TREPROSTINIL TILLOMED

1. Denominazione del medicinale

Treprostinil Tillomed 10 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di treprostinil come treprostinil sodico Ogni flaconcino da 20 ml di soluzione per infusione contiene 200 mg di treprostinil (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 75 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla, praticamente priva di particelle visibili. pH: 6,0-7,2 Osmolalità: 220-320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati all’utilizzo cronico del catetere venoso centrale permanente, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Negli adulti Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana.

La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di migliorare i sintomi e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. La dose massima da somministrare dipende da varie comorbilità e dalle condizioni cliniche del paziente. Durante gli studi principali, della durata di 12 settimane, l’efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L’obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell’IPA migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso ≥30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l’interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di un paio d’ore, la ripresa dell’infusione di treprostinil può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di treprostinil. Negli anziani Negli studi clinici effettuati su treprostinil non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Nei bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estese a bambini e adolescenti. Popolazioni speciali Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva della concentrazione di plasma nel tempo, AUC) aumenta del 260-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento dell’esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare a un incremento degli effetti indesiderati dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Compromissione renal

Poiché non sono stati eseguiti studi clinici sui pazienti con compromissione renale, non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento di pazienti con compromissione renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all’epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un’ora alla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare il trattamento con epoprostenolo a una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil a intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea Treprostinil Tillomed non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata, 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo esaustivo sull’utilizzo e la programmazione della pompa, sul collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione ∇ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula: ∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = peso corporeo del paziente espresso in kg Treprostinil Tillomed è disponibile nelle seguenti concentrazioni: 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea Treprostinil Tillomed viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e del dosaggio (mg/ml) del flaconcino di Treprostinil Tillomed usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil Tillomed non diluito nell’arco di 72 ore alla temperatura di 37 °C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: * Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = dose (ng/kg/min) x peso (kg) x 0,00006* dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml)

Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml La Tabella 1 fornisce indicazioni per le velocità di erogazione dell’infusione sottocutanea di Treprostinil Tillomed 10 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 155 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Treprostinil Tillomed a una concentrazione di treprostinil di 10 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,039 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093 Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiata ogni tre giorni. Somministrazione per infusione endovenosa continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato, preferibilmente, in una grande vena. L’uso dell’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un aumento del rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/m

Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento. In generale, la pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via endovenosa Treprostinil Tillomed diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione tipiche devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all’ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata in termini di erogazione entro ± 6% o superiore della dose oraria, 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale a permanenza posizionato chirurgicamente, o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione e un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa (ml/h) richiesta, della dose (ng/kg/min) e del peso (kg) del paziente, la concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 La quantità di treprostinil necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può quindi essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml)___________________________ Dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) X Volume totale di soluzione di treprostinil diluita nel serbatoio (ml) La quantità calcolata di Treprostinil Tillomed viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l’infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito = (mg/ml) Dose (ng/kg/min) x peso(kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) =

Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) La quantità di Treprostinil Tillomed (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,018 mg/ml 1 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml La concentrazione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Treprostinil Tillomed 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) La quantità di treprostinil (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,0675 mg/ml 2,5 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml La concentrazione di treprostinil endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di treprostinil 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Treprostinil Tillomed 10 mg/ml per il volume (ml) di treprostinil da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettivamente di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 100 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di treprostinil 10 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) 50 Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500

Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione individuale e supervisione deve continuare fino a quando non si ritenga che il paziente abbia le competenze per modificare le infusioni, cambiare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e sia in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere istruiti sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di treprostinil e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico prescrittore. Queste devono includere le normali azioni richieste per l’erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per contribuire a ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida sulle migliori prassi cliniche per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Adozione di un’adeguata igiene delle mani e impiego delle corrette tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’ispezione del sito d’inserzione. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di treprostinil - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve superare le 24 ore. Uso di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema a setto diviso a circuito chiuso 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,260 1,350 1,463 1,560 1,658 1,755 1,835 1,950 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,432 2,550 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,996 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000

- L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica) assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da organismi Gram-negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un’interconnessione luer lock è bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l’immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso, non deve essere presente acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlati all’ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere a permanenza e un dispositivo per infusione ed esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l’infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante la terapia con treprostinil, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m²) smaltiscono treprostinil più lentamente.

Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (classe funzionale NYHA IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con compromissione epatica e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Un flaconcino da 20 ml di treprostinil 10 mg/ml contiene 75 mg di sodio, equivalente al 3,75% dell’apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato per un adulto dall’OMS. Ciò deve essere preso in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es. rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato treprostinil per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno correlata al catetere di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della gamma di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l’infusione continua sottocutanea di treprostinil non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil e inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere attentamente sorvegliati in stretta conformità con le comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effett

sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione di treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni a entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Treprostinil Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo qualora il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono Treprostinil Tillomed devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità Attualmente non sono disponibili informazioni relative all’effetto di treprostinil sulla fertilità umana. Tuttavia, gli studi sperimentali condotti sui roditori non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni di accoppiamento dei maschi con treprostinil sodico. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza postmarketing con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); raro (1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI REAZIONI AVVERSE FREQUENZA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni e infestazioni Infezione del circolo sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nel sito di infusione, formazione di ascesso nel sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non not

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nel sito di infusione Molto comune Edema Comune * Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica. ** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e fatali. § Vedere paragrafo “Descrizione di eventi avversi selezionati”. Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l’assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi, fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L’EPARINA, codice ATC: B01A C21 Meccanismo d’azione Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sull

frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con treprostinil somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e - 21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori di base dei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di treprostinil rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al basale dopo 12 settimane e assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare con assenza di decessi riportati prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che rispondeva a treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L’analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con treprostinil rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto riscontrato sull’endpoint primario (cambiamento del test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP.

Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di treprostinil si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario alla dose di 10 ng/kg/min. Distribuzione Il volume medio di distribuzione per treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ). In uno studio condotto su volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni condotto su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1:00 e alle 10:00) e livelli minimi due volte (rispettivamente alle 7:00 e alle 16:00). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20-30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC0-24h del 260 % e 510 %, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2).

5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nel sito di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell’uomo con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio Metacresolo Sodio citrato Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH Acido cloridrico, concentrato per l’aggiustamento del pH Acqua per preparazioni iniettabili 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 2 anni Dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante la somministrazione sottocutanea continua La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 72 ore a 37° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Durante l'infusione sottocutanea continua, un unico serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito deve essere utilizzato entro 72 ore. Periodo di validità durante la somministrazione endovenosa continua Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica in uso di treprostinil diluito è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 °C, 20-25 °C e 40 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazion

in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Durante l'infusione endovenosa continua, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del flusso sanguigno, la durata massima di utilizzo di un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil diluito non deve essere superiore a 24 ore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Treprostinil Tillomed 10 mg/ml soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente da 20 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigio scuro da 20 mm con quattro segni equidistanti di 90° e un cerchio al centro, e dotato di sigillo a strappo da 20 mm con finitura di colore rosso opaco. I flaconcini sono confezionati in un imballaggio esterno. Ogni scatola contiene 1 flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Treprostinil Tillomed deve essere utilizzato non diluito quando somministrato come infusione continua sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione quando somministrato come infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047472042 - "10 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

GG/MM/AAA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELPRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Treprostinil Tillomed 5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di treprostinil come treprostinil sodico Ogni flaconcino da 20 ml di soluzione per infusione contiene 100 mg di treprostinil (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 78,16 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla, praticamente priva di particelle visibili. pH: 6,0-7,2 Osmolalità: 220-320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati all’utilizzo cronico del catetere venoso centrale permanente, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Negli adulti Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dos

La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di migliorare i sintomi e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. La dose massima da somministrare dipende da varie comorbilità e dalle condizioni cliniche del paziente. Durante gli studi principali, della durata di 12 settimane, l’efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L’obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell’IPA migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso ≥30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l’interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di un paio d’ore, la ripresa dell’infusione di treprostinil può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di treprostinil. Negli anziani Negli studi clinici effettuati su treprostinil non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Nei bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estese a bambini e adolescenti. Popolazioni speciali Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva della concentrazione di plasma nel tempo, AUC) aumenta del 260-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento dell’esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare a un incremento degli effetti indesiderati dose-dipendenti.

La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Compromissione renale Poiché non sono stati eseguiti studi clinici sui pazienti con compromissione renale, non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento di pazienti con compromissione renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all’epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un’ora alla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare il trattamento con epoprostenolo a una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil a intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea Treprostinil Tillomed non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata, 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo esaustivo sull’utilizzo e la programmazione della pompa, sul collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione ∇ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula: ∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = peso corporeo del paziente espresso in kg Treprostinil Tillomed è disponibile nelle seguenti concentrazioni: 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea Treprostinil Tillomed viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e del dosaggio (mg/ml) del flaconcino di Treprostinil Tillomed usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoi

(siringa) di Treprostinil Tillomed non diluito nell’arco di 72 ore alla temperatura di 37 °C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: * Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: La Tabella 1 fornisce indicazioni per le velocità di erogazione dell’infusione sottocutanea di Treprostinil Tillomed 5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Treprostinil Tillomed a una concentrazione di treprostinil di 5 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/ min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 0 12,5 15 17,5 2,0 22,5 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 45 47,5 50 55 60 65 70 75 80 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiata ogni tre giorni. Somministrazione per infusione endovenosa continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato, Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = dose (ng/kg/min) x peso (kg) x 0,00006* dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/m

preferibilmente, in una grande vena. L’uso dell’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un aumento del rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento. In generale, la pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via endovenosa Treprostinil Tillomed diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione tipiche devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all’ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata in termini di erogazione entro ± 6% o superiore della dose oraria, 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale a permanenza posizionato chirurgicamente, o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione e un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa (ml/h) richiesta, della dose (ng/kg/min) e del peso (kg) del paziente, la concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 La quantità di treprostinil necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può quindi essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml)___________________________ Dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) X Volume totale di soluzione di treprostinil diluita nel serbatoio (ml) La quantità calcolata di Treprostinil Tillomed viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l’infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito = (mg/ml) Dose (ng/kg/min) x peso(kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) =

endovenoso diluito (mg/ml) La quantità di Treprostinil Tillomed (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,018 mg/ml 1 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml La concentrazione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Treprostinil Tillomed 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) La quantità di treprostinil (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,0675 mg/ml 2,5 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml La concentrazione di treprostinil endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di treprostinil 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Treprostinil Tillomed 5 mg/ml per il volume (ml) di treprostinil da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettivamente di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di treprostinil 5,0 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) 10 12,5 15 17,5 20 22,5 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,600 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 0,338 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400

Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione individuale e supervisione deve continuare fino a quando non si ritenga che il paziente abbia le competenze per modificare le infusioni, cambiare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e sia in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere istruiti sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di treprostinil e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico prescrittore. Queste devono includere le normali azioni richieste per l’erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per contribuire a ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida sulle migliori prassi cliniche per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Adozione di un’adeguata igiene delle mani e impiego delle corrette tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’ispezione del sito d’inserzione. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di treprostinil - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve superare le 24 ore. Uso di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica) assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni 42,5 45 47,5 50 55 60 65 70 75 80 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 0,675 0810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800

volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da organismi Gram-negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un’interconnessione luer lock è bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l’immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso, non deve essere presente acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlati all’ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere a permanenza e un dispositivo per infusione ed esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l’infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante la terapia con treprostinil, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m²) smaltiscono treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (classe funzionale NYHA IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV.

Per i pazienti con compromissione epatica e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Un flaconcino da 20 ml di treprostinil 2,5 mg/ml contiene 78,16 mg di sodio, equivalente al 3,91% dell’apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato per un adulto dall’OMS. Ciò deve essere preso in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es. rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato treprostinil per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno correlata al catetere di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della gamma di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l’infusione continua sottocutanea di treprostinil non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil e inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere attentamente sorvegliati in stretta conformità con le comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione di treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemid

La clearance plasmatica di treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni a entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Treprostinil Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo qualora il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono Treprostinil Tillomed devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Attualmente non sono disponibili informazioni relative all’effetto di treprostinil sulla fertilità umana. Tuttavia, gli studi sperimentali condotti sui roditori non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni di accoppiamento dei maschi con treprostinil sodico.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza postmarketing con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); raro (1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI REAZIONI AVVERSE FREQUENZA Infezioni e infestazioni Infezione del circolo sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nel sito di infusione, formazione di ascesso nel sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nel sito di infusione Molto comune Edema Comune * Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica.

** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e fatali. § Vedere paragrafo “Descrizione di eventi avversi selezionati”. Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l’assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi, fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L’EPARINA, codice ATC: B01A C21 Meccanismo d’azione Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con treprostinil somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (grupp

treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e - 21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori di base dei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di treprostinil rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al basale dopo 12 settimane e assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare con assenza di decessi riportati prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che rispondeva a treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L’analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con treprostinil rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto riscontrato sull’endpoint primario (cambiamento del test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min.

Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di treprostinil si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario alla dose di 10 ng/kg/min. Distribuzione Il volume medio di distribuzione per treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ). In uno studio condotto su volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni condotto su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1:00 e alle 10:00) e livelli minimi due volte (rispettivamente alle 7:00 e alle 16:00). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20-30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC0-24h del 260 % e 510 %, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nel sito di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell’uomo con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min.

Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio Metacresolo Sodio citrato Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH Acido cloridrico, concentrato per l’aggiustamento del pH Acqua per preparazioni iniettabili 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 2 anni Dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante la somministrazione sottocutanea continua La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 72 ore a 37° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Durante l'infusione sottocutanea continua, un unico serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito deve essere utilizzato entro 72 ore. Periodo di validità durante la somministrazione endovenosa continua Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica in uso di treprostinil diluito è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 °C, 20-25 °C e 40 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Durante l'infusione endovenosa continua, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del flusso sanguigno, la durata massima di utilizzo di un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil diluito non deve essere superiore a 24 ore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Treprostinil Tillomed 5 mg/ml soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente da 20 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigio scuro da 20 mm con quattro segni equidistanti di 90° e un cerchio al centro, e dotato di sigillo a strappo da 20 mm con finitura di colore verde opaco. I flaconcini sono confezionati in un imballaggio esterno. Ogni scatola contiene 1 flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Treprostinil Tillomed deve essere utilizzato non diluito quando somministrato come infusione continua sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione quando somministrato come infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047472030 - "5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

GG/MM/AAA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELPRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Treprostinil Tillomed 2,5 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione per infusione contiene 2,5 mg di treprostinil come treprostinil sodico Ogni flaconcino da 20 ml di soluzione per infusione contiene 50 mg di treprostinil (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 75,08 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla, praticamente priva di particelle visibili. pH: 6,0-7,2 Osmolalità: 220-320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati all’utilizzo cronico del catetere venoso centrale permanente, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Negli adulti Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostaciclin

Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di sintomatologia migliorare i sintomi e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. La dose massima da somministrare dipende da varie comorbilità e dalle condizioni cliniche del paziente. Durante gli studi principali, della durata di 12 settimane, l’efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L’obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell’IPA migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso ≥30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l’interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di un paio d’ore, la ripresa dell’infusione di treprostinil può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di treprostinil. Negli anziani Negli studi clinici effettuati su treprostinil non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Nei bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estese a bambini e adolescenti. Popolazioni speciali Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva della concentrazione di plasma nel tempo, AUC) aumenta del 260-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento d

pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento dell’esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare a un incremento degli effetti indesiderati dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Compromissione renale Poiché non sono stati eseguiti studi clinici sui pazienti con compromissione renale, non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento di pazienti con compromissione renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica. Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all’epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un’ora alla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare il trattamento con epoprostenolo a una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil a intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea Treprostinil Tillomed non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata, 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo esaustivo sull’utilizzo e la programmazione della pompa, sul collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione ∇ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula: ∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = peso corporeo del paziente espresso in kg Treprostinil Tillomed è disponibile nelle seguenti concentrazioni: 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea Treprostinil Tillomed viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e del dosaggio (mg/ml) del flaconcino d

Treprostinil Tillomed usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil Tillomed non diluito nell’arco di 72 ore alla temperatura di 37 °C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: * Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: La Tabella 1 fornisce indicazioni per le velocità di erogazione dell’infusione sottocutanea di Treprostinil Tillomed 2,5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Treprostinil Tillomed a una concentrazione di treprostinil di 2,5 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 0,004 0,005 0;005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102 Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiata ogni tre giorni. Somministrazione per infusione endovenosa continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile. Può essere anche Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = dose (ng/kg/min) x peso (kg) x 0,00006* dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/m

somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato, preferibilmente, in una grande vena. L’uso dell’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un aumento del rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento. In generale, la pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via endovenosa Treprostinil Tillomed diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione tipiche devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all’ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata in termini di erogazione entro ± 6% o superiore della dose oraria, 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale a permanenza posizionato chirurgicamente, o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione e un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa (ml/h) richiesta, della dose (ng/kg/min) e del peso (kg) del paziente, la concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 La quantità di treprostinil necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può quindi essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml)___________________________ Dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) X Volume totale di soluzione di treprostinil diluita nel serbatoio (ml) La quantità calcolata di Treprostinil Tillomed viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Gli esempi di calcolo per l’infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito = (mg/ml) Dose (ng/kg/min) x peso(kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h) =

Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) La quantità di Treprostinil Tillomed (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,018 mg/ml 1 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml La concentrazione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Treprostinil Tillomed 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) La quantità di treprostinil (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,0675 mg/ml 2,5 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml La concentrazione di treprostinil endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di treprostinil 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Treprostinil Tillomed 2,5 mg/ml per il volume (ml) di treprostinil da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettivamente di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 2 Volume (ml) di treprostinil 2,5 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose (ng/kg/min) Peso del paziente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione individuale e supervisione deve continuare fino a quando non si ritenga che il paziente abbia le competenze per modificare le infusioni, cambiare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e sia in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere istruiti sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di treprostinil e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico prescrittore. Queste devono includere le normali azioni richieste per l’erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per contribuire a ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Questi consigli sono conformi alle attuali linee guida sulle migliori prassi cliniche per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. 5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,725 0,75 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 0,675 0810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100

- Adozione di un’adeguata igiene delle mani e impiego delle corrette tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’ispezione del sito d’inserzione. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di treprostinil - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve superare le 24 ore. Uso di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica) assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da organismi Gram-negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un’interconnessione luer lock è bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l’immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso, non deve essere presente acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento. • Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlati all’ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere a permanenza e un dispositivo per infusione ed esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l’infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante la terapia con treprostinil, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m²) smaltiscono treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (classe funzionale NYHA IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con compromissione epatica e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Un flaconcino da 20 ml di treprostinil 2,5 mg/ml contiene 75,08 mg di sodio, equivalente al 3,75% dell’apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato per un adulto dall’OMS. Ciò deve essere preso in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es. rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato treprostinil per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno correlata al catetere di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della gamma di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto,

l’infusione continua sottocutanea di treprostinil non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil e inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere attentamente sorvegliati in stretta conformità con le comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione di treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni a entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e bosentan. + Sildenafi

In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Treprostinil Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo qualora il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono Treprostinil Tillomed devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Attualmente non sono disponibili informazioni relative all’effetto di treprostinil sulla fertilità umana. Tuttavia, gli studi sperimentali condotti sui roditori non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni di accoppiamento dei maschi con treprostinil sodico. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza postmarketing con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000 e <1/100); raro (1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI REAZIONI AVVERSE FREQUENZA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni e infestazioni Infezione del circolo sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nel sito di infusione, formazione di ascesso nel sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comun

Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nel sito di infusione Molto comune Edema Comune * Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica. ** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e fatali. § Vedere paragrafo “Descrizione di eventi avversi selezionati”. Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l’assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi, fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente.

Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L’EPARINA, codice ATC: B01A C21 Meccanismo d’azione Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con treprostinil somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e - 21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori di base dei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di treprostinil rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al basale dopo 12 settimane e assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare con assenza di decess

riportati prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che rispondeva a treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L’analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con treprostinil rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto riscontrato sull’endpoint primario (cambiamento del test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di treprostinil si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario alla dose di 10 ng/kg/min. Distribuzione Il volume medio di distribuzione per treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ). In uno studio condotto su volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni condotto su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1:00 e alle 10:00) e livelli minimi due volte (rispettivamente alle 7:00 e alle 16:00). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20-30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A).

Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC0-24h del 260 % e 510 %, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nel sito di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell’uomo con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil. Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio Metacresolo Sodio citrato Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH Acido cloridrico, concentrato per l’aggiustamento del pH Acqua per preparazioni iniettabili 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 2 anni Dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante la somministrazione sottocutanea continu

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 72 ore a 37° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Durante l'infusione sottocutanea continua, un unico serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito deve essere utilizzato entro 72 ore. Periodo di validità durante la somministrazione endovenosa continua Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica in uso di treprostinil diluito è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 °C, 20-25 °C e 40 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Durante l'infusione endovenosa continua, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del flusso sanguigno, la durata massima di utilizzo di un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil diluito non deve essere superiore a 24 ore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Treprostinil Tillomed 2,5 mg/ml soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente da 20 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigio scuro da 20 mm con quattro segni equidistanti di 90° e un cerchio al centro, e dotato di sigillo a strappo da 20 mm con finitura di colore blu opaco. I flaconcini sono confezionati in un imballaggio esterno. Ogni scatola contiene 1 flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Treprostinil Tillomed deve essere utilizzato non diluito quando somministrato come infusione continua sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione quando somministrato come infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Itali

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047472028 - "2,5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

GG/MM/AAA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELPRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Treprostinil Tillomed 1 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione per infusione contiene 1 mg di treprostinil come treprostinil sodico Ogni flaconcino da 20 ml di soluzione per infusione contiene 20 mg di treprostinil (sale sodico formato in situ durante la produzione del prodotto finito). Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 74,16 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione Soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla, praticamente priva di particelle visibili. pH: 6,0-7,2 Osmolalità: 220-320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o ereditaria per migliorare la tolleranza all’esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe funzionale III della New York Heart Association (NYHA). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati all’utilizzo cronico del catetere venoso centrale permanente, incluse le infezioni gravi del circolo sanguigno, l’infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione e l’infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabili con infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da medici esperti nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Negli adulti Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive. La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min. Aggiustamenti della dose La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana. La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di migliorare i sintomi e che sia allo stesso tempo ben tollerata dal paziente. La dose massima da somministrare dipende da varie comorbilità e dalle condizioni cliniche del paziente. Durante gli studi principali, della durata di 12 settimane, l’efficacia era garantita solo se la dose veniva aumentata in media 3-4 volte al mese. L’obiettivo degli aggiustamenti de

dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell’IPA migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di treprostinil. Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l’intensità. Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi. Per i pazienti affetti da obesità (con un peso ≥30% in più rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi delle dosi successive devono essere basati sul loro peso ideale. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si raccomanda pertanto di evitare l’interruzione della terapia con treprostinil e di riprendere l’infusione il più presto possibile dopo una brusca riduzione della dose o dopo l’interruzione accidentale. La strategia ottimale per reintrodurre l’infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso, da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un’interruzione di un paio d’ore, la ripresa dell’infusione di treprostinil può avvenire utilizzando la stessa percentuale di dose; interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di treprostinil. Negli anziani Negli studi clinici effettuati su treprostinil non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni tale da stabilire se essi rispondono diversamente rispetto ai pazienti più giovani. In un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche. Nei bambini e negli adolescenti Sono disponibili solo pochi dati su pazienti di età inferiore a 18 anni. Gli studi clinici disponibili non provano se l’efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estese a bambini e adolescenti. Popolazioni speciali Compromissione epatica La presenza di treprostinil nel plasma (area sottesa alla curva della concentrazione di plasma nel tempo, AUC) aumenta del 260-510% in caso di compromissione epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all’80% nei soggetti che presentavano compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica a causa del rischio di aumento dell’esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare a un incremento degli effetti indesiderati dose-dipendenti. La dose iniziale di treprostinil deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela. Compromissione renale Poiché non sono stati eseguiti studi clinici sui pazienti con compromissione renale, non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento di pazienti con compromissione renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica.

Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa Quando è necessario il passaggio all’epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un’ora alla nuova dose di treprostinil, è possibile iniziare il trattamento con epoprostenolo a una dose massima di 2 ng/kg/min. Ridurre quindi la dose di treprostinil a intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo aumentare gradualmente la dose di epoprostenolo dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un’ora. Modo di somministrazione Somministrazione per infusione sottocutanea continua Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile. Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento accidentale. La pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via sottocutanea Treprostinil Tillomed non diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h, 3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata, 5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata). Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. I pazienti devono essere istruiti in modo esaustivo sull’utilizzo e la programmazione della pompa, sul collegamento e la cura del set per infusione. Il lavaggio della cannula di infusione mentre è collegata al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale. Le velocità di infusione ∇ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula: ∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di treprostinil (mg/ml)] D = dose prescritta espressa in ng/kg/min P = peso corporeo del paziente espresso in kg Treprostinil Tillomed è disponibile nelle seguenti concentrazioni: 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml. In infusione sottocutanea Treprostinil Tillomed viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e del dosaggio (mg/ml) del flaconcino di Treprostinil Tillomed usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil Tillomed non diluito nell’arco di 72 ore alla temperatura di 37 °C. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula: * Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea: Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = dose (ng/kg/min) x peso (kg) x 0,00006* dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml)

Esempio 1: Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: Esempio 2: Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di treprostinil da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue: La Tabella 1 fornisce indicazioni per le velocità di erogazione dell’infusione sottocutanea di Treprostinil Tillomed 1 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min. Tabella 1 Impostazione della velocità di infusione della pompa sottocutanea (ml/h) per Treprostinil Tillomed a una concentrazione di treprostinil di 1 mg/ml Peso del paziente (kg) Dose (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 2,5 3,75 5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,005 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 0,004 0,005 0;005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,038 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,096 0,100 0,105 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,083 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,217 0,228 0,240 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiata ogni tre giorni. Somministrazione per infusione endovenosa continua Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml Velocità di infusione sottocutanea (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/m

Treprostinil Tillomed è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione portatile. Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico posizionato, preferibilmente, in una grande vena. L’uso dell’infusione periferica per più di qualche ora può essere associato a un aumento del rischio di tromboflebite (vedere paragrafo 4.8). Al fine di evitare potenziali interruzioni nell’erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso a una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione nel caso in cui l’apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta a un malfunzionamento. In generale, la pompa per infusione portatile utilizzata per somministrare per via endovenosa Treprostinil Tillomed diluito dovrà essere: 1) piccola e leggera, 2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h. Le velocità di infusione tipiche devono essere comprese tra 0,4 e 2 ml all’ora. 3) dotata di allarmi di occlusione/assenza di erogazione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore, 4) accurata in termini di erogazione entro ± 6% o superiore della dose oraria, 5) guidata a pressione positiva. Il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro. Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione ed è somministrato per via endovenosa mediante infusione continua, attraverso un catetere venoso centrale a permanenza posizionato chirurgicamente, o temporaneamente attraverso un catetere venoso periferico, utilizzando una pompa per infusione progettata per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Quando si utilizzano una pompa per infusione e un serbatoio appropriati, deve essere prima selezionata una velocità di infusione endovenosa predeterminata per consentire un periodo di infusione desiderato. La durata massima di utilizzo di treprostinil diluito non deve superare le 24 ore (vedere paragrafo 6.3). I serbatoi tipici del sistema di infusione endovenosa hanno volumi di 20, 50 o 100 ml. Dopo la determinazione della velocità di infusione endovenosa (ml/h) richiesta, della dose (ng/kg/min) e del peso (kg) del paziente, la concentrazione di treprostinil diluito per via endovenosa (mg/ml) può essere calcolata con la seguente formula: Fase 1 La quantità di treprostinil necessaria per ottenere la concentrazione richiesta di treprostinil diluito per via endovenosa per un determinato volume del serbatoio può quindi essere calcolata utilizzando la seguente formula: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml)___________________________ Dosaggio del flaconcino di treprostinil (mg/ml) X Volume totale di soluzione di treprostinil diluita nel serbatoio (ml) La quantità calcolata di Treprostinil Tillomed viene quindi aggiunta al serbatoio con un volume sufficiente di diluente (acqua sterile per iniezione o cloruro di sodio allo 0,9%) per ottenere il volume totale desiderato nel serbatoio. Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito = (mg/ml) Dose (ng/kg/min) x peso(kg) x 0,00006 Velocità di infusione endovenosa (ml/h)

Gli esempi di calcolo per l’infusione endovenosa sono i seguenti: Esempio 3: Per un individuo di 60 kg, a una dose di 5 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 1 ml/h e un serbatoio di 50 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 1 ml/h = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml) La quantità di Treprostinil Tillomed (con flaconcini da 1 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,018 mg/ml e un volume totale di 50 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,018 mg/ml 1 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml La concentrazione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 3 viene preparata aggiungendo 0,9 ml di Treprostinil Tillomed 1 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 50 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 1 ml/h. Esempio 4: Per un individuo di 75 kg, a una dose di 30 ng/kg/min, con una velocità di infusione endovenosa predeterminata di 2 ml/h e un serbatoio di 100 ml, la concentrazione di soluzione di Treprostinil Tillomed endovenoso diluito si calcola come segue: Fase 1 Concentrazione di treprostinil endovenoso diluito (mg/ml) = 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml) La quantità di treprostinil (con flaconcini da 2,5 mg/ml) necessaria per una concentrazione finale di Treprostinil Tillomed diluito di 0,0675 mg/ml e un volume totale di 100 ml viene calcolata come segue: Fase 2 Quantità di treprostinil (ml) = 0,0675 mg/ml 2,5 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml La concentrazione di treprostinil endovenoso diluito per il paziente nell’Esempio 4 viene preparata aggiungendo 2,7 ml di treprostinil 2,5 mg/ml a un serbatoio idoneo insieme a un volume di diluente sufficiente per ottenere un volume totale di 100 ml nel serbatoio. La velocità di flusso della pompa per questo esempio viene impostata a 2 ml/h. La Tabella 2 fornisce indicazioni per Treprostinil Tillomed 1 mg/ml per il volume (ml) di treprostinil da diluire in serbatoi da 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocità di infusione rispettivamente di 0,4, 1 o 2 ml/h) per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.

Tabella 2 Volume (ml) di treprostinil 1,0 mg/ml da diluire in cartucce o siringhe Cartucce da 20 ml (velocità di infusione 0,4 ml/h), 50 ml (velocità di infusione 1 ml/h), 100 ml (velocità di infusione 2 ml/h) Dose Peso del paziente (kg) (ng/ kg/ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min) 1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750 Addestramento dei pazienti trattati con infusione endovenosa continua Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Il periodo di formazione individuale e supervisione deve continuare fino a quando non si ritenga che il paziente abbia le competenze per modificare le infusioni, cambiare la velocità di infusione/le dosi secondo le istruzioni e sia in grado di gestire i comuni allarmi del dispositivo. I pazienti devono essere istruiti sulle appropriate tecniche asettiche per la preparazione del serbatoio di infusione di treprostinil e per il priming della linea di infusione e della connessione. Devono essere messe a disposizione del paziente linee guida scritte, sotto forma di istruzioni del fabbricante delle pompe o di consigli specifici da parte del medico prescrittore. Queste devono includere le normali azioni richieste per l’erogazione del farmaco, i consigli su come gestire le occlusioni e gli altri allarmi della pompa e i dettagli di chi contattare in caso di emergenza. Ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere Particolare attenzione deve essere prestata ai punti seguenti per contribuire a ridurre al minimo il rischio di infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere in pazienti che ricevono treprostinil tramite infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Questi consigl

sono conformi alle attuali linee guida sulle migliori prassi cliniche per la prevenzione delle infezioni del circolo sanguigno correlate al catetere e comprendono: Principi generali - Uso di un catetere venoso centrale (CVC) cuffiato e tunnelizzato con un numero minimo di linee. - Inserimento del CVC con tecniche di barriera sterile. - Adozione di un’adeguata igiene delle mani e impiego delle corrette tecniche asettiche quando il catetere viene inserito, sostituito, maneggiato, riparato o quando il sito di inserzione del catetere viene controllato e/o medicato. - Per coprire il sito di inserzione del catetere deve essere utilizzata una garza sterile (sostituita ogni due giorni) o una medicazione sterile trasparente semipermeabile (sostituita almeno ogni sette giorni). - La medicazione deve essere sostituita ogni volta che si inumidisce, si stacca o si sporca o dopo l’ispezione del sito d’inserzione. - Non devono essere applicati creme o unguenti antibiotici topici in quanto potrebbero favorire infezioni fungine e batteri resistenti agli antimicrobici. Durata di utilizzo della soluzione diluita di treprostinil - La durata massima di utilizzo del prodotto diluito non deve superare le 24 ore. Uso di un filtro in linea da 0,2 micron - Un filtro da 0,2 micron deve essere collocato tra il tubo di infusione e il raccordo del catetere e sostituito ogni 24 ore, al momento della sostituzione del serbatoio di infusione. Due ulteriori raccomandazioni potenzialmente importanti per la prevenzione di infezioni del circolo sanguigno da Gram-negativi di origine idrica sono relative alla gestione del raccordo del catetere. Queste includono: Uso di un sistema a setto diviso a circuito chiuso - L’uso di un sistema a raccordo chiuso (preferibilmente un dispositivo con setto diviso piuttosto che con valvola meccanica) assicura che il lume del catetere sia sigillato ogni volta che viene scollegato il sistema di infusione. Questo previene il rischio di esposizione alla contaminazione microbica. - Il dispositivo a setto diviso a circuito chiuso deve essere sostituito ogni 7 giorni. Sistema di infusione con connessione di tipo luer lock Il rischio di contaminazione da organismi Gram-negativi di origine idrica è probabile che sia più alto se un’interconnessione luer lock è bagnata al momento della sostituzione della linea di infusione o del raccordo chiuso. Quindi: - Va scoraggiata l’immersione del sistema di infusione nella sede di collegamento con il raccordo del catetere. - Al momento della sostituzione del dispositivo a raccordo chiuso, non deve essere presente acqua visibile nelle filettature di connessione luer lock. - La linea di infusione deve essere scollegata dal dispositivo a raccordo chiuso solo una volta ogni 24 ore, al momento della sostituzione. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Ipertensione arteriosa polmonare correlata a malattia veno-occlusiva. • Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro. • Compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). • Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento.

• Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disfunzione miocardica clinicamente rilevante non correlati all’ipertensione polmonare. • Cardiopatia coronarica grave o angina instabile; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere in considerazione l’elevata probabilità che l’infusione continua debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare un catetere a permanenza e un dispositivo per infusione ed esserne responsabile. Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l’infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore. Interruzioni brusche o riduzioni marcate e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rebound dell’ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.2). Se un paziente manifesta edema polmonare durante la terapia con treprostinil, è opportuno prendere in considerazione la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare associata. Il trattamento deve essere interrotto. I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m²) smaltiscono treprostinil più lentamente. Il beneficio del trattamento sottocutaneo con treprostinil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (classe funzionale NYHA IV) non è stato stabilito. Il rapporto efficacia/sicurezza di treprostinil non è stato studiato nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV. Per i pazienti con compromissione epatica e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2). Poiché treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con compromissione renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento dell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento. Un flaconcino da 20 ml di treprostinil 1 mg/ml contiene 74,16 mg di sodio, equivalente al 3,71% dell’apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato per un adulto dall’OMS. Ciò deve essere preso in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. La somministrazione concomitante di un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil.

probabile che una maggiore esposizione porti all’aumento degli eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di un induttore dell’enzima CYP2C8 (ad es. rifampicina) può ridurre l’esposizione a treprostinil. È probabile che un’esposizione minore riduca l’efficacia clinica. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose di treprostinil (vedere paragrafo 4.5). Eventi avversi attribuibili al sistema di erogazione del farmaco per via endovenosa: Infezioni del circolo sanguigno associate al catetere venoso centrale e sepsi sono state riportate in pazienti trattati con treprostinil per infusione endovenosa. Tali rischi sono riconducibili al sistema di erogazione del farmaco. Un sondaggio retrospettivo del Centers for Disease Control di sette centri negli Stati Uniti che hanno utilizzato treprostinil per via endovenosa per il trattamento della IAP ha rilevato una percentuale di incidenza di infezioni del circolo sanguigno correlata al catetere di 1,10 eventi per 1000 giorni di catetere. I medici devono essere consapevoli della gamma di possibili organismi Gram-negativi e Gram-positivi che possono infettare i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine, pertanto, l’infusione continua sottocutanea di treprostinil non diluito è il modo di somministrazione di elezione. Il personale clinico responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia perfettamente istruito e abbia le competenze per utilizzare il dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni da prendere in considerazione + Diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori La somministrazione concomitante di treprostinil con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica. + Inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti Treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil e inibitori dell’aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere attentamente sorvegliati in stretta conformità con le comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L’uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L’infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e sulla farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione di treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico. + Furosemide La clearance plasmatica di treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni a entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato). + Induttori/inibitori dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450 Gemfibrozil: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore dell’enzima (CYP) 2C8 del citocromo P450, raddoppia l’esposizione (sia la Cmax sia l’AUC) a treprostinil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil,

trimetoprim e deferasirox) ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Rifampicina: studi di farmacocinetica nell’essere umano con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell’enzima CYP2C8, riduce l’esposizione a treprostinil (del 20% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l’efficacia di treprostinil per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. Gli induttori del CYP2C8 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai farmaci del paziente, si deve considerare l’aggiustamento della dose di treprostinil. + Bosentan In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e bosentan. + Sildenafil In uno studio di farmacocinetica nell’essere umano condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra treprostinil e sildenafil. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Treprostinil Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo qualora il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto. Donne in età fertile Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con treprostinil. Allattamento Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono Treprostinil Tillomed devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Attualmente non sono disponibili informazioni relative all’effetto di treprostinil sulla fertilità umana. Tuttavia, gli studi sperimentali condotti sui roditori non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni di accoppiamento dei maschi con treprostinil sodico. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi controllati con placebo e nell’esperienza postmarketing con treprostinil sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1.000

<1/100); raro (1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI REAZIONI AVVERSE FREQUENZA Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non nota Infezioni e infestazioni Infezione del circolo sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia** Non nota Infezione nel sito di infusione, formazione di ascesso nel sito di infusione sottocutanea Non nota Cellulite Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Capogiri Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca ad alta gittata Non nota Patologie vascolari Vasodilatazione, vampate Molto comune Ipotensione Comune Evento emorragico§ Comune Tromboflebite* Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Molto comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Molto comune Prurito Comune Eruzioni cutanee generalizzate (di natura maculare o papulare) Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola Molto comune Mialgia, artralgia Comune Dolore alle estremità Comune Dolore osseo Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di infusione, reazione, sanguinamento o ematoma nel sito di infusione Molto comune Edema Comune * Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all’infusione endovenosa periferica. ** Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e fatali. § Vedere paragrafo “Descrizione di eventi avversi selezionati”. Descrizione di eventi avversi selezionati Eventi emorragici Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un’alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull’aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragi

gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio con treprostinil sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l’assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi, fino alla scomparsa di tutti i sintomi da sovradosaggio. L’assunzione deve essere ripresa con cautela, sotto controllo medico, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente. Non è noto alcun antidoto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L’EPARINA, codice ATC: B01A C21 Meccanismo d’azione Il treprostinil è un analogo della prostaciclina. Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l’aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L’effetto di treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca. Dati sull’efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare: Studi con treprostinil somministrato per via sottocutanea Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con treprostinil somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Al basale, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti a confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio in base ai sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e alla tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/mi

nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media del test del cammino di 6 minuti rispetto al basale, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e - 21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. Le variazioni medie rispetto ai valori di base dei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (pulmonary vascular resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di treprostinil rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell’ipertensione polmonare (sincope, capogiri, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p<0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con treprostinil dopo 12 settimane (p<0,0001). L’analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al basale dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al basale dopo 12 settimane e assenza di deterioramento dell’ipertensione polmonare con assenza di decessi riportati prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi ha mostrato che il numero di soggetti che rispondeva a treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L’analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con treprostinil rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o ereditaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita. L’effetto riscontrato sull’endpoint primario (cambiamento del test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio che confrontasse direttamente l’infusione endovenosa di treprostinil ed epoprostenolo. Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con IAP. Non sono disponibili dati derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nell’uomo, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15-18 ore dall’inizio dell’infusione sottocutanea o endovenosa di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di treprostinil si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario alla dose di 10 ng/kg/min. Distribuzione Il volume medio di distribuzione per treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita apparente media di eliminazione in seguito alla somministrazione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell’arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell’arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane, e l

clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ). In uno studio condotto su volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14 C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nelle urine sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell’ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nelle urine come farmaco originario immodificato. In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni condotto su 14 volontari sani con dosi di treprostinil da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni plasmatiche di treprostinil allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1:00 e alle 10:00) e livelli minimi due volte (rispettivamente alle 7:00 e alle 16:00). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20-30% rispetto alle concentrazioni minime. Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio di treprostinil sugli isoenzimi microsomiali epatici umani del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A). Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P450 o sull’attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A. Gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/die) e warfarin (25 mg/die) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di treprostinil. Uno studio condotto con warfarin non ha rilevato alcuna evidente interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra treprostinil e warfarin. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8. Popolazioni speciali Compromissione epatica: Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di treprostinil a una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell’AUC0-24h del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all’80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodico hanno causato reazioni nel sito di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nel sito di infusione) e decesso (associato a invaginazione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati livelli plasmatici medi di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell’uomo con infusioni di treprostinil >50 ng/kg/min. Poiché negli studi riproduttivi sui ratti non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua a treprostinil con nessun dosaggio testato, tali studi potrebbero essere insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni a carico di treprostinil.

Riassumendo, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio Metacresolo Sodio citrato Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH Acido cloridrico, concentrato per l’aggiustamento del pH Acqua per preparazioni iniettabili 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 2 anni Dopo la prima apertura: 30 giorni Periodo di validità durante la somministrazione sottocutanea continua La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 72 ore a 37° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Durante l'infusione sottocutanea continua, un unico serbatoio (siringa) di treprostinil non diluito deve essere utilizzato entro 72 ore. Periodo di validità durante la somministrazione endovenosa continua Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica in uso di treprostinil diluito è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 °C, 20-25 °C e 40 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Durante l'infusione endovenosa continua, per ridurre al minimo il rischio di infezioni del flusso sanguigno, la durata massima di utilizzo di un singolo serbatoio (siringa) di Treprostinil diluito non deve essere superiore a 24 ore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Treprostinil Tillomed 1 mg/ml soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente da 20 ml chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigio scuro da 20 mm con quattro segni equidistanti di 90° e un cerchio al centro, e dotato di sigillo a strappo da 20 mm con finitura di colore giallo opaco.

I flaconcini sono confezionati in un imballaggio esterno. Ogni scatola contiene 1 flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Treprostinil Tillomed deve essere utilizzato non diluito quando somministrato come infusione continua sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). Treprostinil Tillomed deve essere diluito con acqua sterile per iniezione o con cloruro di sodio allo 0,9% (w/v) per iniezione quando somministrato come infusione endovenosa continua (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047472016 - "1 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

GG/MM/AAA