RIKEDOL

1. Denominazione del medicinale

RIKEDOL 30 mg/ml soluzione iniettabile RIKEDOL 20 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rikedol 30 mg/ml soluzione iniettabile Ogni fiala contiene: Principio attivo: ketorolac trometamina 30 mg Eccipienti con effetti noti: etanolo e sodio Rikedol 20 mg/ml gocce orali, soluzione 1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: ketorolac trometamina 20 mg Eccipienti con effetti noti: metile-paraidrossibenzoato, propile-paraidrossibenzoato e sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile; Gocce orali, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rikedol gocce orali, soluzione Ketorolac è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore postoperatorio di grado moderato. Rikedol soluzione iniettabile Ketorolacsomministratoperviaintramuscolare odendovenosaè indicatonel trattamento abreve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo. Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso ketorolac somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo. Ketorolac soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Rikedol gocce orali Attenzione: La durata di trattamento non deve superare i 5 giorni. Posologia Adulti La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

temp1 2 La dose raccomandatanegli adulti è di 10 mg (pari a 10 gocce di soluzione),secondonecessità, ogni 4-6 ore fino ad un massimo di 40 mg/die. Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg Anziani (> 65 anni) Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. La formulazione gocce orali è particolarmente indicata nei pazienti con difficoltà di deglutizione. Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficacianei bambini nonè statastabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni (vedi paragrafo 4.3). Rikedol soluzione iniettabile Attenzione:La soluzione iniettabilecontiene etanolo,pertantonondeve essere utilizzatapervia epidurale o intratecale. Per via parenterale la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di infusione continua. La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente. Posologia Somministrazione intramuscolare Adulti Si consiglianegli adulti di iniziareconladose di 10 mg, seguitadadosi di 10-30 mg da ripetersi ogni 4-6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace. La durata della terapia non deve superare i 2 giorni. Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso inferiore a 50 kg. Anziani (> 65 anni) Nel paziente anziano la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die. Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficacianei bambini nonè statastabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni. Somministrazione endovenosa L’USO ENDOVENOSO DEL PREPARATO È RISERVATO AGLI OSPEDALI E ALLE CASE DI CURA. Adulti In situazioni caratterizzate da dolore acuto intenso (come ad esempio nella terapia d’attacco del dolore post-operatorio) è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg che possono essere ripetute,incasodi necessità,dopo4-6ore,utilizzandoladose minimaefficace.Se necessarioil trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg. Anziani (> 65 anni) Nei pazienti anziani la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die. Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficacianei bambini nonè statastabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto di 16 anni. Coliche renali La posologia consigliata è una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

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4.3 Controindicazioni

Attenzione: il farmaco non è indicato nel dolore lieve o di tipo cronico  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ketorolacè controindicatoinpazienti con ipersensibilità già dimostrata verso ketorolac o altri FANS edin pazienti nei qualil’aspirinaoaltri inibitori della sintesi delle prostaglandine inducono reazioni allergiche (reazioni di tipo anafilattico gravi sono state osservate in questi pazienti).  Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo.  Attacchi asmatici, rinite, orticaria.  Ketorolac è controindicato nei pazienti con ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione  Ketorolacè controindicatonei pazienti conemorragiagastrointestinale operforazione pregressa o in atto, correlataa precedente terapiaconFANS.Ulcerapeptica/emorragiaricorrenti (dueopiù episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento) pregresse o in atto.  Come con altri FANS, ketorolac è controindicato in pazienti con grave insufficienza cardiaca.  Ketorolac inibisce la funzione piastrinica, ed è pertanto controindicato in pazienti con emorragie cerebrovascolari sospette o confermate, che sono stati sottoposti ad interventi ad alto rischio di emorragia o di emostasi incompleta e in quelli ad alto rischio di sanguinamento.  Ketorolac è controindicato in pazienti con danno renale moderato o grave (creatinina sierica > 442 µmol/L), o in pazienti a rischio di insufficienza renale a causa di ipovolemia o disidratazione.  Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, durante il travaglio, il parto o l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).  Cirrosi epatica o epatiti gravi.  Diatesi emorragica.  Disordini della coagulazione.  Pazienti in terapia anticoagulante.  Ketorolac è controindicato in pazienti attualmente trattati con ASA o altri FANS, con sali di litio e probenecid (vedere paragrafo 4.5).  Pazienti in terapia diuretica intensiva.  Ketorolac è controindicato nella profilassi analgesica prima della chirurgia a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica ed è controindicato durante gli interventi chirurgici a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento.  Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.  Ketorolac soluzione iniettabile è controindicato per somministrazione neuro assiale (epidurale o intratecale) a causa del suo contenuto di alcol.  La combinazione di ketorolac e pentossifillina è controindicata.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Attenzione:ketorolacnonpuò essere consideratounsemplice antidolorificoe richiededi essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico. Ketorolac non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico. Ketorolac: evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketorolac può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto ad altri FANS, soprattutto quando usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per periodi prolungati (vedere anche paragrafi 4.1, 4.2 e 4.3). L’uso di Rikedol in concomitanza con FANS deve essere evitato, inclusi gli inibitori selettivi delle ciclossigenasi-2. Gli effetti indesideratipossono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento necessaria per controllare i sintomi.

temp1 4 Prima di iniziare la terapia con ketorolac occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Effetti gastrointestinali. Ketorolac può causare irritazione gastrointestinale, ulcera e sanguinamento in pazienti con o senza pregressa storia di patologia gastrointestinale. Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale,inattoo pregresse,devonoeffettuare il trattamentosolosotto stretto controllo medico. L’incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento. Non usare contemporaneamente ketorolac ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei. I FANS,compresoketorolac,possonoessere associati a un aumento del rischio di perdite dall’anastomosi gastrointestinali.Si raccomandanounastrettasorveglianza medica e cautela quando si utilizza ketorolac a seguito di un intervento chirurgico gastrointestinale. Ulcera, sanguinamento e perforazione gastrointestinale Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione che possono essere fatali sono state riportate durante il trattamentocontutti i FANSinclusoketorolac,inqualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali. I pazienti anziani hannouna frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto agli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci anti-infiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati. Il rischiodi emorragiagastrointestinale,ulcerazione operforazione è più alto con dosi aumentate di FANS, incluso il ketorolac iniettabile, in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione e nei pazienti anziani.Il rischiodi sanguinamentogastrointestinaleclinicamente severoè dose dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (ad esempio misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerataperquesti pazientie anche perpazienti che assumonobasse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.5). I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa,morbodi Crohn) poiché la loro condizione può essere esacerbata (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale (soprattutto emorragia gastrointestinale). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti trattati con ketorolac iniettabile il trattamento deve essere sospeso. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Come con altri FANS, l'incidenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l’incremento della dose e la durata del trattamento con ketorolac iniettabile. Il rischio di sanguinamento gastrointestinaleclinicamente severoè dose dipendente,soprattuttonei pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera superiore a 60 mg/die di ketorolac iniettabile. Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali durante la terapia con ketorolac. Effetti ematologici Ketorolac inibisce la funzionalità piastrinica e può prolungare il tempo di sanguinamento. L’usodi ketorolacinpazienti condisordini della coagulazione deve essere effettuato con molta cautela e, questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Anche se gli studi non indicano una significativ

temp1 5 interazione traketorolace warfarinoeparina,l’usoconcomitantedi ketorolace farmaci che interferiscono con l'emostasi, incluse dosi terapeutiche di terapia anticoagulante, compreso warfarin, profilassi con eparina a basso dosaggio (2500-5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato ad un aumentato rischiodi sanguinamento. La somministrazione di ketorolac in questi pazienti deve essere effettuata con molta cautela, e questi pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3). Nell’esperienzapost-marketing,sonostati segnalatiematomipost-operatorie altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio di ketorolac soluzione iniettabile. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio nei casi di resezione della prostata, tonsillectomia o di chirurgia estetica (vedere paragrafo 4.3). Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee,alcunedelle quali fatali,inclusadermatiteesfoliativa,sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8).I pazienti sembrano essere a più alto rischio di tali reazioni all’inizio della terapia. L’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Ketorolacdeve essereinterrottoallaprimacomparsadi rash cutaneo,lesionidella mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Si consigliacautelaquandosi somministranocontemporaneamente probenecide ketorolac in quanto sono state segnalate alterazioni nella farmacocinetica di quest’ultimo. Sodio/ritenzione di fluidi in pazienti con patologie cardiovascolari ed edema periferico Si richiede cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema. Ritenzionedi fluidi,ipertensioneededemaperiferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono FANS incluso ketorolac e quindi deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Poiché sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema in associazione all’utilizzo di FANS, è necessario monitorare inmodoappropriatoe allertare i pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata. Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggerisconoche l’utilizzodi inibitori selettivi della ciclossigenasi -2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato ad un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (adesempioinfartodel miocardiooictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac. I pazienti conipertensione noncontrollata,insufficienzacardiacacongestizia,cardiopatiaischemicacronica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac solo dopo attenta valutazione.Unasimilevalutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Effetti renali Ketorolac al pari di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibisce la sintesi delle prostaglandine, potendo causare nefrotossicità, incluse glomerulonefriti, nefriti interstiziali, necrosi papillare, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Pertanto ketorolac, richiede particolari precauzioni o se ne impone l'esclusione dall'uso allorché nel paziente sianopresenti le seguenti condizioni:stati di ipoperfusione del rene,malattie renali,cirrosi epatica o epatiti gravi. Come con altri FANS, il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con una storia di malattia renale, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine.Cauteladeve essere osservata poiché è stata riscontrata tossicità renale con ketorolac ed altri FANS nei pazienti le cui condizioni portano ad una riduzione della volemia e/o del flusso ematic

temp1 6 renale, dove le prostaglandine renali hanno un ruolo di supporto nel mantenimento della perfusione renale.Intali pazienti lasomministrazionedi ketorolacodi altri FANSpuòdeterminare unariduzione dosedipendente dellaproduzionedelle prostaglandinerenali e puòportare auno scompensorenale conclamato o all’insufficienza. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con compromissione della funzionalitàrenale,ipovolemia,insufficienzacardiaca,disfunzioneepatica,quelli che assumono diuretici e gli anziani.L’interruzionedellaterapiacon ketorolacoaltri farmaci antiinfiammatori nonsteroidei(FANS) è di solito seguita da un recupero dello stato di pretrattamento. Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (inclusi, ma non solo, anafilassi, broncospasmo, rossore, eruzione cutanea,ipotensione,edemalaringeoedangioedema) possonoverificarsi inpazienti conosenza una storia di ipersensibilità ad altri FANS o aspirina, o al ketorolac iniettabile. Questi possono verificarsi anche in soggetti conuna storiadi angioedema,reattivitàbroncospastica(adesempioasma),ipersensibilità e polipi nasali. Le reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono avere un esito fatale. Pertanto, ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di asma e in pazienti con la sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema e broncospasmo. Precauzioni connesse alla fertilità L’usodi ketorolaciniettabile,come di qualsiasi farmacoinibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi,può compromettere la fertilità e non è consigliato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte ad accertamenti per infertilità, deve essere considerata la sospensione di ketorolac. Ritenzione di fluidi ed edema Ritenzionedi fluidi,ipertensioneed edema sono stati riportati con l’uso di ketorolac e deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili. Si consigliacautelaquandoviene somministrato in concomitanza probenecid, poiché sono state riportate con questa combinazione alterazioni nella farmacocinetica di ketorolac. Si consigliacautelaquandoè somministratoinconcomitanzaal metotressato,poiché è stato osservato che alcuni farmaci inibenti la sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotressato e quindi potrebbero aumentarne la tossicità. Uso pediatrico Ketorolac somministrato per via parenterale non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Abuso e dipendenza Ketorolacnon provoca dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza in seguito di una brusca interruzione del ketorolac iniettabile. Anziani Nei pazienti anzianiodebilitati occorre particolare cautela,poiché l’incidenza di alcuni effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS,specialmente emorragie e perforazionigastrointestinali,che possonoessere fatali (vedere paragrafo4.2).Pazienti debilitatisembranotollerare ulcerazioniosanguinamenti meno bene degli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali, associati all’uso di FANS si verifica in pazienti anziani e/o debilitati. Nei soggetti anziani, inoltre, si può verificare un aumento dell’emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 4.2). Effetti respiratori Perl’interazione conil metabolismo dell’acido arachidonico, il farmaco può determinare, negli asmatici e nei soggetti predisposti,crisi di broncospasmoedeventualmente altri fenomeni pseudo-allergici o shock.

temp1 7 Pazienti con funzione renale compromessa Poiché ketorolac e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene, durante il trattamento con ketorolac si dovrebbe usare cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. In particolare, è controindicato l’uso di ketorolac in pazienti con valori di creatinina sierica superiori a 442 µmol/L. Il farmaco è controindicato in terapia diuretica intensiva. Pazienti con funzione epatica compromessa Pazienti con compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi non subiscono alcuna modifica clinicamente importantenellaclearance onell’emivitadi ketorolac.Possonoverificarsi aumenti borderline di uno o piùtestdi funzionalitàepatica.Queste anomaliepossonoessere transitorie, rimanere invariate, o progredire continuandolaterapia.Aumentisierici significativi (oltre 3 volte superiori al valore normale) di glutammatopiruvatotransaminasi (SGPT/ALT) oglutammatoossalacetatotransaminasi(SGOT/AST) si sono verificati in studi clinici controllati in meno dell’1% dei pazienti. Rikedol deve essere interrotto se sviluppano segni clinici e sintomi consistenti di malattie epatiche o se si verificano manifestazioni sistemiche. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Rikedol gocce orali, soluzione contiene: - metile-paraidrossibenzoato e propile-paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate); - meno di 23 mg (1 mmol) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’. Rikedol soluzione iniettabile contiene: - 100 mg di etanolo in ogni fiala, che è equivalente a 100 mg/ml (10% w/v). La quantità in una fiala di questo medicinale è equivalente a meno di 3 ml di birra o 2 ml d vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti; - meno di 23 mg (1 mmol) di sodio per fiala, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di ketorolac ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi paragrafo 4.4). Anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come warfarin (vedi paragrafo 4.4). Ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce le concentrazioni di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’aspirina, i cui effetti sono prolungati, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24-48 ore dopo l’interruzione del trattamento con ketorolac. Vi è aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedi paragrafo 4.4) quando gli agenti antiaggreganti piastrinici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) sono combinati con i FANS. In pazienti attualmente trattati con ASA o altri FANS, il rischio di indurre gravi effetti indesiderati FANScorrelati può essere aumentato. Quandoketorolacviene somministratoinconcomitanzaconpentossifillina, vi è una maggiore tendenza al sanguinamento. Quando ketorolac viene somministrato in concomitanza con probenecid sono stati riportati diminuzione dellaclearance plasmaticae del volumedi distribuzionedi ketorolac,aumentataconcentrazione plasmatica e aumentata emivita di ketorolac.

temp1 8 È stato segnalato che alcuni farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine riducono la clearance del metotressato, e quindi possono aumentarne la tossicità. È stato riportatoche alcuni farmaci inibitori dellasintesi delleprostaglandineinibisconola clearance renale del litio, portando ad un aumento della concentrazione plasmatica del litio. Sono stati riportati casi di aumento di concentrazioni plasmatiche del litio durante la terapia con ketorolac. Ketorolac trometamina non modifica il legame proteico della digossina. Studi in vitro indicano che, a concentrazioni terapeutichedi salicilato (300 µg/mL), il legame di ketorolac è stato ridotto da circa il 99,297,5%, che rappresentaunpotenzialeincrementodi due voltedellaconcentrazione plasmaticadi ketorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame di ketorolac trometamina con le proteine. Anche se gli studi non indicano una significativa interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l'uso concomitante di ketorolace farmaci che interferiscono con l’emostasi, inclusi dosi terapeutiche di terapia anticoagulante (warfarin), profilassi con eparina a basse dosi (2500-5000 unità ogni 12 ore) e destrani può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. furosemide,insoggetti sani normovolemici di circail 20%, pertantooccorre prestare particolare attenzione nei pazienti con scompenso cardiaco. Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II. I FANSpossonoridurre l’effetto dei diuretici e di altri medicinali antiipertensivi. Il rischio di insufficienza renale acuta, che è di solito reversibile, può essere aumentato in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa(peresempiopazienti disidratatio pazienti anziani) quando gli ACE inibitori e/o antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono associati ai FANS. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente titolati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e, in seguito periodicamente. Queste interazioni devonoessere considerateinpazientiche assumono ketorolacin concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Ketorolachadimostratodi ridurre la necessitàdi unaterapiaanalgesica concomitante conoppioidi, quando viene utilizzato per il sollievo del dolore postoperatorio. Gli antiacidi non influenzano il grado di assorbimento. Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ketorolac è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza, durante il travaglio, il parto o l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggerisconounaumentatorischiodi abortoe di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopol’usodi uninibitore dellasintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. È stato ritenutoche il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori dellasintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pree postimpianto e di mortalità embrio-fetale.

temp1 9 Inoltre,unaumentodi incidenzadi varie malformazioni,inclusaquella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla20ª settimanadi gravidanzainpoi,l’utilizzodi Rikedol potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale.Questacondizionepotrebbeessere riscontratapocodopol’iniziodeltrattamento edè ingenere reversibile conl’interruzionedel trattamento.Inoltre,sonostati segnalati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si è risolta dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Rikedol non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se Rikedol è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza,ladose deve essere mantenutail piùbassapossibile e laduratadel trattamentopiù breve possibile. Inseguito all’esposizione a Rikedol per diversi giorni dalla 20ª settimana di gestazione in poi,dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con Rikedol deve essere interrotto. Durante il terzotrimestre di gravidanza,tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra); la madre e il neonato, al termine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto anti-aggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine che comportano ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, Rikedol è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Ketorolac deve essere somministrato solo se necessario durante i primi due trimestri di gravidanza. L’usodel farmaco inprossimitàdel partopuòdeterminare il ritardodel partostesso; inoltre il farmaco può provocare,se somministratointale periodo,alterazioni dell’emodinamicadel piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione. Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamentoe durante il trattamentostessodeve essereassicurataun’efficace coperturaanticoncezionale. Vedere paragrafo 4.4 per quanto riguarda la fertilità femminile. Ketorolac attraversa la placenta nella misura di circa il 10%. Travaglio e parto L’impiego di ketorolac è controindicato, durante il travaglio o il parto perché, attraverso il suo effetto inibitore dellasintesidelle prostaglandinepuòinfluire negativamente sulla circolazione fetale ed inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina. Allattamento È stato dimostrato che ketorolac e i suoi metaboliti passano nel feto e nel latte degli animali. Ketorolacè stato rilevatonel latte maternoabasse concentrazioni,quindi ketorolac è controindicato nelle madri che allattano. Fertilità L’uso di ketorolac, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alcuni pazienti possono avvertire sonnolenza, capogiri, vertigini, insonnia o depressione con l'uso di ketorolaciniettabile.Se i pazientiavvertonoquesti o altri effetti indesiderati simili, devono avere cautela nello svolgimento delle attività che richiedono attenzione. Si consiglia pertanto di usare cautela nella guida di automobili e nell'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Post-marketing I seguenti effettiindesideratipossonoverificarsi in pazienti trattati con ketorolac iniettabile; le frequenze degli eventi segnalati non sono noti, perché sono stati segnalati volontariamente da un numero non quantificabile di persone.  Patologie gastrointestinali: gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi paragrafo 4.4). Nausea, vomito, diarrea,flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore/disturbo addominale, senso di pienezza, melena, ematemesi, stomatite, stomatiti ulcerative eruttazione, esofagite, ulcerazione gastrointestinale, sanguinamento rettale, pancreatite, secchezza delle fauci, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi paragrafo 4.4) sonostati riportati a seguitodellasomministrazione. Meno frequentemente sono state osservate gastriti.  Infezioni ed infestazioni: meningite asettica  Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, porpora, epistassi  Disturbi del sistema immunitario: anafilassi; reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattoidi come anafilassi,possonoavere esitofatale;reazionidaipersensibilità come broncospasmo, vasodilatazione, rossore, eruzione cutanea, ipotensione, edema laringeo.  Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, iperkaliemia, iponatremia  Disturbi psichiatrici:pensieroanormale,depressione,insonnia,ansia,nervosismo, reazioni psicotiche, sogni anomali, allucinazioni, euforia, ridotta capacità di concentrazione, sonnolenza, stati di torpore, confusione  Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, parestesia, ipercinesia, alterazioni del gusto  Patologie dell’occhio: visione anormale  Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito, perdita dell’udito, vertigini  Patologie renali e urinarie: poliuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome uremico-emolitica, dolore al fianco (con o senza ematuria, ± azotemia). Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono verificarsi dopo una dose di ketorolac iniettabile, segni di insufficienza renale, ad esempio, aumentati livelli di creatinina e di potassio.  Patologie cardiache: palpitazioni, bradicardia, scompenso cardiaco. Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al trattamento con FANS.  Patologie vascolari: ipertensione,vasodilatazione,ipotensione,ematomi,rossore, pallore, emorragia della ferita post-operatoria. Studi clinici e dati epidemiologici suggerisconoche l’usodeicoxibe di alcuni FANS(specialmente ad alti dosaggi) puòessere associatoadunmodestoaumento del rischiodi eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Anche se ketorolac non ha dimostrato di aumentare gli eventi trombotici,quali infarto del miocardio, non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketorolac.  Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: infertilità femminile.

temp1 11  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, asma, edema polmonare  Patologie epatobiliare: epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, eruzione cutanea maculopapulare,pruritoorticaria,porpora,angioedema,sudorazione,reazionibollose,inclusalaSindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica (molto rara).  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.  Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: sete eccessiva astenia, edema, reazioni in sede di iniezione, febbre, dolore toracico.  Esami diagnostici: aumento del tempo di sanguinamento, aumento urea sierica, aumento della creatinina, alterazioni dei test di funzionalità epatica.  Anomalie di laboratorio Vedere sezione “Post-marketing” (4.8 Effetti indesiderati). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Singoli sovradosaggi di ketorolac sono stati riscontrati associati in differenti circostanze a dolore addominale,nausea,vomito,iperventilazione,ulcerapepticae/ogastrite erosivae disfunzione renale, che si sono risolti dopo sospensione del trattamento. Puòinsorgere sanguinamentogastrointestinale.Raramentepossono insorgere ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma dopo ingestione di FANS. Sonostate segnalate reazioni anafilattoidi conassunzioneterapeuticadi FANS; ciò può accadere in seguito a sovradosaggio. Trattamento: In seguitoasovradosaggiodi FANSi pazienti devonoessere gestiti con terapie sintomatiche e di supporto. Non ci sono antidoti specifici. In caso di ingestione accidentale, a questa vanno aggiunte le normali misure di sicurezza (induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). La dialisi non elimina ketorolac in modo significativo dal circolo sanguigno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammatorio/antireumatico non steroideo, codice ATC: M01AB15 Il principio attivo di Rikedol è ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori nonsteroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE2 e PGF2 alfa. Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un'attività analgesica 350 volte più potente rispetto all’aspirina nel topo nel test d'inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell'aspirinanel rattonell'inibirelarispostaal dolore causatodaflessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta. Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all’aspirina).

temp1 12 Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all'aspirina nell'inibire l'aggregazione di piastrine umane indotta da collageno. Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi. Dagli studi clinici è emerso che l'attività analgesica di ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all'aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all'associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all'ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg. Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg. Ketorolacsomministrato i.m.30mg ha evidenziatounaduratadi azione piùprolungatarispettoamorfinae meperidina. L'effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2-3 ore e 1-2 ore. Per entrambe le formulazioni la durata media dell'effetto analgesico è di 4-6 ore. Ketorolacè privodi effetti morfino-simili,nondeterminadepressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l'incidenzadegli effetti indesiderati acaricodel SistemaNervosoCentrale(sonnolenza) è significativamente inferiore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 µg/mL entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 µg/mL entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione. Compresse e soluzione al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita. Parimenti,doposomministrazione intramuscolare di 30 mg, ketorolacviene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 µg/mL. Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 µg/mL. La farmacocineticadi ketorolacnell'uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore. L'emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazione e.v. Nell'anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7. L'assunzione di antiacidi non influenza l'assorbimento di ketorolac. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarina, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di ketorolac. Il volume di distribuzione è 0,11 L/kg. Biotrasformazione Ketorolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono derivati para-idrossilati (12%) e glucuronati (75%), tutti inattivi. Eliminazione La principale via di eliminazione di ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0.35-0.55 mL/min/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acut

temp1 13 DL50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (Me F). Tossicità per somministrazioni ripetute Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione. Somministrazionie.v.nel coniglioe nellascimmia(2,5mg/kgper 2 settimane) sono risultate ben tollerate. Tossicità fetale Studi di: teratogenesi nel ratto (10 mg/kg) e nel coniglio (3,6 mg/kg), peri-postnatale (9 mg/kg) e fertilità (16 mg/kgfemmina,9mg/kgmaschio) nel ratto,nonhannoevidenziatoeffetti teratogeni né modificazioni della fertilità e capacità riproduttiva. Prolungamentodellagravidanzae/odistociamaternae conseguente mortalità perinatale sono stati notati nel ratto alle dosi più elevate. Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Rikedol 30 mg/ml soluzione iniettabile: etanolo, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Rikedol 20 mg/ml per gocce orali, soluzione: acido citrico monoidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, metile-paraidrossibenzoato sodico, propileparaidrossibenzoato sodico, acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Ketorolac è compatibile con aminofillina, xilocaina, morfina, meperidina, dopamina, insulina ed eparina somministrati contemporaneamente in soluzione contenuta in una sacca per fleboclisi per somministrazione e.v., ma non può essere miscelato a morfina, meperidina, prometazina o idrossizina in una siringa.

6.3 Periodo di validità

3 anni fiale. 2 anni gocce orali

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per riparare il prodotto dalla luce. Dopo laprima aperturadel flacone di gocce, il medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi; il prodotto eccedente deve essere eliminato.

temp1 14

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rikedol 30 mg/ml soluzione iniettabile: fiale di vetro ambrato di tipo I; confezione da 3 fiale da 1 ml Rikedol 20 mg/ml gocce orali, soluzione: flacone di vetro ambrato di tipo III con chiusura in polipropilene contenente 10 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale nonutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Fidia Farmaceutici S.p.A. – Via Ponte della Fabbrica, 3/A - 35031 Abano Terme (PD)

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Rikedol 30 mg/ml soluzione iniettabile – 3 fiale da 1 ml A.I.C. n. 037847011 Rikedol 20 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone 10 ml A.I.C. n. 037847023

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18.04.2008

10. Data di revisione del testo