RINDOX

1. Denominazione del medicinale

Rindox 30 mg/g gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 g di gel contiene 30 mg di diclofenac sodico. Eccipiente con effetti noti: 1 g di gel contiene 10 mg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel Gel omogeneo, chiaro, trasparente, incolore o giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della cheratosi attinica (CA) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Rindox va applicato localmente sull’area interessata due volte al giorno, facendo penetrare delicatamente il gel nella pelle. La quantità necessaria dipende dalle dimensioni dell’area interessata. Generalmente 0,5 grammi (le dimensioni di un pisello) di gel sono sufficienti per una zona lesa di 5 cm x 5 cm. La quantità massima giornaliera di 8 grammi di gel permette il trattamento simultaneo fino a 200 cm2 di superficie cutanea. La durata abituale della terapia va dai 60 ai 90 giorni. L’efficacia massima è stata osservata con una durata del trattamento verso l’estremità superiore di questo intervallo. La guarigione completa della/e lesione/i o l’effetto terapeutico ottimale possono non essere evidenti fino a 30 giorni dalla cessazione della terapia. Anziani Può essere utilizzata la dose abituale per gli adulti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Rindox nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso cutaneo.

Applicare il gel sulle parti interessate del corpo e massaggiare delicatamente la pelle. Successivamente, le mani devono essere asciugate con una salvietta di carta e poi lavate, a meno che non siano le mani la zona da trattare. Se viene applicata accidentalmente una quantità eccessiva di gel, il gel in eccesso deve essere pulito con una salvietta di carta. La salvietta di carta deve essere smaltita nei rifiuti domestici per evitare che il prodotto non utilizzato raggiunga l'ambiente acquatico. Prima di applicare un bendaggio, il gel deve essere lasciato asciugare per qualche minuto sulla pelle.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - A causa di reazioni crociate, il gel non deve essere utilizzato da pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità, come sintomi di asma, rinite allergica o orticaria, all’acido acetilsalicilico o ad altri agenti antinfiammatori non steroidei. - L’uso di Rindox è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedere Paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

A causa del basso assorbimento sistemico di Rindox, la possibilità che si verifichino effetti indesiderati sistemici in seguito dell’applicazione topica di Rindox è molto ridotta rispetto alla frequenza con cui si verificano effetti indesiderati con il diclofenac somministrato per via orale. Tuttavia, la possibilità di eventi avversi sistemici derivanti dall’applicazione di diclofenac per uso topico non può essere esclusa se il preparato viene utilizzato su ampie aree cutanee e per un periodo prolungato (vedere le informazioni sul prodotto relative alle forme sistemiche di diclofenac). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcerazione o emorragia gastrointestinale e/o attiva, o con ridotta funzionalità cardiaca, epatica o renale, in quanto sono stati riportati casi isolati di reazioni avverse sistemiche consistenti in un’affezione renale dopo somministrazione topica di antiflogistici. È noto che i medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS) possono interferire con la funzione piastrinica. Sebbene la probabilità di reazioni avverse sistemiche sia molto bassa, è necessario prestare cautela nei pazienti con emorragia intracranica e diatesi emorragica. Durante il trattamento deve essere evitata l’esposizione diretta al sole, ivi compresi i solarium. In caso si verifichino reazioni di sensibilità cutanea, interrompere il trattamento. Rindox non deve essere applicato su ferite cutanee, infezioni o dermatiti esfoliative. Non deve entrare in contatto con gli occhi o le mucose e non deve essere ingerito. Interrompere il trattamento se si sviluppa un’eruzione cutanea generalizzata dopo l’applicazione del medicinale. Il diclofenac per uso topico può essere usato con bendaggi non occlusivi, ma non deve essere usato con un bendaggio occlusivo che non lasci passare aria. Questo medicinale contiene alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche e lieve irritazione locale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché l’assorbimento sistemico del diclofenac da un’applicazione topica è molto basso, tali interazioni sono molto improbabili.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati clinici relativi all’uso di Rindox durante la gravidanza. Anche se l’esposizione sistemica è inferiore rispetto alla somministrazione orale, non è noto se l’esposizione sistemica a Rindox raggiunta dopo la somministrazione topica possa essere dannosa per un embrione/feto. In riferimento all’esperienza del trattamento con FANS sistemici, si raccomanda quanto segue: • L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. I dati di studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% a circa 1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. • Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva. Negli animali, la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine ha dimostrato di determinare un aumento della perdita pre e post-impianto e della letalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico, è stata riportata una maggiore incidenza di varie malformazioni, incluse quelle cardiovascolari. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il diclofenac non deve essere somministrato a meno che non sia chiaramente necessario. Se il diclofenac viene utilizzato da una donna che sta tentando di concepire, o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta bassa (< 30% della superficie corporea) e la durata del trattamento il più breve possibile (non più di 3 settimane). Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • Lesioni renali funzionali nel feto. Dalla 12a settimana: oligoidramnios (di solito reversibile dopo la fine del trattamento) oppure anamnios (in particolare associata a esposizione prolungata). Dopo la nascita: può persistere l’insufficienza renale (in particolare in caso di esposizione tardiva o prolungata). • Tossicità polmonare e cardiaca nel feto (ipertensione polmonare con chiusura prematura del dotto arterioso). Questo rischio esiste dall’inizio del 6° mese e aumenta se la somministrazione è prossima al termine della gravidanza. Durante il terzo trimestre di gravidanza, l'uso sistemico di inibitori della sintetasi delle prostaglandine, incluso diclofenac, può indurre: • Tossicità cardiopolmonare e renale nel feto; • Possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi sia nella madre che nel bambino, anche a dosi molto basse; • Inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio; • Aumento del rischio di edemi per la madre. Di conseguenza, Rindox è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattament

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Tuttavia, alle dosi terapeutiche raccomandate di Rindox, non si prevedono effetti nel lattante. A causa della mancanza di studi controllati nelle donne che allattano, il medicinale deve essere usato durante l’allattamento solo su consiglio del medico. In questa circostanza, Rindox non deve essere applicato sul seno delle puerpere nel periodo di allattamento, né altrove su aree cutanee estese o per un periodo di tempo prolungato (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’applicazione cutanea di diclofenac per uso topico non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente riportate includono reazioni cutanee come dermatite da contatto, eritema e rash oppure reazioni al sito di applicazione come infiammazione, irritazione, dolore ed eruzione cutanea con vescicole. Negli studi non è emerso un incremento o un andamento delle reazioni specifico per l’età. Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1 secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10) comune (da ≥1/100 a <1/10) non comune (da ≥1/1 000 a <1/100) raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000) molto raro (<1/10 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni Avverse correlate al trattamento classificate per sistema corporeo e frequenza Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni e infestazioni Eruzione cutanea pustolosa Disturbi del sistema immunitario L’applicazione topica di grandi quantità può provocare effetti sistemici, inclusi tutti i tipi di ipersensibilità (tra cui orticaria, edema angioneurotico) Patologie dell’occhio Congiuntivite Dolore oculare, disturbo della lacrimazione Patologie del sistema nervoso Iperestesia, ipertonia, parestesia localizzata Patologie vascolari Emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asm

Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, nausea Emorragia gastrointestinale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite (inclusa dermatite da contatto), eczema, pelle secca, eritema, edema, prurito, eruzione cutanea, esantema squamoso, ipertrofia cutanea, ulcera cutanea, eruzione cutanea vescicolobollosa Alopecia, edema facciale, eruzione maculo-papulare, seborrea Dermatite bollosa Reazioni da fotosensibilità Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nel sito di applicazione (compresi infiammazione, irritazione, dolore e formicolio o vesciche nel sito di trattamento) È stata riferita una temporanea alterazione del colore dei peli nella zona di applicazione. Questo fenomeno solitamente regredisce con l’interruzione del trattamento. I patch test condotti su pazienti precedentemente trattati indicano una probabilità del 2,18% di sensibilizzazione alla dermatite allergica da contatto (tipo IV) al diclofenac, con una rilevanza clinica ancora sconosciuta. La reattività crociata con altri FANS è improbabile. I test sierici condotti su oltre 100 pazienti non indicano la presenza di anticorpi anti-diclofenac di tipo I. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

A causa del basso assorbimento sistemico del diclofenac gel, la possibilità di sovradosaggio conseguente all’uso topico sono assai poco probabili. Tuttavia, la cute deve essere sciacquata con acqua. Non si sono verificati casi clinici di ingestione di diclofenac gel con conseguente sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale (100 g di Rindox gel contengono l’equivalente di 3 000 mg di diclofenac sodico) con conseguenti reazioni avverse sistemiche significative, devono essere utilizzate le misure terapeutiche generali normalmente adottate nel trattamento di avvelenamento da farmaci antinfiammatori non steroidei.

In caso di complicazioni quali insufficienza renale, convulsioni, irritazione gastrointestinale e depressione respiratoria, è necessario un trattamento di supporto e sintomatico. In special modo si deve prendere in considerazione, entro breve tempo dall’ingestione, la decontaminazione gastrica e l’uso di carbone attivo. Terapie specifiche, quali la diuresi forzata e la dialisi non avranno probabilmente effetti terapeutici nell’eliminazione di FANS a causa del loro elevato potere legante per le proteine plasmatiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: dermatologici; altri dermatologici, codice ATC: D11AX18 Meccanismo d’azione Il diclofenac è un antinfiammatorio non steroideo. Il meccanismo d’azione del diclofenac nella CA può essere correlato all’inibizione della via della ciclossigenasi, con conseguente riduzione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2). Inoltre, analisi immunoistochimiche effettuate su biopsie cutanee hanno mostrato che gli effetti clinici del diclofenac nella CA sono dovuti principalmente a effetti antinfiammatori, antiangiogenici e verosimilmente antiproliferativi e a meccanismi che inducono l’apoptosi. Effetti farmacodinamici È stato dimostrato che diclofenac 3% gel elimina le lesioni della CA con un effetto terapeutico massimo osservato 30 giorni dopo la cessazione della terapia. Efficacia e sicurezza clinica Dati provenienti da 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, sponsorizzati dall’azienda, in cui diclofenac 3% gel è stato utilizzato come braccio di confronto (Studi 0908, 1004 e 0702), forniscono ulteriori evidenze sull’efficacia nel trattamento delle lesioni di CA (incluse quelle ipercheratotiche) in riferimento a diversi end-points. In particolare, il gruppo trattato con diclofenac 3% gel ha mostrato tassi di clearance istologica tra il 47,6% e il 54,1%, mentre erano compresi tra 33,9% e il 42,7% per il gruppo trattato con il veicolo. La risoluzione clinica completa delle lesioni di CA è stata raggiunta nel 37,9% e nel 23,4% dei pazienti a 30 (n=11/29) e 60 giorni dal trattamento (n=76/380). In uno studio a 3 bracci che ha confrontato 5-FU allo 0,5%, il diclofenac 3% gel e il veicolo, entrambi i bracci attivi sono risultati superiori al veicolo per quanto riguarda i tassi di guarigione istologica e completa, mentre il 5-FU allo 0,5% non è risultato inferiore al diclofenac 3% gel e ha mostrato una maggiore clearance istologica rispetto a quest’ultimo (70,1% vs 54,1%). Sono stati riportati miglioramenti da moderati a significativi utilizzando l’Indice di Miglioramento Globale espresso dallo sperimentatore e dal paziente in seguito al trattamento con diclofenac 3% gel. Dati osservazionali di follow-up a 1 anno indicano che in seguito a trattamento con diclofenac 3% gel la clearance completa è stata raggiunta dal 28,8% e dal 36,8% rispettivamente a 6 e 12 mesi dalla fine del trattamento (18,9% e 25,0% con il placebo a time points simili). L’efficacia del diclofenac 3% gel è stata valutata in 32 pazienti (24 con diclofenac 3% gel, 8 con placebo) precedentemente sottoposti a trapianto d’organo che presentavano al momento un innesto stabile. Diclofenac 3% gel è risultato superiore al veicolo sia per la completa risoluzione delle lesioni di CA (41% vs 0%) che per la riduzione del numero di lesioni (53% vs 17%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

L’assorbimento medio attraverso la pelle varia da <1-12% con un’ampia variabilità interindividuale. L’assorbimento dipende dalla quantità di dose applicata e dal sito di applicazione. Distribuzione Il diclofenac si lega molto all’albumina sierica. Biotrasformazione La biotrasformazione del diclofenac coinvolge parzialmente la coniugazione della molecola come tale, ma principalmente idrossilazioni singole o multiple che danno origine a diversi metaboliti fenolici, molti dei quali vengono convertiti in coniugati glucuronidi. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore al diclofenac. Il metabolismo del diclofenac a seguito della somministrazione percutanea e orale è analogo. Eliminazione Il diclofenac e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso l’urina. La clearance sistemica del diclofenac dal plasma, a seguito della somministrazione orale, è pari a 263±56 ml/min (valore medio ± deviazione standard). L’emivita plasmatica terminale è breve (1-2 ore). Anche i metaboliti hanno un’emivita terminale breve pari a 1-3 ore. Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti Dopo l’applicazione topica, l’assorbimento del diclofenac nell’epidermide normale e in quella compromessa è paragonabile, sebbene vi sia un’ampia variabilità da interindividuale. L’assorbimento sistemico del diclofenac è pari a circa il 12% della dose somministrata nel caso di cute compromessa e al 9% per la cute intatta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi pubblicati condotti sugli animali hanno mostrato che, se somministrato per via orale, la principale reazione avversa riguarda il tratto gastrointestinale. Nel coniglio, il diclofenac ha inibito l’ovulazione e, nel ratto, ha compromesso l’impianto e lo sviluppo embrionale precoce. Il potenziale di tossicità embrio-fetale del diclofenac è stato valutato in tre specie animali (ratto, topo e coniglio). La morte fetale e il ritardo nella crescita sono stati osservati a dosi maternotossiche, tuttavia sulla base dei dati disponibili, il diclofenac non è considerato teratogeno. L’uso del diclofenac ha prolungato il periodo di gestazione e la durata del parto. Dosi inferiori a quelle maternotossiche non hanno provocato effetti sullo sviluppo postnatale. I risultati di approfonditi test di genotossicità e di cancerogenicità suggeriscono che è improbabile che il diclofenac rappresenti un rischio cancerogeno nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio ialuronato Alcol benzilico (E 1519) Polietilenglicole monometiletere 350 Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Validità dopo prima apertura: 6 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tubi in alluminio con membrana di tenuta, chiusi con un tappo in HDPE bianco. Confezioni: 25 g, 50 g, 60 g, 90 g e 100 g. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Strasse 8-10 13435 Berlino Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051470019 - "30 MG/G GEL" 1 TUBO IN AL DA 25 G 051470021 - "30 MG/G GEL" 1 TUBO IN AL DA 50 G 051470033 - "30 MG/G GEL" 1 TUBO IN AL DA 60 G 051470045 - "30 MG/G GEL" 1 TUBO IN AL DA 90 G 051470058 - "30 MG/G GEL" 1 TUBO IN AL DA 100 G

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo