4.1 Indicazioni terapeutiche
La repaglinide è indicata per gli adulti con diabete mellito di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere
controllata in maniera soddisfacente tramite dieta ed esercizio fisico. La repaglinide è indicata anche
in combinazione con metformina negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che non sono controllati in
maniera soddisfacente con la sola metformina.
Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per ridurre i livelli di
glicemia correlati ai pasti.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di ottimizzare il
controllo della glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la glicemia del paziente
per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio
domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta
terapeutica del paziente possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. È necessario
effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta
una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di
farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacità di
controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco è stato efficace
(fallimento secondario).
La somministrazione di repaglinide per un breve periodo può essere sufficiente in caso di perdita
transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensati
con la sola dieta.
Dose iniziale
La dose deve essere determinata dal medico curante in base al fabbisogno del paziente.
La dose iniziale raccomandata è di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere
da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica).
Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata è 1 mg.
Mantenimento
La massima dose singola consigliata è di 4 mg, assunta ai pasti principali.
La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg.
Popolazioni specifiche
Anziani
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con più di 75 anni.
Insufficienza renale
La repaglinide non è sensibile alle malattie renali (vedere paragrafo 5.2).
L’8% di una dose di repaglinide è escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poiché la sensibilità all’insulina è più elevata nei diabetici
con insufficienza renale, è opportuno porre attenzione nell’aggiustare la dose in questi pazienti.
Insufficienza epatica
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti debilitati o malnutriti
.Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere
conservative ed è richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni
ipoglicemiche.
Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali
I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la
repaglinide, sebbene non esista un’esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri
ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata per i pazienti che passano al trattamento
con la repaglinide è di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali.
La repaglinide può essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non è
sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va
lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide. La dose iniziale della
repaglinide è di 0,5 mg prima dei pasti principali; l’aggiustamento della posologia deve essere
stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di repaglinide non sono state stabilite nei bambini al di sotto di 18 anni.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioè somministrazione
preprandiale).
Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo può variare in un intervallo
che va da immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I
pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in più) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere)
una dose in relazione a quel pasto.
In caso di uso concomitante con altri principi attivi far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la
dose.
4.3
•
•
•
•
Controindicazioni
Ipersensibilità accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Repaglinide Accord
Diabete mellito di tipo 1, peptide C negativo
Chetoacidosi diabetica, con o senza coma
Gravi disfunzioni epatiche
•
4.4 Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generali
La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività
fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete.
Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale, va incontro a
stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi perdita del controllo
glicemico. In tali casi, può essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente con
insulina.
Ipoglicemia
La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell’insulina, può causare ipoglicemia.
Combinazione con secretagoghi dell’insulina
Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un
ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento può dipendere da un aggravamento del diabete o da
una ridotta capacità di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento
secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il medicinale è inefficace sin dall’inizio.
Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e
valutare l’aderenza alla dieta e all’esercizio fisico.
La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un’azione breve sulle cellule beta.
Non sono stati effettuati studi clinici sull’uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai
secretagoghi dell’insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri
secretagoghi dell’insulina.
Combinazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o tiazolidindioni
Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia, rimane
ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate.
Combinazione con metformina
Il trattamento combinato con la metformina è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia.
Sindrome coronarica acuta
L’uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica
acuta, ad esempio infarto del miocardio, vedere paragrafi 4.8 e 5.1.
Uso concomitante
La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medicinali che
influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’uso
concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un
attento monitoraggio clinico.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, perciò il medico deve
tener conto di possibili interazioni:
I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal
CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più
importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo
minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 è inibito. Di conseguenza il
metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, può essere alterato da sostanze che
influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un’attenzione
speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati
contemporaneamente con la repaglinide.
Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per
l’assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). Le sostanze
inibitrici dell’OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è
stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito).
L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti
sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina,
deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i betabloccanti non selettivi, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), i
salicilati, i FANS, l’octreotide, l’alcool e gli steroidi anabolizzanti.
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del
CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la
curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani. L'emivita è stata prolungata da
1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante
della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte
dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è
controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore
del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’AUC, la Cmax e t1/2 della
repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi
sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di
repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è
stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso
concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso
concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un
attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un
induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con
rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4
mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la
repaglinide è stata data 24 ore dopo l’ultima dose di rifampicina, è stata osservata una riduzione
dell’AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e
repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da
definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all’inizio del trattamento con rifampicina
(inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del
trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della
rifampicina quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che
altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni possano avere
un effetto simile.
L’effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla
farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti normali. La somministrazione
contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l’AUC e la Cmax della repaglinide di 1,2 volte con
i profili glicemici alterati di meno dell’8% quando somministrato in modo concomitante (una dose
singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un
inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell’AUC
di 1,4 volte. Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In
uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione
contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del
meccanismo d’azione, aumenta lievemente l’AUC della repaglinide di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte,
ed aumenta l’incremento medio dell’AUC dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione
massima di 1,6 volte. Non è ancora chiaro l’esatto meccanismo di tale interazione.
In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose
singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l’AUC e la Cmax
rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l’interazione con dosaggi di
repaglinide più alti di 0,25 mg, l’uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato.
Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della
glicemia (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox
(30 mg/kg/giorno, 4 giorni), un inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, e di repaglinide (dose singola,
0,5 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte
il controllo (90% CI [2.03-2,63]), un aumento di 1,6 volte (90% CI [1.42-1.84]) della Cmax e un
aumento esiguo, ma significativo, dei valori glicemici. Poichè non è stata stabilita l’interazione con
dosaggi più alti di 0,5 mg di repaglinide, l’uso concomitante di deferasirox e repaglinide deve essere
evitato. Se è necessario l’uso combinato, deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico e dei
livelli glicemici (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di
clopidogrel (dose di carico di 300 mg), un inibitore del CYP2C8, ha aumentato l’esposizione alla
repaglinide (AUC0–∞) di 5,1 volte e dopo somministrazione continua (75 mg al giorno) ha aumentato
l’esposizione alla repaglinide (AUC0–∞) di 3,9 volte. E’ stata osservata una diminuzione esigua, ma
significativa, dei valori glicemici. Poiché il profilo di sicurezza di questo trattamento concomitante
non è stato stabilito in questi pazienti, l’uso concomitante di clopidogrel e repaglinide deve essere
evitato. Se è necessario l’uso concomitante,deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico e
della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
I farmaci β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia.
La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la
repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici
della repaglinide.
La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche della
digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani.
Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci, non è
necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio.
L’effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere ridotto dalle seguenti sostanze:
contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni
tiroidei e simpaticomimetici.
Quando questi medicinali sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la
repaglinide è necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del
controllo glicemico.
Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide è usata con altri
medicinali anch’essi secreti soprattutto attraverso la bile.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.
6
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve
essere evitata durante la gravidanza.
Allattamento
Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve
essere usata durante l’allattamento.
Fertilità
I dati degli studi sugli animali condotti per valutare gli effetti durante lo sviluppo embrio-fetale e nella
prole, così come l’escrezione attraverso il latte, sono riportati nel paragrafo 5.3.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Repaglinide Accord non ha alcuna influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari, ma può causare ipoglicemia.
Informare i pazienti di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio
ipoglicemico durante la guida. Ciò è particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o
assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o con frequenti episodi di
ipoglicemia. In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, ad
esempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fattori individuali, quali abitudini
alimentari, il dosaggio, l'esercizio fisico e lo stress.
Elenco tabulato delle reazioni avverseSulla base dell’esperienza con la repaglinide e con altri
ipoglicemizzanti, sono state osservate le reazioni avverse elencate di seguito. La frequenza è definita
utilizzando le seguenti categorie: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100);
raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere
definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni allergiche *
Molto raro
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Ipoglicemia
Comune
Coma ipoglicemico e
incoscienza ipoglicemica
Non nota
Patologie dell’occhio
Disturbo della rifrazione*
Molto raro
Patologie cardiache
Malattia cardiovascolare
Raro
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale, diarrea
Comune
Vomito, stipsi
Molto raro
Nausea
Non noto
Funzionalità epatica
anormale, aumento degli
enzimi epatici*
Molto raro
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Ipersensibilità*
Non nota
*vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate di seguito.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni allergiche
Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche
come la vasculite.
Disturbi della rifrazione
Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista,
specialmente all’inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo
l’inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai
richiesto interruzione del trattamento con repaglinide.
Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici
Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi
epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti
ad interrompere la terapia. In casi molto rari, è stata riportata una grave disfuzione epatica.
Ipersensibilità
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria.
Non c’è tuttavia motivo di sospettare un’allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità
nella struttura chimica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9 Sovradosaggio
La repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al
dì per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco.
Poiché in questo studio si è evitata l’insorgenza di ipoglicemia con aumento dell’apporto calorico, un
relativo sovradosaggio può causare un’eccessiva riduzione glicemica con conseguente sviluppo di
sintomi ipoglicemici (vertigini, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di
prendere le opportune misure d’intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per
via orale). L’ipoglicemia più grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere
trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco-terapeutica: farmaci per il diabete, altri farmaci ipoglicemizzanti, escluse le
insuline. Codice ATC: A10B X02
Meccanismo d’azione
La repaglinide è un secretagogo orale a breve durata d’azione. La repaglinide riduce rapidamente i
livelli di glicemia stimolando la secrezione di insulina da parte del pancreas, un effetto che dipende
dal funzionamento delle cellule beta delle isole pancreatiche.
La repaglinide chiude i canali ATP potassio-dipendenti della membrana delle cellule β-pancreatiche
attraverso un sito di legame diverso da quello di altri secretagoghi. Questa azione depolarizza le
cellule beta e provoca l’apertura dei canali del calcio. Il risultante aumento del flusso intracellulare di
calcio stimola la secrezione delle cellule beta.
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti con diabete tipo 2, la secrezione insulinica in risposta ai pasti si verifica entro 30 minuti
dalla somministrazione orale della repaglinide. Questa azione provoca la riduzione della glicemia
durante tutto il periodo influenzato dai pasti. L’aumento dei livelli di insulina non perdura oltre la
durata del pasto. I livelli plasmatici della repaglinide diminuivano rapidamente, facendo riscontrare
basse concentrazioni del farmaco 4 ore dopo la somministrazione, nel plasma dei diabetici tipo 2.
Efficacia e sicurezza clinica
Nei pazienti con diabete tipo 2, è stata rilevata una riduzione dose-dipendente della glicemia con dosi
di repaglinide da 0,5 a 4 mg.
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione ottimale della repaglinide va
effettuata in relazione ai pasti principali (somministrazione preprandiale).
Normalmente la repaglinide va assunta 15 minuti prima del pasto, ma il momento dell’assunzione può
oscillare da subito prima a 30 minuti prima del pasto.
Uno studio epidemiologico ha suggerito un rischio maggiore di sindrome coronarica acuta in pazienti
in trattamento con repaglinide rispetto a pazienti in trattamento con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.4
e 4.8).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La repaglinide è rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, provocando un altrettanto rapido
aumento della concentrazione plasmatica del principio attivo. Il picco plasmatico si verifica entro
un’ora dalla somministrazione. Dopo aver raggiunto il picco massimo, il livello plasmatico
diminuisce rapidamente.
La farmacocinetica della repaglinide è caratterizzata da una biodisponibilità media assoluta del 63%
(CV 11%).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della repaglinide
quando questa è stata somministrata 0, 15 o 30 minuti prima di un pasto o in condizioni di
digiuno.Negli studi clinici è stata trovata un’elevata variabilità interindividuale nelle concentrazioni
plasmatiche della repaglinide (60%). La variabilità intraindividuale è bassa o moderata (35%) e
poiché la posologia della repaglinide deve essere aggiustata sulla base della risposta clinica,
l’efficacia non è influenzata da variabilità interindividuali.
Distribuzione
La farmacocinetica della repaglinide è caratterizzata da un basso volume di distribuzione, 30 L
(compatibile con la distribuzione dentro i fluidi intercellulari) e nell’uomo ha un elevato legame con
le proteine plasmatiche (superiore al 98%).
Eliminazione
La repaglinide è eliminata rapidamente dal sangue in 4-6 ore. L’emivita di eliminazione plasmatica è
di circa un’ora.
La repaglinide è quasi completamente metabolizzata e non sono stati identificati metaboliti con effetti
ipoglicemizzanti di rilevanza clinica.
I metaboliti della repaglinide sono escreti principalmente per via biliare. Una piccola frazione (meno
dell’8%) della dose somministrata compare nelle urine, soprattutto come metaboliti. Meno dell’1% di
repaglinide è presente nelle feci.
Gruppi speciali di pazienti
La somministrazione di repaglinide determina una concentrazione plasmatica più elevata nei pazienti
con insufficienza epatica e nei diabetici tipo 2 anziani. L’area sotto la curva (AUC: SD) dopo la
somministrazione di una dose singola di 2 mg (4 mg nei pazienti con insufficienza epatica) era di 31,4
ng/ml/ora (28,3) nei volontari sani, 304,9 ng/ml/ora (228,0) nei pazienti con insufficienza epatica e
117,9 ng/ml/ora (83,8) nei diabetici tipo 2 anziani.
Dopo 5 giorni di trattamento con repaglinide (2 mg x 3 volte al giorno) in pazienti con grave
insufficienza renale (clearance della creatinina: 20-39 ml/min.), i risultati mostravano un aumento
significativo di 2 volte della concentrazione di repaglinide (AUC) e della sua emivita (t1/2) rispetto a
quella riscontrata nei pazienti con funzione renale normale.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo sulla base degli studi
convenzionali sulla sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenzialità
carcinogenetica.
Negli studi sugli animali, la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni. Nelle femmine di ratto
esposte ad alte dosi durante l’ultimo periodo della gravidanza e durante l’allattamento è stata
osservata embriotossicità, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. La
repaglinide è stata rilevata nel latte degli animali.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Cellulosa, microcristallina (E460)
Calcio idrogeno fosfato, anidro
Amido di mais
Povidone
Glicerina
Magnesio stearato
Meglumina
Poloxamer 188
6.2
Incompatibilità
Non pertinente
6.3
Periodo di validità
2 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Confezioni blister alluminio/alluminio contenenti 30, 90, 120, 180 o 270 compresse.
Flacone in HDPE (polietilene ad alta densità) contenente 100 compresse in confezioni di 1 flacone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spagna
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 22 Dicembre 2011
Data dell’ultimo rinnovo: 19 settembre 2016
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Repaglinide Accord 1 mg compresse
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 1 mg di repaglinide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa.
Compresse non rivestite, di colore da giallo pallido a giallo, di forma rotonda, biconvesse con bordo
smussato, con la scritta “R” impressa su un lato e lisce sull’altro lato; possono avere un colore non
uniforme.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
La repaglinide è indicata per gli adulti con diabete mellito di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere
controllata in maniera soddisfacente tramite dieta ed esercizio fisico. La repaglinide è indicata anche
in combinazione con metformina negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che non sono controllati in
maniera soddisfacente con la sola metformina.
Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per ridurre i livelli di
glicemia correlati ai pasti.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
PosologiaLa repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di
ottimizzare il controllo della glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la glicemia
del paziente per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale
automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per
controllare la risposta terapeutica del paziente possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina
glicosilata. È necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali
non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di
dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita
della capacità di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco è
stato efficace (fallimento secondario).
La somministrazione di repaglinide per un breve periodo può essere sufficiente in caso di perdita
transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensati
con la sola dieta.
Dose iniziale
Il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente.
La dose iniziale raccomandata è di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere
da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica).
Se i pazienti provengono da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale raccomandata è 1 mg.
Mantenimento
La massima dose singola consigliata è di 4 mg, assunta ai pasti principali.
La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg.
Popolazioni specifiche
Anziani
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con più di 75 anni.
Insufficienza renale
La repaglinide non è sensibile alle malattie renali (vedere paragrafo 5.2).
L’8% di una dose di repaglinide è escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poiché la sensibilità all’insulina è più elevata nei diabetici
con insufficienza renale, è opportuno porre attenzione nell’aggiustare la dose in questi pazienti.
Insufficienza epaticaNon sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti debilitati o malnutriti
Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere
conservative ed è richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni
ipoglicemiche.
Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali
I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la
repaglinide, sebbene non esista un’esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri
ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata per i pazienti che passano al trattamento
con la repaglinide è di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali.
La repaglinide può essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non è
sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va
lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide. La dose iniziale della
repaglinide è di 0,5 mg prima dei pasti principali; l’aggiustamento della posologia deve essere
stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di repaglinide nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non
ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioè somministrazione
preprandiale).
Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo può variare in un intervallo
che va da immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I
pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in più) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere)
una dose in relazione a quel pasto.
In caso di uso concomitante con altri principi attivi far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la
dose.
4.3 Controindicazioni
•
Ipersensibilità alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Repaglinide Accord
elencati nel paragrafo 6.1
Diabete mellito di tipo 1 , peptide C negativo
•
•
•
•
Chetoacidosi diabetica, con o senza coma
Gravi disfunzioni epatiche
Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generali
La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività
fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete.
Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale, va incontro a
stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi perdita del controllo
glicemico. In tali casi, può essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente con
insulina.
Ipoglicemia
La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell’insulina, può causare ipoglicemia.
Combinazione con secretagoghi dell’insulina
Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un
ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento può dipendere da un aggravamento del diabete o da
una ridotta capacità di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento
secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il medicinale è inefficace sin dall’inizio.
Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e
valutare l’aderenza alla dieta e all’esercizio fisico.
La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un’azione breve sulle cellule beta.
Non sono stati effettuati studi clinici sull’uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai
secretagoghi dell’insulina.
Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi.
Combinazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidindioni
Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia,
rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate.
Combinazione con metformina
Il trattamento combinato con la metformina è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia.
Sindrome coronarica acuta
L’uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica
acuta, ad esempio infarto del miocardio, vedere paragrafi 4.8 e 5.1.
Uso concomitante
La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medicinali che
influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’uso
concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un
attento monitoraggio clinico.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, perciò il medico deve
tener conto di possibili interazioni:
I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal
CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più
importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo
minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 è inibito. Di conseguenza il
metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, può essere alterato da sostanze che
influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un’attenzione
speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati
contemporaneamente con la repaglinide.
Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per
l‘assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1trasportatore di anioni organici). Le sostanze
inibitrici dell’OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è
stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito).
L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti
sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina,
deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i betabloccanti non selettivi, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), i
salicilati, i FANS, l’octreotide, l’alcool e gli steroidi anabolizzanti.
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del
CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la
curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani. L'emivita è stata prolungata da
1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante
della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte
dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è
controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore
del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’AUC, la Cmax e t1/2 della
repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi
sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di
repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è
stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso
concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso
concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un
attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un
induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con
rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4
mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la
repaglinide è stata data 24 ore dopo l’ultima dose di rifampicina, è stata osservata una riduzione
dell’AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e
repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da
definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all’inizio del trattamento con rifampicina
(inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del
trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della
rifampicina quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che
altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni possano avere
un effetto simile.
L’effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla
farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti normali. La somministrazione
contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l’AUC e la Cmax della repaglinide di 1,2 volte con
i profili glicemici alterati di meno dell’8% quando somministrato in modo concomitante (una dose
singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un
inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell’AUC
di 1,4 volte. Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In
uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione
contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del
meccanismo d’azione, aumenta lievemente l’AUC della repaglinide di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte,
ed aumenta l’incremento medio dell’AUC dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione
massima di 1,6 volte. Non è ancora chiaro l’esatto meccanismo di tale interazione.
In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose
singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l’AUC e la Cmax
rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l’interazione con dosaggi di
repaglinide più alti di 0,25 mg, l’uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato.
Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della
glicemia (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox
(30 mg/kg/giorno, 4 giorni), un debole inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, e di repaglinide (dose
singola, 0,5 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a
2,3 volte il controllo, (90% CI [2.03-2,63]), un aumento di 1,6 volte (90% CI [1.42-1.84]) della Cmax
e un aumento esiguo, ma significativo, dei valori glicemici. Poichè non è stata stabilita l’interazione
con dosaggi più alti di 0,5 mg di repaglinide, l’uso concomitante di deferasirox e repaglinide deve
essere evitato. Se è necessario l’uso combinato, deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico
e dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di
clopidogrel (dose di carico di 300 mg), un inibitore del CYP2C8, ha aumentato l’esposizione alla
repaglinide (AUC0–∞) di 5,1volte e dopo somministrazione continua (75 mg al giorno) ha aumentato
l’esposizione alla repaglinide (AUC0–∞) di 3,9 volte. E’ stata osservata una diminuzione esigua, ma
significativa, dei valori glicemici. Poiché il profilo di sicurezza di questo trattamento concomitante
non è stato stabilito in questi pazienti, l’uso concomitante di clopidogrel e repaglinide deve essere
evitato. Se è necessario l’uso concomitante, deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico e
della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
I farmaci β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia.
La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la
repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici
della repaglinide.
La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche della
digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani.
Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci, non è
necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio.
L’effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere ridotto dalle seguenti sostanze:
contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni
tiroidei e simpaticomimetici.
Quando questi medicinali sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la
repaglinide è necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del
controllo glicemico.
Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide è usata con altri
farmaci anch’essi secreti soprattutto attraverso la bile.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve
essere evitata durante la gravidanza.
Allattamento
Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve
essere usata durante l’allattamento.
Fertilità
I dati degli studi sugli animali condotti per valutare gli effetti durante lo sviluppo embrio-fetale e nella
prole, così come l’escrezione attraverso il latte, sono riportati nel paragrafo 5.3.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Repaglinide Accord non ha alcuna influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari, ma può causare ipoglicemia.
Informare i pazienti di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio
ipoglicemico durante la guida. Ciò è particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o
assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o con frequenti episodi di
ipoglicemia. In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, ad
esempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fattori individuali, quali abitudini
alimentari, il dosaggio, l'esercizio fisico e lo stress.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Sulla base dell’esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono state osservate le
reazioni avverse elencate di seguito. La frequenza è definita utilizzando le seguenti categorie: comune
(da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto
raro (< 1/10.000) e; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni allergiche *
Molto raro
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Ipoglicemia
Comune
Coma ipoglicemico e
incoscienza ipoglicemica
Non nota
Patologie dell’occhio
Disturbo della rifrazione*
Molto raro
Patologie cardiache
Malattia cardiovascolare
Rara
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale, diarrea
Comune
Vomito, stipsi
Molto raro
Nausea
Non nota
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica
anormale, aumento degli
enzimi epatici *
Molto raro
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Ipersensibilità*
Non nota
*vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate di seguito
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni allergiche
Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche
come la vasculite.
Disturbi della rifrazione
Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista,
specialmente all’inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo
l’inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai
richiesto interruzione del trattamento con repaglinide.
Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici
Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi
epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti
ad interrompere la terapia. In casi molto rari, è stata riportata una grave disfuzione epatica.
Ipersensibilità
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria.
Non c’è tuttavia motivo di sospettare un’allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità
nella struttura chimica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
La repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al
dì per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco.
Poiché in questo studio si è evitata l’insorgenza di ipoglicemia con aumento dell’apporto calorico, un
relativo sovradosaggio può causare un’eccessiva riduzione glicemica con conseguente sviluppo di
sintomi ipoglicemici (vertigini, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di
prendere le opportune misure d’intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per
via orale). L’ipoglicemia più grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere
trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.
