675 0.7125 0.75 7.5 0.225 0.270 0.315 0.360 0.405 0.450 0.495 0.540 0.585 0.630 0.675 0.720 0.765 0.810 0.855 0.900 8.75 0.263 0.315 0.368 0.420 0.473 0.525 0.578 0.630 0.683 0.735 0.788 0.840 0.893 0.945 0.998 1.050 10 0.300 0.360 0.420 0.480 0.540 0.600 0.660 0.720 0.780 0.840 0.900 0.960 1.020 1.080 1.140 1.200 11.25 0.334 0.405 0.473 0.540 0.608 0.675 0.743 0.810 0.878 0.945 1.013 1.080 1.148 1.215 1.283 1.350 12.5 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 13.75 0.413 0.495 0.578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650 15 0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800 16.25 0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.268 1.365 1.463 1.560 1.658 1.755 1.853 1.950 17.5 0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100 18.75 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 20 0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400 21.25 0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.423 2.550 22.5 0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700 23.75 0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.995 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850 25 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 27.5 0.825 0.990 1.155 1.320 1.485 1.650 1.815 1.980 2.145 2.310 2.475 2.640 2.805 2.970 3.135 3.300 30 0.900 1.080 1.260 1.440 1.620 1.800 1.980 2.160 2.340 2.520 2.700 2.880 3.060 3.240 3.420 3.600 32.5 0.975 1.170 1.365 1.560 1.755 1.950 2.145 2.340 2.535 2.730 2.925 3.120 3.315 3.510 3.705 3.900 35 1.050 1.260 1.470 1.680 1.890 2.100 2.310 2.520 2.730 2.940 3.150 3.360 3.570 3.780 3.990 4.200 37.5 1.125 1.350 1.575 1.800 2.025 2.250 2.475 2.700 2.925 3.150 3.375 3.600 3.825 4.050 4.275 4.500 40 1.200 1.440 1.680 1.920 2.160 2.400 2.640 2.880 3.120 3.360 3.600 3.840 4.080 4.320 4.560 4.800 42.5 1.275 1.530 1.785 2.040 2.295 2.550 2.805 3.060 3.315 3.570 3.825 4.080 4.335 4.590 4.845 5.100 Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente a utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di istruzione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente non venga giudicato competent

28 modificare infusioni, modificare la velocità di infusione secondo le istruzioni ed essere in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere addestrati sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di Remodulin e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico. Queste devono includere le normali azioni richieste per l'erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno legate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono Remodulin tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono in linea con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. Utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l'esame del sito. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di Remodulin - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Uso di un filtro in linea di 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni che sono potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso - L'uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer loc

Il rischio di contaminazione da microrganismi Gram negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un'interconnessione luer lock è bagnata al momento di cambiare la linea di infusione o il raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l'immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento di sostituire il dispositivo a raccordo chiuso, non ci deve essere acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Remodulin può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno di 0,22 µm per limitare il rischio di infezione del circolo sanguigno. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. La vita di servizio del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la linea Riempimento e di 250 iniezioni per la linea Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere sezione 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L’infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manuale d’ istruzioni per l’uso del fabbricante e in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil negli spazi sottocutanei intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire.

È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome venocclusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego La decisione di iniziare la terapia con REMODULIN deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che l'infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile. Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate della dose di REMODULIN possono causare un rebound nell'ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con REMODULIN, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di sindrome venocclusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m2 ) smaltiscono il treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con REMODULIN in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA classe funzionale IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di REMODULIN non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con danno epatico la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Questo medicinale contiene 74,96 mg di sodio per 20 ml, equivalente al 3,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (per esempio gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax e l’AUC) a treprostinil. È probabil

31 che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (per esempio rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con Remodulin per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato Remodulin per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno catetere-correlata di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici dovrebbero essere consapevoli della gamma di possibili microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l'infusione continua sottocutanea di Remodulin non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del circolo sanguigno, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente nell'utilizzo del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di REMODULIN con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di REMODULIN e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L'uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione a treprostinil (sia la Cmax e l’AUC). Non è stato stabilito se la sicurezz

32 e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l'uomo. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne potenzialmente fertili Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con REMODULIN. Allattamento Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono REMODULIN devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza post-commercializzazione con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avvers

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nella sede di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nella sede di infusione. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota *Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica **Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali §Vedere paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con REMODULIN sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l'assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L'EPARINA codice ATC: B01A C21 Meccanismo di azione: Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull'efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con Remodulin somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con REMODULIN (treprostinil) somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Nel valore di base, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore di base, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. I cambiamenti medi rispetto ai valori di base nei parametri emodinamic

35 (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di REMODULIN rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell'ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p< 0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con REMODULIN dopo 12 settimane (p< 0,0001). L'analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore di base dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore di base dopo 12 settimane e assenza di deterioramento nell'ipertensione polmonare con assenza di decessi riferiti prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che rispondevano al treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L'analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con REMODULIN rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L'effetto riscontrato sull'endpoint primario (cambiamento nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l'infusione endovenosa di Remodulin ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Nell'uomo le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione sottocutanea da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min. L'emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell'arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell'arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per il treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei soggetti obesi (BMI > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nell'urina e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nell'urina sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell'ossidazione e della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nell'urina come farmaco originario invariato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di REMODULIN da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivament

36 alla 1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% - 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio del treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P 450 o sull'attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/giorno) e warfarina (25 mg/giorno) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del treprostinil. Uno studio condotto con warfarina non ha trovato alcuna evidente interazione farmacodinamica né farmacocinetica fra treprostinil e warfarina. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di Remodulin ad una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell'AUC 0-24h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all'80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodio hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nella sede di infusione) e decesso (associata a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati i livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell'uomo con infusioni di Remodulin >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua al treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico del treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

37

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Sodio citrato, acido cloridrico, metacresolo, sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per iniezione o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6). 6.3. Periodo di validità Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante l'uso continuo con somministrazione sottocutanea La stabilità chimico-fisica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin non diluito somministrato per via sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa continua tramite pompa portatile esterna La stabilità chimico-fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 48 ore a 37 °C a concentrazioni di 0,004 mg/ml in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno la durata massima di utilizzo di Remodulin diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. La stabilità chimico-fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Remodulin diluito somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 35 giorni a 37 °C e a 40 °C a concentrazioni di 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. (vedere paragrafo 6.3 per tempi e condizioni di validità). 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I sigillato con un tappo di gomma e dotato di una capsula di chiusura blu (con codifica a colori); scatola da un flaconcino.

38 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Remodulin deve essere utilizzato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita o con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0.9% (w/v) iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ferrer Internacional, S.A Gran Vía Carlos III, 94 08028 - Barcelona Spagna Concessionario per la vendita: Dompé farmaceutici S.p.A. – via San Martino, 12 – 20122 Milano

8. Numero(i) dell' autorizzazione (delle autorizzazioni)

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Remodulin 2.5 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino di vetro da 20 ml AIC n. 037057027

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 5 dicembre 2006 Rinnovo dell’autorizzazione: 21 aprile 2010

10. Data di revisione del testo

13 febbraio 2026

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

REMODULIN 5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico. Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 100 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito) Eccipienti Sodio: 78,41 mg per flaconcino da 20 ml Per l’elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione (per uso sottocutaneo o endovenoso). Soluzione da trasparente incolore a leggermente giallognola.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III New York Heart Association (NYHA) 4.4. Posologia e modo di somministrazione REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l’utilizzo cronico del catetere venoso centrale incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Adulti: Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline: Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive.

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di Remodulin. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso >30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. L'interruzione brusca o una riduzione importante e improvvisa della dose di Remodulin può causare un effetto rebound in ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con Remodulin e di ri-iniziare l'infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l'interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l'infusione di Remodulin deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di un paio d'ore, la ripresa dell'infusione di Remodulin può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di Remodulin. Anziani Negli studi clinici effettuati su Remodulin non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva concentrazione di plasma - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatic

41 causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati. La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un'ora alla nuova dose di treprostinil, si può iniziare il trattamento con epoprostenolo ad una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora. Modo di somministrazione: Somministrazione per infusione sottocutanea continua REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea REMODULIN non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% della velocità di erogazione programmata 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre questa è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di REMODULIN (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = Peso corporeo del paziente espresso in k

REMODULIN è disponibile in concentrazioni di 1, 2.5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea REMODULIN viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di REMODULIN usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di REMODULIN non diluito sull’arco di 14 giorni alla temperatura di 37°. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di Dose Peso Infusione (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006* sottocutanea = ___________________________________________ (ml/h) concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) *Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0.000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h (ml/h) 1 mg/ml Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h (ml/h) 5 mg/m

La Tabella 1 fornisce indicazioni per velocità di erogazione dell'infusione sottocutanea di REMODULIN di 5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi per unità di peso corporeo fino a 80 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per REMODULIN ad una concentrazione di treprostinil di 5 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 10 0.004 0.005 0.005 0.006 0.007 0.007 0.008 0.008 0.009 0.010 0.010 0.011 0.011 0.012 12.5 0.005 0.006 0.007 0.008 0.008 0.009 0.010 0.011 0.011 0.012 0.013 0.014 0.014 0.015 15 0.006 0.007 0.008 0.009 0.010 0.011 0.012 0.013 0.014 0.014 0.015 0.016 0.017 0.018 17.5 0.007 0.008 0.009 0.011 0.012 0.013 0.014 0.015 0.016 0.017 0.018 0.019 0.020 0.021 20 0.008 0.010 0.011 0.012 0.013 0.014 0.016 0.017 0.018 0.019 0.020 0.022 0.023 0.024 22.5 0.009 0.011 0.012 0.014 0.015 0.016 0.018 0.019 0.020 0.022 0.023 0.024 0.026 0.027 25 0.011 0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030 27.5 0.012 0.013 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.026 0.028 0.030 0.031 0.033 30 0.013 0.014 0.016 0.018 0.020 0.022 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.032 0.034 0.036 32.5 0.014 0.016 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.033 0.035 0.037 0.039 35 0.015 0.017 0.019 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.040 0.042 37.5 0.016 0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045 40 0.017 0.019 0.022 0.024 0.026 0.029 0.031 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 42.5 0.018 0.020 0.023 0.026 0.028 0.031 0.033 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 0.051 45 0.019 0.022 0.024 0.027 0.030 0.032 0.035 0.038 0.041 0.043 0.046 0.049 0.051 0.054 47.5 0.020 0.023 0.026 0.029 0.031 0.034 0.037 0.040 0.043 0.046 0.048 0.051 0.054 0.057 50 0.021 0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060 55 0.023 0.026 0.030 0.033 0.036 0.040 0.043 0.046 0.050 0.053 0.056 0.059 0.063 0.066 60 0.025 0.029 0.032 0.036 0.040 0.043 0.047 0.050 0.054 0.058 0.061 0.065 0.068 0.072 65 0.027 0.031 0.035 0.039 0.043 0.047 0.051 0.055 0.059 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078 70 0.029 0.034 0.038 0.042 0.046 0.050 0.055 0.059 0.063 0.067 0.071 0.076 0.080 0.084 75 0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090 80 0.034 0.038 0.043 0.048 0.053 0.058 0.062 0.067 0.072 0.077 0.082 0.086 0.091 0.096 Somministrazione per infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna REMODULIN è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere sezione 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile esterna utilizzata per somministrare per via endovenosa REMODULIN diluito dovrà: 1) essere piccola e leggera, 2) essere in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all'ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% o superiore della dose oraria 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro.

Remodulin deve essere diluito con acqua sterile o per iniezione o con cloruro di sodio allo 0.9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa portatile esterna per infusione ed un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Remodulin diluito deve essere non oltre 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di ml 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h) e della dose (ng/kg/min) e peso (kg) del paziente, la concentrazione di Remodulin diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Remodulin necessaria per ottenere la concentrazione richiesta diluita per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = Concentrazione di Remodulin diluito endovenoso (mg/ml) x Volume totale di soluzione di Remodulin diluita nel serbatoio (ml) Concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) La quantità calcolata di Remodulin viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume desiderato totale nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l'infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, ad una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h ed un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1

Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,018 mg/ml ed un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Remodulin 1 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg ad una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h ed un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,0675 mg/ml ed un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Remodulin 2,5 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h.

La Tabella 2 fornisce indicazioni per Remodulin 5 mg/ml per il volume (ml) di Remodulin da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusioni rispettive 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di Remodulin 5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/ kg/ min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 10 0.150 0.180 0.210 0.240 0.270 0.300 0.330 0.360 0.390 0.420 0.450 0.480 0.510 0.540 0.570 0.600 12.5 0.188 0.225 0.263 0.300 0.338 0.375 0.413 0.450 0.488 0.525 0.563 0.600 0.638 0.675 0.713 0.750 15 0.225 0.270 0.315 0.360 0.405 0.450 0.495 0.540 0.585 0.630 0.675 0.720 0.765 0.810 0.855 0.900 17.5 0.263 0.315 0.368 0.420 0.473 0.525 0.578 0.630 0.683 0.735 0.788 0.840 0.893 0.945 0.998 1.050 20 0.300 0.360 0.420 0.480 0.540 0.600 0.660 0.720 0.780 0.840 0.900 0.960 1.020 1.080 1.140 1.200 22.5 0.338 0.405 0.473 0.540 0.608 0.675 0.743 0.810 0.878 0.945 1.013 1.080 1.148 1.215 1.283 1.350 25 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 27.5 0.413 0.495 0.578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650 30 0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800 32.5 0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.268 1.365 1.463 1.560 1.658 1.755 1.853 1.950 35 0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100 37.5 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 40 0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400 42.5 0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.423 2.550 45 0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700 47.5 0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.995 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850 50 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 55 0.825 0.990 1.155 1.320 1.485 1.650 1.815 1.980 2.145 2.310 2.475 2.640 2.805 2.970 3.135 3.300 60 0.900 1.080 1.260 1.440 1.620 1.800 1.980 2.160 2.340 2.520 2.700 2.880 3.060 3.240 3.420 3.600 65 0.975 1.170 1.365 1.560 1.755 1.950 2.145 2.340 2.535 2.730 2.925 3.120 3.315 3.510 3.705 3.900 70 1.050 1.260 1.470 1.680 1.890 2.100 2.310 2.520 2.730 2.940 3.150 3.360 3.570 3.780 3.990 4.200 75 1.125 1.350 1.575 1.800 2.025 2.250 2.475 2.700 2.925 3.150 3.375 3.600 3.825 4.050 4.275 4.500 80 1.200 1.440 1.680 1.920 2.160 2.400 2.640 2.880 3.120 3.360 3.600 3.840 4.080 4.320 4.560 4.800 Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente a utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di istruzione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente non venga giudicato competente a modificare infusioni, modificare la velocità di infusione secondo le istruzioni ed essere in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere addestrati sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di Remodulin e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico. Queste devono includere le normali azioni richieste per l'erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno legate al catetere quando si utilizza una pompa portatile estern

Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono Remodulin tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono in linea con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l'esame del sito. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di Remodulin - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Uso di un filtro in linea di 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni che sono potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica, sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso - L'uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da microrganismi Gram negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un'interconnessione luer lock è bagnata al momento di cambiare la linea di infusione o il raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l'immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento di sostituire il dispositivo a raccordo chiuso, non ci deve essere acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock.

48 - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Remodulin può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno di 0,22 µm per limitare il rischio di infezione del circolo sanguigno. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. La vita di servizio del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la linea Riempimento e di 250 iniezioni per la linea Catetere. Fare riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere sezione 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L'infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manuale d’ istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil negli spazi sottocutanei intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome venocclusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.

49 • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego La decisione di iniziare la terapia con REMODULIN deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che l'infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile. Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate della dose di REMODULIN possono causare un rebound nell'ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con REMODULIN, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di sindrome venocclusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m2 ) smaltiscono il treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con REMODULIN in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA classe funzionale IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di REMODULIN non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con danno epatico la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Questo medicinale contiene 78,41 mg di sodio per 20 ml, equivalente al 4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (per esempio gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax e l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (per esempio rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È’ probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa:

Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con Remodulin per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato Remodulin per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno catetere-correlata di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici dovrebbero essere consapevoli della gamma di possibili microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l'infusione continua sottocutanea di Remodulin non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del circolo sanguigno, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente nell'utilizzo del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di REMODULIN con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di REMODULIN e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L'uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione a treprostinil (sia la Cmax e l’AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil.

Gli induttori del CYP2C8 (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l'uomo. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne potenzialmente fertili Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con REMODULIN. Allattamento Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono REMODULIN devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza post-commercializzazione con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comun

Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nella sede di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nella sede di infusione. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota *Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica **Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali §Vedere paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con REMODULIN sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatament

53 l'assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L'EPARINA codice ATC: B01A C21 Meccanismo di azione: Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull'efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con Remodulin somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con REMODULIN (treprostinil) somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Nel valore di base, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore di base, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. I cambiamenti medi rispetto ai valori di base nei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di REMODULIN rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell'ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p< 0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con REMODULIN dopo 12 settimane (p< 0,0001). L'analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore di base dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore di base dopo 12 settimane e assenza di deterioramento nell'ipertensione polmonare con assenza di decessi riferiti prima della settimana 12 pe

54 la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che rispondevano al treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L'analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con REMODULIN rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L'effetto riscontrato sull'endpoint primario (cambiamento nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l'infusione endovenosa di Remodulin ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Nell'uomo le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione sottocutanea da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min. L'emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell'arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell'arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per il treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei soggetti obesi (BMI > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nell'urina e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nell'urina sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell'ossidazione e della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nell'urina come farmaco originario invariato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di REMODULIN da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% - 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio del treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P 450 o sull'attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/giorno) e warfarina (25 mg/giorno) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativ

55 sulla farmacocinetica del treprostinil. Uno studio condotto con warfarina non ha trovato alcuna evidente interazione farmacodinamica né farmacocinetica fra treprostinil e warfarina. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di Remodulin ad una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell'AUC 0-24h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all'80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodio hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nella sede di infusione) e decesso (associata a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati i livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell'uomo con infusioni di Remodulin >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua al treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico del treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Sodio citrato, acido cloridrico, metacresolo, sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilit

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per iniezione o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6). 6.3. Periodo di validità Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante l'uso continuo con somministrazione sottocutanea La stabilità chimico-fisica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin non diluito somministrato per via sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa continua tramite pompa portatile esterna La stabilità chimico-fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 48 ore a 37 °C a concentrazioni di 0,004 mg/ml in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno la durata massima di utilizzo di Remodulin diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. La stabilità chimico-fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Remodulin diluito somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 35 giorni a 37 °C e a 40 °C a concentrazioni di 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione (vedere paragrafo 6.3 per tempi e condizioni di validità). 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I sigillato con un tappo di gomma e dotato di una capsula di chiusura verde (con codifica a colori); scatola da un flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Remodulin deve essere utilizzato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita o con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile , se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ferrer Internacional, S.A Gran Vía Carlos III, 94 08028 - Barcelona Spagna Concessionario per la vendita: Dompé farmaceutici S.p.A. – via San Martino, 12 – 20122 Milano

8. Numero(i) dell' autorizzazione (delle autorizzazioni)

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Remodulin 5 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino di vetro da 20 ml AIC n. 037057039

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL'AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 5 dicembre 2006 Rinnovo dell’autorizzazione: 21 aprile 2010

10. Data di revisione del testo

13 febbraio 2026

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

REMODULIN 10 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 200 mg di treprostinil, sotto forma di treprostinil sodico (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipienti Sodio: 74,85 mg per flaconcino da 20 ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione (per uso sottocutaneo o endovenoso). Soluzione da trasparente incolore a leggermente giallognola.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III New York Heart Association (NYHA) 4.5. Posologia e modo di somministrazione REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l’utilizzo cronico del catetere venoso centrale, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Adulti: Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline: Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana.

La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di Remodulin. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso >30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. L'interruzione brusca o una riduzione importante e improvvisa della dose di Remodulin può causare un effetto rebound in ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con Remodulin e di ri-iniziare l'infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l'interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l'infusione di Remodulin deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di un paio d'ore, la ripresa dell'infusione di Remodulin può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di Remodulin. Anziani Negli studi clinici effettuati su Remodulin non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva concentrazione di plasma - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati. La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)].

Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un'ora alla nuova dose di treprostinil, si può iniziare il trattamento con epoprostenolo ad una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora. Modo di somministrazione: Somministrazione per infusione sottocutanea continua REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea REMODULIN non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% della velocità di erogazione programmata 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre questa è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di REMODULIN (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = Peso corporeo del paziente espresso in kg REMODULIN è disponibile in concentrazioni di 1, 2.5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea REMODULIN viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di REMODULIN usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di REMODULIN non diluito sull’arco di 14 giorni alla temperatura di 37°. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula:

Velocità di Dose Peso Infusione (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006* sottocutanea = ___________________________________________ (ml/h) concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) *Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0.000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h (ml/h) 1 mg/ml Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h (ml/h) 5 mg/m

La Tabella 1 fornisce indicazioni per velocità di erogazione dell'infusione sottocutanea di REMODULIN di 10 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi per unità di peso corporeo fino a 155 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per REMODULIN ad una concentrazione di treprostinil di 10 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0.011 0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030 55 0.012 0.013 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.026 0.028 0.030 0.031 0.033 60 0.013 0.014 0.016 0.018 0.020 0.022 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.032 0.034 0.036 65 0.014 0.016 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.033 0.035 0.037 0.039 70 0.015 0.017 0.019 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.040 0.042 75 0.016 0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045 80 0.017 0.019 0.022 0.024 0.026 0.029 0.031 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 85 0.018 0.020 0.023 0.026 0.028 0.031 0.033 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 0.051 90 0.019 0.022 0.024 0.027 0.030 0.032 0.035 0.038 0.041 0.043 0.046 0.049 0.051 0.054 95 0.020 0.023 0.026 0.029 0.031 0.034 0.037 0.040 0.043 0.046 0.048 0.051 0.054 0.057 100 0.021 0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060 105 0.022 0.025 0.028 0.032 0.035 0.038 0.041 0.044 0.047 0.050 0.054 0.057 0.060 0.063 110 0.023 0.026 0.030 0.033 0.036 0.040 0.043 0.046 0.050 0.053 0.056 0.059 0.063 0.066 115 0.024 0.028 0.031 0.035 0.038 0.041 0.045 0.048 0.052 0.055 0.059 0.062 0.066 0.069 120 0.025 0.029 0.032 0.036 0.040 0.043 0.047 0.050 0.054 0.058 0.061 0.065 0.068 0.072 125 0.026 0.030 0.034 0.038 0.041 0.045 0.049 0.053 0.056 0.060 0.064 0.068 0.071 0.075 130 0.027 0.031 0.035 0.039 0.043 0.047 0.051 0.055 0.059 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078 135 0.028 0.032 0.036 0.041 0.045 0.049 0.053 0.057 0.061 0.065 0.069 0.073 0.077 0.081 140 0.029 0.034 0.038 0.042 0.046 0.050 0.055 0.059 0.063 0.067 0.071 0.076 0.080 0.084 145 0.030 0.035 0.039 0.044 0.048 0.052 0.057 0.061 0.065 0.070 0.074 0.078 0.083 0.087 150 0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090 155 0.033 0.037 0.042 0.047 0.051 0.056 0.060 0.065 0.070 0.074 0.079 0.084 0.088 0.093 Somministrazione per infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna REMODULIN è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere sezione 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale. La pompa di infusione portatile esterna utilizzata per somministrare per via endovenosa REMODULIN diluito dovrà: 1) essere piccola e leggera, 2) essere in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all'ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro +/- 6% o superiore della dose orari

63 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Remodulin deve essere diluito con acqua sterile o per iniezione o con cloruro di sodio allo 0.9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna ed un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Remodulin diluito deve essere non oltre 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di ml 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h) e della dose (ng/kg/min) e peso (kg) del paziente, la concentrazione di Remodulin diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Remodulin necessaria per ottenere la concentrazione richiesta diluita per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = Concentrazione di Remodulin diluito endovenoso (mg/ml) x Volume totale di soluzione di Remodulin diluita nel serbatoio (ml) Concentrazione del flaconcino di Remodulin (mg/ml) La quantità calcolata di Remodulin viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume desiderato totale nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l'infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, ad una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h ed un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue:

Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,018 mg/ml ed un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Remodulin 1 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg ad una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h ed un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Remodulin endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di Remodulin endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Remodulin (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Remodulin diluito di 0,0675 mg/ml ed un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di Remodulin (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentrazione di Remodulin endovenoso diluito per il paziente nell'Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Remodulin 2,5 mg/ml ad un serbatoio idoneo insieme ad u

65 volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Remodulin 10 mg/ml per il volume (ml) di Remodulin da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusioni rispettive 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 100 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di Remodulin 10 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/ min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 55 0.413 0.495 0.578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650 60 0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800 65 0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.268 1.365 1.463 1.560 1.658 1.755 1.853 1.950 70 0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100 75 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 80 0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400 85 0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.423 2.550 90 0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700 95 0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.995 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850 100 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con una pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente a utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di istruzione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente non venga giudicato competente a modificare infusioni, modificare la velocità di infusione secondo le istruzioni ed essere in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere addestrati sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di Remodulin e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico. Queste devono includere le normali azioni richieste per l'erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno legate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono Remodulin tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono in linea con le attuali linee guida di ottimale pratica clinica per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi general

66 - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo della corretta igiene delle mani e delle tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l'esame del sito. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di Remodulin - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Uso di un filtro in linea di 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni che sono potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica, sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso - L'uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il sistema di infusione a setto diviso (senza ago) a circuito chiuso di deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da microrganismi Gram negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un'interconnessione luer lock è bagnata al momento di cambiare la linea di infusione o il raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l'immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento di sostituire il dispositivo a raccordo chiuso, non ci deve essere acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Remodulin può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. Tale pompa è dotata d

67 un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno di 0,22 µm per limitare il rischio di infezione del circolo sanguigno. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume/ del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sotto dosaggio. La vita di servizio del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la linea Riempimento e di 250 iniezioni per la linea Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere sezione 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L'infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manuale d’istruzioni per l’uso del fabbricante e in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome venocclusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare.

68 • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego La decisione di iniziare la terapia con REMODULIN deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che l'infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile. Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate della dose di REMODULIN possono causare un rebound nell'ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con REMODULIN, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di sindrome venocclusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m2 ) smaltiscono il treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con REMODULIN in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA classe funzionale IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di REMODULIN non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con danno epatico la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Questo medicinale contiene 74,85 mg di sodio per 20 ml, equivalente al 3,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (per esempio gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax e l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (per esempio rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con Remodulin per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato Remodulin per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno catetere-correlata di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici dovrebbero essere consapevoli della gamma di possibili microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettar

69 pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l'infusione continua sottocutanea di Remodulin non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del circolo sanguigno, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il personale clinico responsabile per la terapia deve garantire che il paziente sia completamente addestrato e competente nell'utilizzo del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di REMODULIN con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di REMODULIN e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L'uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione a treprostinil (sia la Cmax e l’AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica nell’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di Remodulin per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosenta

In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l'uomo. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne potenzialmente fertili Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con REMODULIN. Allattamento Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono REMODULIN devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza post-commercializzazione con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del Eruzione cutanea Molto comun

71 tessuto sottocutaneo Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nella sede di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nella sede di infusione. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota *Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica **Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali §Vedere paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con REMODULIN sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l'assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L'EPARINA codice ATC: B01A C21 Meccanismo di azione: Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull'efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con Remodulin somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con REMODULIN (treprostinil) somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Nel valore di base, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore di base, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. I cambiamenti medi rispetto ai valori di base nei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di REMODULIN rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell'ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p< 0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con REMODULIN dopo 12 settimane (p< 0,0001). L'analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore di base dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore di base dopo 12 settimane e assenza di deterioramento nell'ipertensione polmonare con assenza di decessi riferiti prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che rispondevano al treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L'analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con REMODULIN rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita.

L'effetto riscontrato sull'endpoint primario (cambiamento nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l'infusione endovenosa di Remodulin ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Nell'uomo le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione sottocutanea da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min. L'emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell'arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell'arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per il treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei soggetti obesi (BMI > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nell'urina e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nell'urina sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell'ossidazione e della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nell'urina come farmaco originario invariato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di REMODULIN da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% - 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio del treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P 450 o sull'attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/giorno) e warfarina (25 mg/giorno) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del treprostinil. Uno studio condotto con warfarina non ha trovato alcuna evidente interazione farmacodinamica né farmacocinetica fra treprostinil e warfarina. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica:

Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di Remodulin ad una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell'AUC 0-24h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all'80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodio hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nella sede di infusione) e decesso (associata a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati i livelli plasmatici medi di treprostinil sodio allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell'uomo con infusioni di Remodulin >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua al treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico del treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Sodio citrato, acido cloridrico, metacresolo, sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per iniezione o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6). 6.3. Periodo di validità Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante l'uso continuo con somministrazione sottocutane

La stabilità chimico-fisica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin non diluito somministrato per via sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa continua tramite pompa portatile esterna La stabilità chimico-fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 48 ore a 37 °C a concentrazioni di 0,004 mg/ml in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno la durata massima di utilizzo di Remodulin diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. Periodo di validità durante l'uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Remodulin per via endovenosa. La stabilità chimico-fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Remodulin diluito somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 35 giorni a 37 °C e a 40 °C a concentrazioni di 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione (vedere paragrafo 6.3 per tempi e condizioni di validità). 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I sigillato con un tappo di gomma e dotato di una capsula di chiusura rossa (con codifica a colori); scatola da un flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Remodulin deve essere utilizzato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita o con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Remodulin deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ferrer Internacional, S.A Gran Vía Carlos III, 94 08028 - Barcelona Spagna Concessionario per la vendita: Dompé farmaceutici S.p.A. – Via San Martino, 12 – 20122 Milan

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8. Numero(i) dell' autorizzazione (delle autorizzazioni)

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Remodulin 10 mg /ml soluzione per infusione in flaconcino di vetro da 20 ml AIC n. 037057041

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 5 dicembre 2006 Rinnovo dell’autorizzazione: 21 aprile 2010

10. Data di revisione del testo

13 febbraio 2026