TRESUVI

1. Denominazione del medicinale

Tresuvi 1 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 1 mg di treprostinil, come treprostinil sodico. Ogni flaconcino di soluzione da 10 ml contiene 10 mg di treprostinil come treprostinil sodico. Eccipienti con effetti noti: sodio: 36,8 mg (1,6 mmol) per ogni flaconcino da 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione: Soluzione isotonica limpida da incolore a leggermente gialla, priva di particelle visibili, con un valore di pH compreso tra 6,0 e 7,2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi associati ai cateteri venosi centrali permanenti cronici, tra cui infezioni ematiche gravi, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione endovenosa continua deve essere riservata ai pazienti stabilizzati con l’infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla modalità di somministrazione sottocutanea e nei quali questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Adulti Avvio del trattamento per pazienti naïve alla terapia con prostacicline Il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo medico, in un ambiente medico in grado di fornire terapia intensiva. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min.

Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto controllo medico con incrementi di 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime quattro settimane di trattamento e poi di 2,5 ng/kg/min a settimana. La dose deve essere regolata su base individuale e sotto controllo medico al fine di ottenere una dose di mantenimento che consenta il miglioramento della sintomatologia e che sia tollerata dal paziente. Negli studi principali di 12 settimane l’efficacia era mantenuta solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. Lo scopo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è di stabilire una dose alla quale i sintomi della IAP migliorino, riducendo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Effetti avversi, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono generalmente dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire progressivamente continuando il trattamento, ma se persistono o diventano intollerabili per il paziente, la velocità di infusione può essere ridotta per diminuirne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici, le dosi medie raggiunte dopo 12 mesi sono state di 26 ng/kg/min, dopo 24 mesi sono state di 36 ng/kg/min e dopo 48 mesi sono state di 42 ng/kg/min. Per i pazienti obesi (di peso > 30% rispetto al peso corporeo ideale) la dose iniziale e gli incrementi di dose successivi devono essere basati sul peso corporeo ideale. La sospensione improvvisa o le riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il prima possibile dopo una brusca riduzione o interruzione accidentale della dose. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di alcune ore, è possibile riprendere l’infusione di treprostinil utilizzando la stessa velocità di somministrazione; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose di treprostinil. Pazienti anziani Gli studi clinici su treprostinil non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto a pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, valutando la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Popolazione pediatrica Sono disponibili pochi dati per pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non stabiliscono se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate per bambini e adolescenti.

Popolazioni a rischio Compromissione epatica L’esposizione plasmatica a treprostinil (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, AUC) aumenta dal 260% al 510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, classi A e B di Child-Pugh, rispettivamente. La clearance plasmatica di treprostinil è stata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di un aumento dell’esposizione sistemica che può ridurre la tollerabilità e portare a un aumento degli effetti avversi dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli aumenti incrementali della dose devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di transizione alla terapia con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessaria la transizione a epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere eseguita sotto stretto controllo medico. Può essere utile come linea guida il seguente schema di transizione del trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima diminuite lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno 1 ora dalla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare la terapia con epoprostenolo con una dose massima di 2 ng/kg/min. La dose di treprostinil deve quindi essere ridotta a intervalli successivi di almeno 2 ore e, contemporaneamente, la dose di epoprostenolo deve essere aumentata gradualmente dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Per evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione sottocutanea di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione subisca un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare Tresuvi non diluito per via sottocutanea deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h; 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata entro ±6% della velocità di erogazione programmata; 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polipropilene o vetro.

I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull’utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della linea di infusione mentre è collegata al paziente può causare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) vengono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min W = peso corporeo del paziente espresso in kg Tresuvi è disponibile in concentrazioni da 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Per l’infusione sottocutanea, Tresuvi viene somministrato senza ulteriore diluizione, a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di Tresuvi usato. Durante l’uso, è possibile somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Tresuvi non diluito nell’arco di 14 giorni ore a 37C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) *Fattore di conversione di 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione sottocutanea. Esempio 1 Per un paziente di 60 kg, alla dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Esempio 2 Per un paziente di 65 kg, alla dose iniziale raccomandata di 40 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml La Tabella 1 fornisce indicazioni per la velocità di somministrazione dell’infusione sottocutanea di Tresuvi da 1 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1

Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Tresuvi a una concentrazione di 1 mg/ml di treprostinil Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 Somministrazione mediante infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Tresuvi viene somministrato mediante infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può anche essere somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, preferibilmente collocata in una vena di grande calibro. L’uso di un’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un maggiore rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Per evitare potenziali interruzioni nella somministrazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione non funzioni correttamente. In generale, la pompa per infusione portatile esterna utilizzata per somministrare Tresuvi diluito per via endovenosa deve essere: 1) piccola e leggera;

2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h (le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 ml e 2 ml all’ora); 3) dotata di allarmi di occlusione/mancata erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata erogazione entro almeno ±6% della dose oraria; 5) guidata da pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili ed esser somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di medicinali per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna e un serbatoio adeguati, è necessario selezionare prima una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire il periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Tresuvi diluito non deve essere superiore a 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo aver determinato la velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h), la dose del paziente (ng/kg/min) e il suo peso (kg), è possibile calcolare la concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Tresuvi necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) x Volume totale di soluzione di treprostinil diluito nel serbatoio (ml) Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) La quantità calcolata di Tresuvi viene quindi aggiunta al serbatoio insieme a un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio.

Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione endovenosa. Esempio 3 Per un paziente di 60 kg, a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Tresuvi (utilizzando flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml si calcola come indicato di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Tresuvi da 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 1 ml/h. Esempio 4 Per un paziente di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Tresuvi (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml si calcola come indicato di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/m

La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa, per il paziente nell’Esempio 4, viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Tresuvi da 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per il volume (ml) di Tresuvi 1 mg/ml da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettive di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.

Tabella 2 Volume (ml) di Tresuvi da 1 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12.750 Agenzia Italiana del Farmaco

Formazione dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia capace di usare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente sarà giudicato competente e capace di modificare le infusioni, modificare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono ricevere istruzioni sulla corretta tecnica asettica per la preparazione del serbatoio per l'infusione di treprostinil e per il caricamento della linea di infusione e della connessione. Deve essere messa a disposizione del paziente una linea guida scritta o dal fabbricante della pompa o sulla base di consigli specifici del medico prescrittore. Questa deve includere le normali azioni richieste per la somministrazione del medicinale, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Riduzione al minimo del rischio di infezioni ematiche correlate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Occorre prestare particolare attenzione a quanto segue per ridurre al minimo il rischio di infezioni ematiche correlate al catetere nei pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida di miglior pratica clinica per la prevenzione delle infezioni ematiche correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Utilizzo di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnellizzato con un numero minimo di porte. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo di una corretta igiene delle mani e di tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito o riparato, o quando il sito di inserimento del catetere viene esaminato e/o medicato. - Utilizzo di una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile, trasparente e semimpermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni) per coprire il sito di inserimento del catetere. - Sostituzione della medicazione ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’esame del sito. - Divieto di applicare creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione di Tresuvi diluito - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Utilizzo di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere posizionato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni, potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni ematiche da Gram-negativi trasmesse dall’acqua, riguardano la gestione del raccordo del catetere. Queste includono:

Utilizzo di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo a setto diviso anziché con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Ciò previene il rischio di esposizione a contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock È probabile che il rischio di contaminazione da microrganismi Gram-negativi trasportati dall’acqua sia più alto nel caso in cui un’interconnessione luer lock sia bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Pertanto: - si sconsiglia l’immersione del sistema di infusione in corrispondenza del punto di connessione con il raccordo del catetere; - al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso non deve essere presente acqua visibile nelle filettature della connessione luer lock; - la linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tresuvi può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno da 0,22 μm per limitare il rischio di infezione del sangue. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. Il tempo di impiego del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la porta di Riempimento e di 250 iniezioni per la porta Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere paragrafo 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L’infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manual

d’istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva.  Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.  Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).  Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesioni o altre condizioni di sanguinamento.  Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlata a ipertensione polmonare.  Coronaropatia grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto stretto controllo medico; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es., attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Pertanto, occorre valutare attentamente la capacità del paziente di accettare un catetere permanente e un dispositivo per infusione e di esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento è sconsigliato per i pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante ogni modifica della dose con istruzioni di interrompere l’infusione, se si sviluppano sintomi di ipotensione o se viene rilevata una pressione arteriosa sistolica pari a 85 mmHg o inferiore. La sospensione improvvisa o riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante il trattamento con treprostinil, occorre considerare la possibilità di una malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (IMC superiore a 30 kg/m2 ) eliminano treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare più grave (classe funzionale IV del NYHA) non è stato stabilito.

Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Ai pazienti con compromissione epatica la terapia deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia cautela nelle situazioni in cui treprostinil può aumentare il rischio di emorragia inibendo l’aggregazione piastrinica. Ogni flaconcino da 10 ml di questo medicinale contiene 36,8 mg di sodio, equivalente all’1,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione aumenti gli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Occorre considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es., rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che una minore esposizione riduca l’efficacia clinica. Occorre considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco per via endovenosa In pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa sono state segnalate infezioni ematiche associate al catetere venoso centrale e sepsi. Questi rischi sono attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco. Un’indagine retrospettiva dei Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti nei quali è stato utilizzato treprostinil per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato un tasso di incidenza di infezioni ematiche correlate al catetere pari a 1,10 eventi per 1.000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della varietà di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine. Pertanto, l’infusione sottocutanea continua di Tresuvi non diluito è la modalità di somministrazione preferita. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del sangue, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il team clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia competente nell’uso del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni da considerare + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS e anticoagulant

Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil con inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. Durante il monitoraggio di questi trattamenti, la sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti va eseguita con estrema attenzione in conformità con le raccomandazioni della pratica medica convenzionale. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una dose singola (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che portano a un aumento del rischio di sanguinamento, se treprostinil viene prescritto insieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può risultare leggermente ridotta nei pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni condivise da entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil – Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se la rifampicina viene aggiunta o sottratta ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Gli induttori di CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se un induttore del CYP2C8 viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti per stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per gli esseri umani. Treprostinil va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil.

Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano al seno e assumono treprostinil devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’inizio del trattamento o le regolazioni del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate negli studi controllati verso placebo e nell’esperienza post-marketing con treprostinil sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, rossore Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore a un arto Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al sito di infusione, reazione al sito di infusione, emorragia o ematoma. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione ematica associata a catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione al sito di infusione, formazione di ascessi al sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota * Sono stati segnalati casi di tromboflebite associati a infusione endovenosa periferica. ** Sono stati segnalati casi fatali e decesso. § Vedere il paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati»

Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Gli eventi emorragici sono stati comuni, come previsto in questa popolazione di pazienti con un’elevata percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa dei suoi effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di emorragia, come osservato da una maggiore incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (tra cui emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) negli studi clinici controllati. Sono stati segnalati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con una frequenza pari o minore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che possono limitare gli aumenti della dose; includono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono immediatamente ridurre la dose o interrompere la somministrazione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla risoluzione dei sintomi di sovradosaggio. La somministrazione deve essere ripresa con cautela sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la ricomparsa di sintomi indesiderati. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC21 Meccanismo d’azione Treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto vasodilatatore diretto sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia con la dose. Non sono stati osservati effetti importanti sulla conduzione cardiaca. Efficacia e sicurezza clinica Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutane

Sono stati condotti due studi clinici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con treprostinil somministrato per infusione sottocutanea continua in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Un totale di 469 adulti è stato incluso nei due studi: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a patologia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri + 5 nel gruppo che riceveva treprostinil per infusione sottocutanea e 327 metri + 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti confrontati è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane è stata di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, è stata di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti trattati con treprostinil e di -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati riflettevano un effetto medio del trattamento valutato dal test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori basali nei parametri emodinamici: pressione arteriosa polmonare media (PAPm), pressione atriale destra (PAD), resistenza vascolare polmonare (RVP), indice cardiaco (IC) e saturazione venosa di ossigeno (SvO2) hanno mostrato che treprostinil è superiore al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, vertigini, dolore toracico, affaticamento e dispnea) è stato statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, il punteggio dispnea-affaticamento e il punteggio dispnea Borg sono risultati migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associa il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore basale dopo 12 settimane e l’assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare, insieme all’assenza di morte segnalata prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che hanno risposto a treprostinil è stato del 15,9% (37/233), mentre nel gruppo placebo ha risposto il 3,4% (8/236) dei soggetti. L’analisi dei sottogruppi della popolazione globale ha evidenziato un effetto del trattamento statisticamente significativo di treprostinil rispetto al placebo sul test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043) ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto osservato sull’endpoint primario (ossia la variazione della distanza percorsa a piedi in sei minuti dopo 12 settimane di trattamento) è stato inferiore a quello osservato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcun studio che confronti direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non esistono dati ottenuti da studi clinici condotti con comparatore attivo in pazienti con IAP. Popolazione pediatrica Non sono stati svolti studi specifici in bambini con IAP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono generalmente raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di treprostinil sono proporzionali alla dose, a velocità di infusione comprese tra 2,5 e 125 ng/kg/min. La somministrazione sottocutanea ed endovenosa di treprostinil ha dimostrato la bioequivalenza allo stato stazionario a una dose di 10 ng/kg/min. L’emivita media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea variava da 1,32 a 1,42 ore dopo infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per treprostinil era compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica era compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è inferiore nei soggetti obesi (IMC > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati ritrovati rispettivamente nelle urine e nelle feci per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita principale. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, compresi tra il 10,2% e il 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti rappresentavano in totale il 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente all’1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% – 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica e farmacocinetica fra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Compromissione epatica Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n=4) o moderata (n=5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC 0-24 h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è risultata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dop

la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a intussuscezione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario pari a 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti negli esseri umani con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Citrato di sodio Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Metacresolo Sodio idrossido Cloruro di sodio Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per preparazioni iniettabili o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni a 30°C Periodo di validità durante l’infusione sottocutanea continua La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito somministrato per infusione sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37°C. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’infusione endovenosa continua con pompa portatile estern

La stabilità chimico–fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 24 ore a 37°C (a concentrazioni di 0,004 mg/ml) in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno, la durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Tresuvi diluita e non diluita somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 30 giorni a 37°C a concentrazioni a partire da 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile con serbatoio in titanio. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml sigillato con un tappo in gomma rivestito in Teflon e dotato di una capsula di chiusura gialla; ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tresuvi deve essere usato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per soluzioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per soluzioni iniettabili, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Tresuvi deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Austria

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Tresuvi 2,5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 2,5 mg di treprostinil, come treprostinil sodico. Ogni flaconcino di soluzione da 10 ml contiene 25 mg di treprostinil come treprostinil sodico. Eccipienti con effetti noti: sodio: 37,3 mg (1,62 mmol) per ogni flaconcino da 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione: Soluzione isotonica limpida da incolore a leggermente gialla, priva di particelle visibili, con un valore di pH compreso tra 6,0 e 7,2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi associati ai cateteri venosi centrali permanenti cronici, tra cui infezioni ematiche gravi, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione endovenosa continua deve essere riservata ai pazienti stabilizzati con l’infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla modalità di somministrazione sottocutanea e nei quali questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Adulti Avvio del trattamento per i pazienti naïve alla terapia con prostacicline Il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo medico, in un ambiente medico in grado di fornire terapia intensiva.

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto controllo medico con incrementi di 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime quattro settimane di trattamento e poi di 2,5 ng/kg/min a settimana. La dose deve essere regolata su base individuale e sotto controllo medico al fine di ottenere una dose di mantenimento che consenta il miglioramento della sintomatologia e che sia tollerata dal paziente. Negli studi principali di 12 settimane l’efficacia era mantenuta solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. Lo scopo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è di stabilire una dose alla quale i sintomi della IAP migliorino riducendo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Effetti avversi, quali rossore , cefalea , ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono generalmente dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire progressivamente continuando il trattamento, ma se persistono o diventano intollerabili per il paziente, la velocità di infusione può essere ridotta per diminuirne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici, le dosi medie raggiunte dopo 12 mesi sono state di 26 ng/kg/min, dopo 24 mesi sono state di 36 ng/kg/min e dopo 48 mesi sono state di 42 ng/kg/min. Per i pazienti obesi (di peso > 30% rispetto al peso corporeo ideale) la dose iniziale e gli incrementi di dose successivi devono essere basati sul peso corporeo ideale. La sospensione improvvisa o le riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il prima possibile dopo una brusca riduzione o interruzione accidentale della dose. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di alcune ore, è possibile riprendere l’infusione di treprostinil utilizzando la stessa velocità di somministrazione; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose di treprostinil. Pazienti anziani Gli studi clinici su treprostinil non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto a pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, valutando la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Popolazione pediatrica Sono disponibili pochi dati per i pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili, non stabiliscono, se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti, possano essere estrapolate per bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatic

L’esposizione plasmatica a treprostinil (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, AUC) aumenta dal 260% al 510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, classi A e B di Child-Pugh, rispettivamente. La clearance plasmatica di treprostinil è stata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di un aumento dell’esposizione sistemica che può ridurre la tollerabilità e portare a un aumento degli effetti avversi dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli aumenti incrementali della dose devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di transizione alla terapia con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessaria la transizione a epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere eseguita sotto stretto controllo medico. Può essere utile come linea guida il seguente schema di transizione del trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima diminuite lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno 1 ora dalla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare la terapia con epoprostenolo con una dose massima di 2 ng/kg/min. La dose di treprostinil deve quindi essere ridotta a intervalli successivi di almeno 2 ore e contemporaneamente la dose di epoprostenolo deve essere aumentata gradualmente dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Per evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione sottocutanea di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione subisca un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare Tresuvi non diluito per via sottocutanea deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h; 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata entro ±6% della velocità di erogazione programmata; 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull’utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della linea di infusione mentre è collegata al paziente può causare un sovradosaggio accidentale.

Le velocità di infusione  (ml/h) vengono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min W = peso corporeo del paziente espresso in kg Tresuvi è disponibile in concentrazioni da 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Per l’infusione sottocutanea, Tresuvi viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di Tresuvi usato. Durante l’uso, è possibile somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Tresuvi non diluito nell’arco di 14 giorni a 37C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) *Fattore di conversione di 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione sottocutanea. Esempio 1 Per un paziente di 60 kg, alla dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min X 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Esempio 2 Per un paziente di 65 kg, alla dose iniziale raccomandata di 40 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min X 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml La Tabella 1 fornisce indicazioni per la velocità di somministrazione dell’infusione sottocutanea di Tresuvi da 2,5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Tresuvi a una concentrazione di 2,5 mg/ml di treprostini

Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102 Somministrazione mediante infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Tresuvi viene somministrato mediante infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può anche essere somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, preferibilmente collocata in una vena di grande calibro. L’uso di un’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un maggiore rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Per evitare potenziali interruzioni nella somministrazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione non funzioni correttamente. In generale, la pompa per infusione portatile esterna utilizzata per somministrare Tresuvi diluito per via endovenosa deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h (le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 ml e 2 ml all’ora); 3) dotata di allarmi di occlusione/mancata erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata erogazione entro almeno ±6% della dose oraria; 5) guidata da pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro.

Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili ed esser somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di medicinali per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna e un serbatoio adeguati, è necessario selezionare prima una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire il periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Tresuvi diluito non deve essere superiore a 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo aver determinato la velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h), la dose del paziente (ng/kg/min) e il suo peso (kg), è possibile calcolare la concentrazione di treprostinil diluito (mg/ml) per via endovenosa utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Tresuvi necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la formula riportata di seguito. Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) x Volume totale di soluzione di treprostinil diluito nel serbatoio (ml) Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) La quantità calcolata di Tresuvi viene quindi aggiunta al serbatoio insieme a un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione endovenosa. Esempio 3 Per un paziente di 60 kg a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1

Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Tresuvi (utilizzando flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml si calcola come indicato di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Tresuvi da 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 1 ml/h. Esempio 4 Per un paziente di 75 kg a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Tresuvi (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml si calcola come indicato di seguito. Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa, per il paziente nell’Esempio 4, viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Tresuvi da 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per il volume (ml) di Tresuvi 2,5 mg/ml da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettive di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.

Tabella 2 Volume (ml) di Tresuvi da 2,5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 6,25 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,7125 0,75 7,5 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 8,75 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 10 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 11,25 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 12,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 13,75 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 15 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 16,25 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 17,5 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 18,75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 20 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 21,25 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 22,5 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 23,75 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 25 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 27,5 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 30 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 32,5 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 35 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 37,5 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 40 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 42,5 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100 Agenzia Italiana del Farmaco

Formazione dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia capace di usare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente sarà giudicato competente e capace di modificare le infusioni, modificare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono ricevere istruzioni sulla corretta tecnica asettica per la preparazione del serbatoio per l'infusione di treprostinil e per il caricamento della linea di infusione e della connessione. Deve essere messa a disposizione del paziente una linea guida scritta o dal fabbricante della pompa o sulla base di consigli specifici del medico prescrittore. Questa deve includere le normali azioni richieste per la somministrazione del medicinale, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Riduzione al minimo del rischio di infezioni ematiche correlate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Occorre prestare particolare attenzione a quanto segue per ridurre al minimo il rischio di infezioni ematiche correlate al catetere nei pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida di miglior pratica clinica per la prevenzione delle infezioni ematiche correlate al catetere e comprendono. Principi generali - Utilizzo di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnellizzato con un numero minimo di porte. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo di una corretta igiene delle mani e di tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito o riparato, o quando il sito di inserimento del catetere viene esaminato e/o medicato. - Utilizzo di una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile, trasparente e semimpermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni) per coprire il sito di inserimento del catetere. - Sostituzione della medicazione ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’esame del sito. - Divieto di applicare creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione di Tresuvi diluito - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Utilizzo di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere posizionato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni, potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni ematiche da Gram-negativi trasmesse dall’acqua, riguardano la gestione del raccordo del catetere. Queste includono:

Utilizzo di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo a setto diviso anziché con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Ciò previene il rischio di esposizione a contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock È probabile che il rischio di contaminazione da microrganismi Gram-negativi trasportati dall’acqua sia più alto nel caso in cui un’interconnessione luer lock sia bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Pertanto: - si sconsiglia l’immersione del sistema di infusione in corrispondenza del punto di connessione con il raccordo del catetere; - al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso non deve essere presente acqua visibile nelle filettature della connessione luer lock; - la linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tresuvi può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno da 0,22 μm per limitare il rischio di infezione del sangue. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. Il tempo di impiego del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la porta di Riempimento e di 250 iniezioni per la porta Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere paragrafo 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L’infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manual

d’istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva.  Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.  Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).  Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesioni o altre condizioni di sanguinamento.  Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlata a ipertensione polmonare.  Coronaropatia grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto stretto controllo medico; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es., attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Pertanto, occorre valutare attentamente la capacità del paziente di accettare un catetere permanente e un dispositivo per infusione e di esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento è sconsigliato per i pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante ogni modifica della dose con istruzioni di interrompere l’infusione, se si sviluppano sintomi di ipotensione o se viene rilevata una pressione arteriosa sistolica pari a 85 mmHg o inferiore. La sospensione improvvisa o riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante il trattamento con treprostinil, occorre considerare la possibilità di una malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (IMC superiore a 30 kg/m2 ) eliminano treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare più grave (classe funzionale IV del NYHA) non è stato stabilito.

Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Ai pazienti con compromissione epatica la terapia deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia cautela nelle situazioni in cui treprostinil può aumentare il rischio di emorragia inibendo l’aggregazione piastrinica. Ogni flaconcino da 10 ml di questo medicinale contiene 37,3 mg di sodio, equivalente all’1,9 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione aumenti gli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Occorre considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es., rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che una minore esposizione riduca l’efficacia clinica. Occorre considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco per via endovenosa In pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa sono state segnalate infezioni ematiche associate al catetere venoso centrale e sepsi. Questi rischi sono attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco. Un’indagine retrospettiva dei Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti nei quali è stato utilizzato treprostinil per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato un tasso di incidenza di infezioni ematiche correlate al catetere pari a 1,10 eventi per 1.000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della varietà di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine. Pertanto, l’infusione sottocutanea continua di Tresuvi non diluito è la modalità di somministrazione preferita. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del sangue, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il team clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia competente nell’uso del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni da considerare + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica.

+ Inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil con inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. Durante il monitoraggio di questi trattamenti, la sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti va eseguita con estrema attenzione in conformità con le raccomandazioni della pratica medica convenzionale. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una dose singola (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che portano a un aumento del rischio di sanguinamento, se treprostinil viene prescritto insieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può risultare leggermente ridotta nei pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni condivise da entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil – Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se la rifampicina viene aggiunta o sottratta ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Gli induttori di CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se un induttore del CYP2C8 viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti per stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per gli esseri umani. Treprostinil va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano al seno e assumono treprostinil devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’inizio del trattamento o le regolazioni del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate negli studi controllati verso placebo e nell’esperienza post-marketing con treprostinil sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, rossore Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore a un arto Comune Dolore osseo Non nota Dolore al sito di infusione, reazione al sito di infusione, emorragia o ematoma. Molto comun

Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione ematica associata a catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione al sito di infusione, formazione di ascessi al sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota * Sono stati segnalati casi di tromboflebite associati a infusione endovenosa periferica. ** Sono stati segnalati casi fatali e decesso. § Vedere il paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Gli eventi emorragici sono stati comuni, come previsto in questa popolazione di pazienti con un’elevata percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa dei suoi effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di emorragia, come osservato da una maggiore incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (tra cui emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) negli studi clinici controllati. Sono stati segnalati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con una frequenza pari o minore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che possono limitare gli aumenti della dose; includono rossore, ,cefalea , ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono immediatamente ridurre la dose o interrompere la somministrazione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla risoluzione dei sintomi di sovradosaggio. La somministrazione deve essere ripresa con cautela sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la ricomparsa di sintomi indesiderati. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC21

Meccanismo d’azione Treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto vasodilatatore diretto sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia con la dose. Non sono stati osservati effetti importanti sulla conduzione cardiaca. Efficacia e sicurezza clinica Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati condotti due studi clinici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con treprostinil somministrato per infusione sottocutanea continua in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Un totale di 469 adulti è stato incluso nei due studi: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a patologia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri + 5 nel gruppo che riceveva treprostinil per infusione sottocutanea e 327 metri + 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti confrontati è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane è stata di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, è stata di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti trattati con treprostinil e di -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati riflettevano un effetto medio del trattamento valutato dal test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori basali nei parametri emodinamici: pressione arteriosa polmonare media (PAPm), pressione atriale destra (PAD), resistenza vascolare polmonare (RVP), indice cardiaco (IC) e saturazione venosa di ossigeno (SvO2) hanno mostrato che treprostinil è superiore al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, vertigini, dolore toracico, affaticamento e dispnea) è stato statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, il punteggio dispnea-affaticamento e il punteggio dispnea Borg sono risultati migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associa il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore basale dopo 12 settimane e l’assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare, insieme all’assenza di morte segnalata prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che hanno risposto a treprostinil è stato del 15,9% (37/233), mentre nel gruppo placebo ha risposto il 3,4% (8/236) dei soggetti. L’analisi dei sottogruppi della popolazione globale ha evidenziato un effetto del trattamento statisticamente significativo di treprostinil rispetto al placebo sul test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043) ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita.

L’effetto osservato sull’endpoint primario (ossia la variazione della distanza percorsa a piedi in sei minuti dopo 12 settimane di trattamento) è stato inferiore a quello osservato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcun studio che confronti direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non esistono dati ottenuti da studi clinici condotti con comparatore attivo in pazienti con IAP. Popolazione pediatrica Non sono stati svolti studi specifici in bambini con IAP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono generalmente raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di treprostinil sono proporzionali alla dose, a velocità di infusione comprese tra 2,5 e 125 ng/kg/min. La somministrazione sottocutanea ed endovenosa di treprostinil ha dimostrato la bioequivalenza allo stato stazionario a una dose di 10 ng/kg/min. L’emivita media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea variava da 1,32 a 1,42 ore dopo infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per treprostinil era compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica era compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è inferiore nei soggetti obesi (IMC > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati ritrovati rispettivamente nelle urine e nelle feci per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita principale. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, compresi tra il 10,2% e il 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti rappresentavano in totale il 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente all’1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% – 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica e farmacocinetica fra treprostinil e warfarin.

Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Compromissione epatica Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n=4) o moderata (n=5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC 0-24 h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è risultata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a intussuscezione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario pari a 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti negli esseri umani con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Citrato di sodio Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Metacresolo Sodio idrossido Cloruro di sodio Acqua per soluzioni iniettabil

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per preparazioni iniettabili o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni a 30°C Periodo di validità durante l’infusione sottocutanea continua La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito somministrato per infusione sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37°C. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna La stabilità chimico–fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 24 ore a 37°C (a concentrazioni di 0,004 mg/ml) in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno, la durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Tresuvi diluita e non diluita somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 30 giorni a 37°C a concentrazioni a partire da 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile con serbatoio in titanio. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml sigillato con un tappo in gomma rivestito in Teflon e dotato di una capsula di chiusura blu; ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tresuvi deve essere usato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per soluzioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per soluzioni iniettabili, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2).

La soluzione di Tresuvi deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Austria

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Tresuvi 5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 5 mg di treprostinil, come treprostinil sodico. Ogni flaconcino di soluzione da 10 ml contiene 50 mg di treprostinil come treprostinil sodico. Eccipienti con effetti noti: sodio: 39,1 mg (1,70 mmol) per ogni flaconcino da 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione: Soluzione isotonica limpida da incolore a leggermente gialla, priva di particelle visibili, con un valore di pH compreso tra 6,0 e 7,2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi associati ai cateteri venosi centrali permanenti cronici, tra cui infezioni ematiche gravi, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione endovenosa continua deve essere riservata ai pazienti stabilizzati con l’infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla modalità di somministrazione sottocutanea e nei quali questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Adulti Avvio del trattamento per i pazienti naïve alla terapia con prostacicline Il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo medico, in un ambiente medico in grado di fornire terapia intensiva.

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto controllo medico con incrementi di 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime quattro settimane di trattamento e poi di 2,5 ng/kg/min a settimana. La dose deve essere regolata su base individuale e sotto controllo medico al fine di ottenere una dose di mantenimento che consenta il miglioramento della sintomatologia e che sia tollerata dal paziente. Negli studi principali di 12 settimane l’efficacia era mantenuta solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. Lo scopo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è di stabilire una dose alla quale i sintomi della IAP migliorino riducendo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Effetti avversi, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono generalmente dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire progressivamente continuando il trattamento, ma se persistono o diventano intollerabili per il paziente, la velocità di infusione può essere ridotta per diminuirne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici, le dosi medie raggiunte dopo 12 mesi sono state di 26 ng/kg/min, dopo 24 mesi sono state di 36 ng/kg/min e dopo 48 mesi sono state di 42 ng/kg/min. Per i pazienti obesi (di peso > 30% rispetto al peso corporeo ideale) la dose iniziale e gli incrementi di dose successivi devono essere basati sul peso corporeo ideale. La sospensione improvvisa o le riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il prima possibile dopo una brusca riduzione o interruzione accidentale della dose. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di alcune ore, è possibile riprendere l’infusione di treprostinil utilizzando la stessa velocità di somministrazione; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose di treprostinil. Pazienti anziani Gli studi clinici su treprostinil non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto a pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, valutando la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Popolazione pediatrica Sono disponibili pochi dati per i pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili, non stabiliscono, se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti, possano essere estrapolate per bambini e adolescenti. Popolazioni a rischio Compromissione epatic

L’esposizione plasmatica a treprostinil (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, AUC) aumenta dal 260% al 510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, classi A e B di ChildPugh, rispettivamente. La clearance plasmatica di treprostinil è stata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di un aumento dell’esposizione sistemica che può ridurre la tollerabilità e portare a un aumento degli effetti avversi dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli aumenti incrementali della dose devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di transizione alla terapia con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessaria la transizione a epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere eseguita sotto stretto controllo medico. Può essere utile come linea guida il seguente schema di transizione del trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima diminuite lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno 1 ora dalla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare la terapia con epoprostenolo con una dose massima di 2 ng/kg/min. La dose di treprostinil deve quindi essere ridotta a intervalli successivi di almeno 2 ore e contemporaneamente la dose di epoprostenolo deve essere aumentata gradualmente dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Per evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione sottocutanea di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione subisca un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare Tresuvi non diluito per via sottocutanea deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h; 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata entro ±6% della velocità di erogazione programmata; 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull’utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della linea di infusione mentre è collegata al paziente può causare un sovradosaggio accidentale.

Le velocità di infusione  (ml/h) vengono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min W = peso corporeo del paziente espresso in kg Tresuvi è disponibile in concentrazioni da 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Per l’infusione sottocutanea, Tresuvi viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di Tresuvi usato. Durante l’uso, è possibile somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Tresuvi non diluito nell’arco 14 giorni a 37C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) *Fattore di conversione di 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione sottocutanea. Esempio 1 Per un paziente di 60 kg, alla dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Esempio 2 Per un paziente di 65 kg, alla dose iniziale raccomandata di 40 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml La Tabella 1 fornisce indicazioni per la velocità di somministrazione dell’infusione sottocutanea di Tresuvi da 5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min. Tabella 1

Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Tresuvi a una concentrazione di 5 mg/ml di treprostinil Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 Somministrazione mediante infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Tresuvi viene somministrato mediante infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può anche essere somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, preferibilmente collocata in una vena di grande calibro. L’uso di un’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un maggiore rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Per evitare potenziali interruzioni nella somministrazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione non funzioni correttamente. In generale, la pompa per infusione portatile esterna utilizzata per somministrare Tresuvi diluito per via endovenosa deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h (le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 ml e 2 ml all’ora); 3) dotata di allarmi di occlusione/mancata erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata erogazione entro almeno ±6% della dose oraria;

5) guidata da pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili ed esser somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di medicinali per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna e un serbatoio adeguati, è necessario selezionare prima una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire il periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Tresuvi diluito non deve essere superiore a 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo aver determinato la velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h), la dose del paziente (ng/kg/min) e il suo peso (kg), è possibile calcolare la concentrazione di treprostinil diluito (mg/ml) per via endovenosa utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Tresuvi necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) x Volume totale di soluzione di treprostinil diluito nel serbatoio (ml) Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) La quantità calcolata di Tresuvi viene quindi aggiunta al serbatoio insieme a un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione endovenosa. Esempio 3 Per un paziente di 60 kg a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito:

Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Tresuvi (utilizzando flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml si calcola come indicato di seguito. Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Tresuvi da 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 1 ml/h. Esempio 4 Per un paziente di 75 kg a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Tresuvi (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml si calcola come indicato di seguito. Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa, per il paziente nell’Esempio 4, viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Tresuvi da 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 2 ml/h.

La Tabella 2 fornisce indicazioni per il volume (ml) di Tresuvi 5 mg/ml da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettive di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min.

50 07/2020 Tabella 2 Volume (ml) di Tresuvi da 5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 10 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,600 12,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 15 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 17,5 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 20 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 22,5 0,338 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 25 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 27,5 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 30 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 32,5 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 35 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 37,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 40 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 42,5 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 45 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 47,5 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 50 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 55 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 60 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 65 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 70 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 75 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 80 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 Agenzia Italiana del Farmaco

Formazione dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia capace di usare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente sarà giudicato competente e capace di modificare le infusioni, modificare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono ricevere istruzioni sulla corretta tecnica asettica per la preparazione del serbatoio per l'infusione di treprostinil e per il caricamento della linea di infusione e della connessione. Deve essere messa a disposizione del paziente una linea guida scritta o dal fabbricante della pompa o sulla base di consigli specifici del medico prescrittore. Questa deve includere le normali azioni richieste per la somministrazione del medicinale, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Riduzione al minimo del rischio di infezioni ematiche correlate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Occorre prestare particolare attenzione a quanto segue per ridurre al minimo il rischio di infezioni ematiche correlate al catetere nei pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida di miglior pratica clinica per la prevenzione delle infezioni ematiche correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Utilizzo di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnellizzato con un numero minimo di porte. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo di una corretta igiene delle mani e di tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito o riparato, o quando il sito di inserimento del catetere viene esaminato e/o medicato. - Utilizzo di una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile, trasparente e semimpermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni) per coprire il sito di inserimento del catetere. - Sostituzione della medicazione ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’esame del sito. - Divieto di applicare creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione di Tresuvi diluito - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Utilizzo di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere posizionato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni, potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni ematiche da Gram-negativi trasmesse dall’acqua, riguardano la gestione del raccordo del catetere. Queste includono:

Utilizzo di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo a setto diviso anziché con valvola meccanica) assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Ciò previene il rischio di esposizione a contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock È probabile che il rischio di contaminazione da microrganismi Gram-negativi trasportati dall’acqua sia più alto nel caso in cui un’interconnessione luer lock sia bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Pertanto: - si sconsiglia l’immersione del sistema di infusione in corrispondenza del punto di connessione con il raccordo del catetere; - al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso non deve essere presente acqua visibile nelle filettature della connessione luer lock; - la linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tresuvi può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tale pompa è dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno da 0,22 μm per limitare il rischio di infezione del sangue. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. Il tempo di impiego del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la porta di riempiemnto e di 250 iniezioni per la porta Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere paragrafo 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L’infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manual

d’istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo in considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva.  Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.  Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).  Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesioni o altre condizioni di sanguinamento.  Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlata a ipertensione polmonare.  Coronaropatia grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto stretto controllo medico; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es., attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Pertanto, occorre valutare attentamente la capacità del paziente di accettare un catetere permanente e un dispositivo per infusione e di esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento è sconsigliato per i pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante ogni modifica della dose con istruzioni di interrompere l’infusione, se si sviluppano sintomi di ipotensione o se viene rilevata una pressione arteriosa sistolica pari a 85 mmHg o inferiore. La sospensione improvvisa o riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante il trattamento con treprostinil, occorre considerare la possibilità di una malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (IMC superiore a 30 kg/m2 ) eliminano treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare più grave (classe funzionale IV del NYHA) non è stato stabilito.

Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Ai pazienti con compromissione epatica la terapia deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia cautela nelle situazioni in cui treprostinil può aumentare il rischio di emorragia inibendo l’aggregazione piastrinica. Ogni flaconcino da 10 ml di questo medicinale contiene 39,1 mg di sodio, equivalente all’2,0 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione aumenti gli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Occorre considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es., rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che una minore esposizione riduca l’efficacia clinica. Occorre considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco per via endovenosa In pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa sono state segnalate infezioni ematiche associate al catetere venoso centrale e sepsi. Questi rischi sono attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco. Un’indagine retrospettiva dei Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti nei quali è stato utilizzato treprostinil per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato un tasso di incidenza di infezioni ematiche correlate al catetere pari a 1,10 eventi per 1.000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della varietà di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine. Pertanto, l’infusione sottocutanea continua di Tresuvi non diluito è la modalità di somministrazione preferita. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del sangue, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il team clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia competente nell’uso del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni da considerare + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica.

+ Inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil con inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. Durante il monitoraggio di questi trattamenti, la sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti va eseguita con estrema attenzione in conformità con le raccomandazioni della pratica medica convenzionale. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una dose singola (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che portano a un aumento del rischio di sanguinamento, se treprostinil viene prescritto insieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può risultare leggermente ridotta nei pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni condivise da entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil – Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se la rifampicina viene aggiunta o sottratta ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Gli induttori di CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se un induttore del CYP2C8 viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti per stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per gli esseri umani. Treprostinil va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano al seno e assumono treprostinil devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’inizio del trattamento o le regolazioni del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate negli studi controllati verso placebo e nell’esperienza post-marketing con treprostinil sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, rossore Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore a un arto Comune Dolore osseo Non not

Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al sito di infusione, reazione al sito di infusione, emorragia o ematoma. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione ematica associata a catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione al sito di infusione, formazione di ascessi al sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota * Sono stati segnalati casi di tromboflebite associati a infusione endovenosa periferica. ** Sono stati segnalati casi fatali e decesso. § Vedere il paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Gli eventi emorragici sono stati comuni, come previsto in questa popolazione di pazienti con un’elevata percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa dei suoi effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di emorragia, come osservato da una maggiore incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (tra cui emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) negli studi clinici controllati. Sono stati segnalati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con una frequenza pari o minore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che possono limitare gli aumenti della dose; includono rossore, cefalea , ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono immediatamente ridurre la dose o interrompere la somministrazione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla risoluzione dei sintomi di sovradosaggio. La somministrazione deve essere ripresa con cautela sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la ricomparsa di sintomi indesiderati. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC21

Meccanismo d’azione Treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto vasodilatatore diretto sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia con la dose. Non sono stati osservati effetti importanti sulla conduzione cardiaca. Efficacia e sicurezza clinica Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati condotti due studi clinici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con treprostinil somministrato per infusione sottocutanea continua in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Un totale di 469 adulti è stato incluso nei due studi: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a patologia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri + 5 nel gruppo che riceveva treprostinil per infusione sottocutanea e 327 metri + 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti confrontati è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane è stata di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, è stata di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti trattati con treprostinil e di -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati riflettevano un effetto medio del trattamento valutato dal test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori basali nei parametri emodinamici: pressione arteriosa polmonare media (PAPm), pressione atriale destra (PAD), resistenza vascolare polmonare (RVP), indice cardiaco (IC) e saturazione venosa di ossigeno (SvO2) hanno mostrato che treprostinil è superiore al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, vertigini, dolore toracico, affaticamento e dispnea) è stato statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, il punteggio dispnea-affaticamento e il punteggio dispnea Borg sono risultati migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associa il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore basale dopo 12 settimane e l’assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare, insieme all’assenza di morte segnalata prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che hanno risposto a treprostinil è stato del 15,9% (37/233), mentre nel gruppo placebo ha risposto il 3,4% (8/236) dei soggetti. L’analisi dei sottogruppi della popolazione globale ha evidenziato un effetto del trattamento statisticamente significativo di treprostinil rispetto al placebo sul test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043) ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto osservato sull’endpoint primario (ossia la variazione della distanza percorsa a piedi in sei minuti dopo 12 settimane di trattamento) è stato inferiore a quello osservato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo.

Non è stato svolto alcun studio che confronti direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non esistono dati ottenuti da studi clinici condotti con comparatore attivo in pazienti con IAP. Popolazione pediatrica Non sono stati svolti studi specifici in bambini con IAP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono generalmente raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di treprostinil sono proporzionali alla dose, a velocità di infusione comprese tra 2,5 e 125 ng/kg/min. La somministrazione sottocutanea ed endovenosa di treprostinil ha dimostrato la bioequivalenza allo stato stazionario a una dose di 10 ng/kg/min. L’emivita media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea variava da 1,32 a 1,42 ore dopo infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per treprostinil era compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica era compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è inferiore nei soggetti obesi (IMC > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati ritrovati rispettivamente nelle urine e nelle feci per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita principale. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, compresi tra il 10,2% e il 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti rappresentavano in totale il 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente all’1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% – 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica e farmacocinetica fra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Compromissione epatic

Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n=4) o moderata (n=5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC 0-24 h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è risultata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) la somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a intussuscezione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario pari a 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti negli esseri umani con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Citrato di sodio Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Metacresolo Sodio idrossido Cloruro di sodio Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per preparazioni iniettabili o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 ann

Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni a 30°C Periodo di validità durante l’infusione sottocutanea continua La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito somministrato per infusione sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37°C. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna La stabilità chimico–fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 24 ore a 37°C (a concentrazioni di 0,004 mg/ml) in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno, la durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Tresuvi diluita e non diluita somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 30 giorni a 37°C a concentrazioni a partire da 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile con serbatoio in titanio. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml sigillato con un tappo in gomma rivestito in Teflon e dotato di una capsula di chiusura verde; ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tresuvi deve essere usato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per soluzioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per soluzioni iniettabili, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Tresuvi deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Austria

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

` RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Tresuvi 10 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 10 mg di treprostinil, come treprostinil sodico. Ogni flaconcino di soluzione da 10 ml contiene 100 mg di treprostinil come treprostinil sodico. Eccipienti con effetti noti: sodio: 37,4 mg (1,63 mmol) per ogni flaconcino da 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione: Soluzione isotonica limpida da incolore a leggermente gialla, priva di particelle visibili, con un valore di pH compreso tra 6,0 e 7,2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi associati ai cateteri venosi centrali permanenti cronici, tra cui infezioni ematiche gravi, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione endovenosa continua deve essere riservata ai pazienti stabilizzati con l’infusione sottocutanea di treprostinil e che diventano intolleranti alla modalità di somministrazione sottocutanea e nei quali questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Adulti Avvio del trattamento per i pazienti naïve alla terapia con prostacicline Il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo medico, in un ambiente medico in grado di fornire terapia intensiva.

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto controllo medico con incrementi di 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime quattro settimane di trattamento e poi di 2,5 ng/kg/min a settimana. La dose deve essere regolata su base individuale e sotto controllo medico al fine di ottenere una dose di mantenimento che consenta il miglioramento della sintomatologia e che sia tollerata dal paziente. Negli studi principali di 12 settimane l’efficacia era mantenuta solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. Lo scopo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è di stabilire una dose alla quale i sintomi della IAP migliorino riducendo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Effetti avversi, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono generalmente dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire progressivamente continuando il trattamento, ma se persistono o diventano intollerabili per il paziente, la velocità di infusione può essere ridotta per diminuirne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici, le dosi medie raggiunte dopo 12 mesi sono state di 26 ng/kg/min, dopo 24 mesi sono state di 36 ng/kg/min e dopo 48 mesi sono state di 42 ng/kg/min. Per i pazienti obesi (di peso > 30% rispetto al peso corporeo ideale) la dose iniziale e gli incrementi di dose successivi devono essere basati sul peso corporeo ideale. La sospensione improvvisa o le riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il prima possibile dopo una brusca riduzione o interruzione accidentale della dose. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di alcune ore, è possibile riprendere l’infusione di treprostinil utilizzando la stessa velocità di somministrazione; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose di treprostinil. Pazienti anziani Gli studi clinici su treprostinil non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto a pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, valutando la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Popolazione pediatrica Sono disponibili pochi dati per pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non stabiliscono se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate per bambini e adolescenti.

Popolazioni a rischio Compromissione epatica L’esposizione plasmatica a treprostinil (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, AUC) aumenta dal 260% al 510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, classi A e B di Child-Pugh, rispettivamente. La clearance plasmatica di treprostinil è stata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di un aumento dell’esposizione sistemica che può ridurre la tollerabilità e portare a un aumento degli effetti avversi dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli aumenti incrementali della dose devono essere effettuati con cautela. Danno renale Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Treprostinil non viene eliminato mediante dialisi [vedere Proprietà farmacocinetiche (5.2)]. Metodo di transizione alla terapia con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessaria la transizione a epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere eseguita sotto stretto controllo medico. Può essere utile come linea guida il seguente schema di transizione del trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima diminuite lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno 1 ora dalla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare la terapia con epoprostenolo con una dose massima di 2 ng/kg/min. La dose di treprostinil deve quindi essere ridotta a intervalli successivi di almeno 2 ore e contemporaneamente la dose di epoprostenolo deve essere aumentata gradualmente dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Tresuvi viene somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Per evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione sottocutanea di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione subisca un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare Tresuvi non diluito per via sottocutanea deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h; 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore; 4) accurata entro ±6% della velocità di erogazione programmata; 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polipropilene o vetro.

I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull’utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della linea di infusione mentre è collegata al paziente può causare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione  (ml/h) vengono calcolate utilizzando la seguente formula:  (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min W = peso corporeo del paziente espresso in kg Tresuvi è disponibile in concentrazioni da 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. Per l’infusione sottocutanea, Tresuvi viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di Tresuvi usato. Durante l’uso, è possibile somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Tresuvi non diluito nell’arco 14 giorni a 37C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) *Fattore di conversione di 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione sottocutanea. Esempio 1 Per un paziente di 60 kg, alla dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min X 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Esempio 2 Per un paziente di 65 kg, alla dose iniziale raccomandata di 40 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Tresuvi da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min X 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml La Tabella 1 fornisce indicazioni per la velocità di somministrazione dell’infusione sottocutanea di Tresuvi da 10 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 155 ng/kg/min.

Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Tresuvi a una concentrazione di 10 mg/ml di treprostinil Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 55 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 60 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 65 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 70 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 75 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 80 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 85 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 90 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 95 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093 Somministrazione mediante infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Tresuvi viene somministrato mediante infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione portatile esterna. Può anche essere somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, preferibilmente collocata in una vena di grande calibro. L’uso di un’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un maggiore rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Per evitare potenziali interruzioni nella somministrazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e ad un set per infusione di riserva nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione non funzioni correttamente. In generale, la pompa per infusione portatile esterna utilizzata per somministrare Tresuvi diluito per via endovenosa deve essere: 1) piccola e leggera; 2) in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h (le velocità di infusione devono essere comprese tra 0,4 ml e 2 ml all’ora); 3) dotata di allarmi di occlusione/mancata erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore;

4) accurata erogazione entro almeno ±6% della dose oraria; 5) guidata da pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinilcloruro, polipropilene o vetro. Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili ed esser somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale permanente posizionato chirurgicamente o temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di medicinali per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione portatile esterna e un serbatoio adeguati, è necessario selezionare prima una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire il periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di Tresuvi diluito non deve essere superiore a 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo aver determinato la velocità di infusione endovenosa richiesta (ml/h), la dose del paziente (ng/kg/min) e il suo peso (kg), è possibile calcolare la concentrazione di treprostinil diluito (mg/ml) per via endovenosa utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 1 Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) La quantità di Tresuvi necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può essere calcolata utilizzando la formula riportata di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = Concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) x Volume totale di soluzione di treprostinil diluito nel serbatoio (ml) Dosaggio del flaconcino di Tresuvi (mg/ml) La quantità calcolata di Tresuvi viene quindi aggiunta al serbatoio insieme a un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Di seguito sono riportati esempi di calcoli per l’infusione endovenosa. Esempio 3

Per un paziente di 60 kg a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazion e di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) 1 ml/h La quantità di Tresuvi (utilizzando flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml si calcola come indicato di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Tresuvi da 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 1 ml/h. Esempio 4 Per un paziente di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di treprostinil diluito per via endovenosa si calcola come indicato di seguito: Fase 1 Concentrazion e di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67,500 ng/ml) 2 ml/h La quantità di Tresuvi (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione totale di treprostinil diluito pari a 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml si calcola come indicato di seguito: Fase 2 Quantità di Tresuvi (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/m

La concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di Tresuvi da 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di infusione della pompa per questo esempio sarebbe impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per il volume (ml) di Tresuvi 10 mg/ml da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettive di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 100 ng/kg/min.

Tabella 2 Volume (ml) di Tresuvi da 10 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 55 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 60 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 65 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 70 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 80 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 85 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 90 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 95 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 100 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 Agenzia Italiana del Farmaco

Formazione dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia capace di usare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione personale e supervisione deve continuare fino a quando il paziente sarà giudicato competente e capace di modificare le infusioni, modificare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono ricevere istruzioni sulla corretta tecnica asettica per la preparazione del serbatoio per l'infusione di treprostinil e per il caricamento della linea di infusione e della connessione. Deve essere messa a disposizione del paziente una linea guida scritta o dal fabbricante della pompa o sulla base di consigli specifici del medico prescrittore. Questa deve includere le normali azioni richieste per la somministrazione del medicinale, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Riduzione al minimo del rischio di infezioni ematiche correlate al catetere quando si utilizza una pompa portatile esterna Occorre prestare particolare attenzione a quanto segue per ridurre al minimo il rischio di infezioni ematiche correlate al catetere nei pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa quando si utilizza una pompa portatile esterna (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida di miglior pratica clinica per la prevenzione delle infezioni ematiche correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Utilizzo di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnellizzato con un numero minimo di porte. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Utilizzo di una corretta igiene delle mani e di tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito o riparato, o quando il sito di inserimento del catetere viene esaminato e/o medicato. - Utilizzo di una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile, trasparente e semimpermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni) per coprire il sito di inserimento del catetere. - Sostituzione della medicazione ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’esame del sito. - Divieto di applicare creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione di Tresuvi diluito - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve essere superiore alle 24 ore. Utilizzo di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere posizionato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni, potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni ematiche da Gram-negativi trasmesse dall’acqua, riguardano la gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Utilizzo di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo a setto diviso anziché con valvola meccanica), assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Ciò previene il rischio di esposizione a contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni.

Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock È probabile che il rischio di contaminazione da microrganismi Gram-negativi trasportati dall’acqua sia più alto nel caso in cui un’interconnessione luer lock sia bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Pertanto: - si sconsiglia l’immersione del sistema di infusione in corrispondenza del punto di connessione con il raccordo del catetere; - al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso non deve essere presente acqua visibile nelle filettature della connessione luer lock; - la linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore al momento della sostituzione. Somministrazione per infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile completamente interna allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. Tresuvi può essere somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa impiantabile per infusione, completamente interna e inserita chirurgicamente, allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa, dotata di un allarme (con avvisi in caso di occlusione e di livello di batteria basso) e di un filtro interno da 0,22 μm per limitare il rischio di infezione del sangue. Le pompe impiantabili a velocità di infusione fissa sono disponibili con diverse opzioni/modelli di volume del serbatoio per consentire l’infusione delle dosi individuali appropriate ed evitare casi di sovradosaggio o sottodosaggio. Il tempo di impiego del setto deve essere di minimo 500 iniezioni per la porta di riempimento e di 250 iniezioni per la porta Catetere. Fare rigorosamente riferimento al manuale del produttore della pompa per istruzioni specifiche riguardanti la preparazione, l’impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa. Sulla base dei dati sperimentali di stabilità disponibili è preferibile, ove possibile, utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il serbatoio della pompa impiantabile (vedere paragrafo 6.3). I dettagli completi per i calcoli, che includono il peso e le caratteristiche della pompa, sono disponibili nel manuale del produttore della pompa. L’infusione endovenosa continua tramite pompa impiantabile dovrebbe essere riservata a pazienti selezionati che sono in grado di tollerare la procedura stessa e che hanno già dimostrato di tollerare treprostinil, che si sono stabilizzati tramite infusione di treprostinil e che diventano intolleranti, non idonei o rifiutano la via sottocutanea o la somministrazione endovenosa esterna. La dose iniziale tramite la pompa impiantabile è la stessa rispetto alla dose stabile somministrata con pompe per infusione esterne al momento della transizione. La pompa impiantabile non è progettata per l’aggiustamento iniziale della dose. La pompa per infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione. La pompa deve essere ricaricata solo presso le strutture ospedaliere da parte di operatori sanitari qualificati, formati sul funzionamento e sull'utilizzo del sistema di infusione secondo il manuale d’istruzioni per l’uso del fabbricante ed in grado di gestire le complicanze che potrebbero verificarsi in caso di iniezione accidentale o fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo intorno alla pompa. Le pompe per infusione impiantabili a velocità di infusione fissa possono mostrare uno scostamento della velocità di infusione nel corso dell'utilizzo. L'impiego sicuro in ambito clinico della pompa impiantata è assicurato dal confronto con la velocità di infusione clinica effettiva misurata a ogni riempimento da un operatore sanitario che ha dimestichezza nell'utilizzo della pompa tenendo i

considerazione il volume residuo del farmaco che rimane nella pompa. Il manuale del fabbricante della pompa deve essere seguito per ogni riempimento al fine di determinare le azioni appropriate da eseguire. È fondamentale comunicare ai pazienti di contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva.  Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.  Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).  Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesioni o altre condizioni di sanguinamento.  Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlata a ipertensione polmonare.  Coronaropatia grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto stretto controllo medico; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es., attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Pertanto, occorre valutare attentamente la capacità del paziente di accettare un catetere permanente e un dispositivo per infusione e di esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento è sconsigliato per i pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante ogni modifica della dose con istruzioni di interrompere l’infusione, se si sviluppano sintomi di ipotensione o se viene rilevata una pressione arteriosa sistolica pari a 85 mmHg o inferiore. La sospensione improvvisa o riduzioni improvvise e marcate della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante il trattamento con treprostinil, occorre considerare la possibilità di una malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (IMC superiore a 30 kg/m2 ) eliminano treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare più grave (classe funzionale IV del NYHA) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Ai pazienti con compromissione epatica la terapia deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Si consiglia cautela nelle situazioni in cui treprostinil può aumentare il rischio di emorragia inibendo l’aggregazione piastrinica. Ogni flaconcino da 10 ml di questo medicinale contiene 37,4 mg di sodio, equivalente all’1,9 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione aumenti gli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Occorre considerare una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es., rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che una minore esposizione riduca l’efficacia clinica. Occorre considerare un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco per via endovenosa In pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa sono state segnalate infezioni ematiche associate al catetere venoso centrale e sepsi. Questi rischi sono attribuibili al sistema di somministrazione del farmaco. Un’indagine retrospettiva dei Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti nei quali è stato utilizzato treprostinil per via endovenosa con una pompa portatile esterna per il trattamento della IAP ha rilevato un tasso di incidenza di infezioni ematiche correlate al catetere pari a 1,10 eventi per 1.000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della varietà di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine. Pertanto, l’infusione sottocutanea continua di Tresuvi non diluito è la modalità di somministrazione preferita. Il rischio di infezioni, incluse le infezioni del sangue, è significativamente inferiore con la pompa impiantabile completamente interna rispetto a quello riscontrato con la pompa portatile esterna. Il team clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente abbia ricevuto istruzioni complete e sia competente nell’uso del dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni da considerare + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS e anticoagulanti Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil con inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di emorragia. Durante il monitoraggio di questi trattamenti, la sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti va eseguita con estrema attenzione in conformità con le raccomandazioni della pratica medica convenzionale. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una dose singola (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che portano a un aumento del rischio di sanguinamento, se treprostinil viene prescritto insieme a donatori di ossido nitrico.

+ Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può risultare leggermente ridotta nei pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni condivise da entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil – Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia Cmax che AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Rifampicina - Studi di farmacocinetica condotti sull’uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se la rifampicina viene aggiunta o sottratta ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. Gli induttori di CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se un induttore del CYP2C8 viene aggiunto o sottratto ai farmaci del paziente dopo il periodo di titolazione, si deve considerare la regolazione della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica condotto sull’uomo con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die) non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti per stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per gli esseri umani. Treprostinil va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano al seno e assumono treprostinil devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’inizio del trattamento o le regolazioni del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate negli studi controllati verso placebo e nell’esperienza post-marketing con treprostinil sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classe per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, rossore Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore a un arto Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al sito di infusione, reazione al sito di infusione, emorragia o ematoma. Molto comune Edema Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione ematica associata a catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione al sito di infusione, formazione di ascessi al sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota * Sono stati segnalati casi di tromboflebite associati a infusione endovenosa periferica. ** Sono stati segnalati casi fatali e decesso. § Vedere il paragrafo «Descrizione di eventi avversi selezionati» Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragic

Gli eventi emorragici sono stati comuni, come previsto in questa popolazione di pazienti con un’elevata percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa dei suoi effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di emorragia, come osservato da una maggiore incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (tra cui emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) negli studi clinici controllati. Sono stati segnalati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con una frequenza pari o minore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che possono limitare gli aumenti della dose; includono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono immediatamente ridurre la dose o interrompere la somministrazione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla risoluzione dei sintomi di sovradosaggio. La somministrazione deve essere ripresa con cautela sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la ricomparsa di sintomi indesiderati. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC21 Meccanismo d’azione Treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto vasodilatatore diretto sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia con la dose. Non sono stati osservati effetti importanti sulla conduzione cardiaca.

Efficacia e sicurezza clinica Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati condotti due studi clinici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con treprostinil somministrato per infusione sottocutanea continua in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Un totale di 469 adulti è stato incluso nei due studi: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a patologia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri + 5 nel gruppo che riceveva treprostinil per infusione sottocutanea e 327 metri + 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti confrontati è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane è stata di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, è stata di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti trattati con treprostinil e di -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati riflettevano un effetto medio del trattamento valutato dal test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori basali nei parametri emodinamici: pressione arteriosa polmonare media (PAPm), pressione atriale destra (PAD), resistenza vascolare polmonare (RVP), indice cardiaco (IC) e saturazione venosa di ossigeno (SvO2) hanno mostrato che treprostinil è superiore al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, vertigini, dolore toracico, affaticamento e dispnea) è stato statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, il punteggio dispnea-affaticamento e il punteggio dispnea Borg sono risultati migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associa il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore basale dopo 12 settimane e l’assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare, insieme all’assenza di morte segnalata prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che hanno risposto a treprostinil è stato del 15,9% (37/233), mentre nel gruppo placebo ha risposto il 3,4% (8/236) dei soggetti. L’analisi dei sottogruppi della popolazione globale ha evidenziato un effetto del trattamento statisticamente significativo di treprostinil rispetto al placebo sul test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043) ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto osservato sull’endpoint primario (ossia la variazione della distanza percorsa a piedi in sei minuti dopo 12 settimane di trattamento) è stato inferiore a quello osservato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcun studio che confronti direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non esistono dati ottenuti da studi clinici condotti con comparatore attivo in pazienti con IAP. Popolazione pediatrica Non sono stati svolti studi specifici in bambini con IAP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono generalmente raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di treprostinil sono proporzionali alla dose, a velocità di infusione comprese tra 2,5 e 125 ng/kg/min. La somministrazione sottocutanea ed endovenosa di treprostinil ha dimostrato la bioequivalenza allo stato stazionario a una dose di 10 ng/kg/min. L’emivita media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea variava da 1,32 a 1,42 ore dopo infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per treprostinil era compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica era compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è inferiore nei soggetti obesi (IMC > 30 kg/m2 ). In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati ritrovati rispettivamente nelle urine e nelle feci per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita principale. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, compresi tra il 10,2% e il 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti rappresentavano in totale il 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente all’1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% – 30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica e farmacocinetica fra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Compromissione epatica Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n=4) o moderata (n=5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC 0-24 h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è risultata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave che richiedono trattamento dialitico (n=8) l

somministrazione di una singola dose da 1 mg di treprostinil somministrato per via orale prima e dopo la dialisi non ha alterato significativamente i valori di AUC0-inf rispetto ai soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a intussuscezione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario pari a 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti negli esseri umani con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Citrato di sodio Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Metacresolo Sodio idrossido Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di acqua sterile per preparazioni iniettabili o 0,9% (w/v) di cloruro di sodio iniettabile (vedere paragrafo6.6).

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita: 3 anni Periodo di validità del flaconcino dopo la prima apertura: 30 giorni a 30°C Periodo di validità durante l’infusione sottocutanea continua La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito somministrato per infusione sottocutanea è stata dimostrata per un massimo di 14 giorni a 37°C. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

Periodo di validità durante l’infusione endovenosa continua con pompa portatile esterna La stabilità chimico–fisica e microbiologica di un singolo serbatoio (siringa) di treprostinil diluito somministrato per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 24 ore a 37°C (a concentrazioni di 0,004 mg/ml) in polivinilcloruro, polipropilene e vetro. Per ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno, la durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore. Altri tempi e condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità durante l’uso con somministrazione endovenosa tramite pompa impiantabile allo scopo di somministrare Tresuvi per via endovenosa. La stabilità chimico–fisica e microbiologica in uso di una soluzione di Tresuvi diluita e non diluita somministrata per infusione endovenosa è stata dimostrata fino a 30 giorni a 37°C a concentrazioni a partire da 0,5 mg/ml in una pompa impiantabile con serbatoio in titanio. Altri tempi e condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml sigillato con un tappo in gomma rivestito in Teflon e dotato di una capsula di chiusura rossa; ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tresuvi deve essere usato non diluito, se somministrato per infusione sottocutanea continua (vedere paragrafo 4.2). Tresuvi deve essere diluito con acqua sterile per soluzioni iniettabili o con cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) per soluzioni iniettabili, se somministrato per infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). La soluzione di Tresuvi deve essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9% peso/volume iniettabile, se somministrato per infusione endovenosa continua tramite una pompa impiantabile inserita chirurgicamente (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Austria

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo