SOLARAZE

1. Denominazione del medicinale

Solaraze 3% gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni grammo di prodotto contiene 30 mg di diclofenac sodico (3% p/p). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Gel Gel chiaro, trasparente, incolore o giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della cheratosi attinica (CA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso negli adulti: Solaraze va applicato localmente sull’area interessata due volte al giorno, massaggiando delicatamente il gel per favorirne l’assorbimento. La quantità necessaria dipende dalle dimensioni dell’area interessata. Generalmente 0,5 grammi (le dimensioni di un pisello) di gel sono sufficienti per una zona lesa di 5 cm x5 cm. La quantità massima giornaliera di 8 grammi di prodotto permette il trattamento simultaneo fino ad un’area di pelle di 200 cm 2 . La normale durata della terapia va dai 60 ai 90 giorni. L’efficacia massima si ottiene con una durata del trattamento verso il livello più alto di questo intervallo. La guarigione completa delle lesioni o gli effetti terapeutici ottimali possono risultare evidenti dopo 30 giorni dalla cessazione della terapia. Uso negli anziani: la normale dose per adulti. Popolazione pediatrica: la cheratosi attinica non è una condizione generalmente riscontrata all’interno della popolazione pediatrica e non è quindi stata studiata. Di conseguenza, le raccomandazioni sul dosaggio e le indicazioni per l’uso di Solaraze nei bambini non sono state stabilite.

4.3 Controindicazioni

Solaraze è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al diclofenac, all’alcol benzilico, al macrogol monometiletere 350 e/o al sodio ialuronato. A causa di reazioni crociate, il gel non va usato in pazienti che hanno presentato reazioni da ipersensibilità, con sintomi quali asma, riniti allergiche o orticaria, all’acido acetilsalicilico o ad altri agenti antinfiammatori non steroidei. L’uso di Solaraze è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedere Paragraf

4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Grazie al basso assorbimento sistemico di Solaraze, la possibilità che si verifichino effetti collaterali sistemici a seguito dell’applicazione topica di Solaraze è bassa rispetto alla frequenza con cui si verificano effetti collaterali con il diclofenac somministrato per via orale. Tuttavia, la possibilità di eventi avversi sistemici con l’applicazione di diclofenac topico non può essere esclusa se il preparato viene usato su aree cutanee estese e per un periodo prolungato (vedere informazioni sulle forme sistemiche di diclofenac). Questo prodotto va usato con cautela nei pazienti con anamnesi di e/o ulcere o emorragie gastrointestinali attive e in pazienti con ridotte funzioni cardiache, renali o del fegato in quanto sono stati riportati casi isolati di reazioni sistemiche avverse consistenti in affezioni renali in pazienti dopo somministrazione topica di antiflogistici. È noto che i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) possono interferire con la funzione piastrinica. Nonostante la probabilità di effetti collaterali a livello sistemico sia molto bassa, è richiesta cautela nell’uso del prodotto nei pazienti con emorragia endocranica e diatesi emorragica. Durante il trattamento deve essere evitata l’esposizione diretta al sole, ivi compresi i solarium. In caso si verifichino reazioni dovute a sensibilità cutanea, interrompere il trattamento. Si deve evitare di applicare il Solaraze a ferite, infezioni e a dermatiti esfoliative. Si deve evitare che il prodotto entri in contatto con gli occhi o le mucose; non deve essere ingerito. Interrompere il trattamento se si sviluppa rush cutaneo dopo l’applicazione del prodotto. Il diclofenac topico può essere usato con bendaggi non occlusivi, ma non deve essere usato con un bendaggio occlusivo che non lasci passare aria.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dato che l’assorbimento sistemico di diclofenac da un’applicazione topica è molto basso, tali interazioni sono molto improbabili.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La concentrazione sistemica di diclofenac è più bassa dopo somministrazione topica rispetto a quella delle formulazioni orali. In riferimento all’esperienza con FANS sistemici, si raccomanda:  l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo fetale. Studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso degli inibitori della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache è aumentato da men

dell’1% a circa 1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.  Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva. Nell’animale, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha determinato un aumento delle perdite pre e postimpianto e mortalità embrio-fetale. Inoltre, somministrando inibitori della sintesi delle prostaglandine ad animali nel periodo organogenetico, si è registrato l’aumento di dell’incidenza di varie malformazioni, incluse quelle cardiovascolari. Nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza, diclofenac non dovrebbe essere assunto a meno che chiaramente necessario. Se diclofenac è assunto da donne che tentano il concepimento o che sono nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta bassa (< 30% della superficie corporea) e la durata del trattamento il più breve possibile (non più di tre settimane). Nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono provocare nel feto:  danno alla funzione renale. Dalla 12 a settimana: oligoidramniosi (di regola reversibile dopo l’interruzione della terapia) oppure anamniosi (in particolare associata a esposizione prolungata). Dopo la nascita: l’insufficienza renale può persistere (in particolare a seguito dell’esposizione tardiva e prolungata).  Tossicità polmonare e cardiaca nel feto (ipertensione polmonare con chiusura prematura del dotto arterioso). Il rischio sussiste dall’inizio del 6° mese e aumenta se la somministrazione è prossima al termine della gravidanza. Nel terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre la madre e il neonato a:  Possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che si può manifestare anche a dosi molto basse.  Inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.  Aumentato rischio di edema per la madre. Di conseguenza, Solaraze è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Allattamento Come altri FANS, diclofenac passa nel latte materno in piccola quantità. Tuttavia, alle dosi terapeutiche raccomandate per Solaraze, non si prevedono effetti nel lattante. Data la mancanza di studi controllati nelle donne che allattano, Solaraze deve essere usato nelle donne che allattano solo su consiglio del medico. In questa evenienza, Solaraze non deve essere applicato all’area cutanea del seno delle puerpere nel periodo di allattamento, né in altre ampie aree cutanee e nemmeno per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

L’applicazione cutanea di diclofenac topico non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni segnalate con maggior frequenza comprendono reazioni cutanee localizzate, come dermatite da contatto, eritema e rash oppure reazioni a livello della sede di applicazione come infiammazione, irritazione, algia e vescicazione. Gli studi condotti non hanno evidenziato un incremento o un andamento delle reazioni specifico all’età. Le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1 secondo la classificazione sistemica d’organo MedDRA e nel seguente ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni Avverse correlate al trattamento classificate per sistemi e organi e sulla frequenza Infezioni e infestazioni Molto raro (<1/10,000): Esantema pustoloso Disturbi del sistema immunitario Molto raro (<1/10,000): L’applicazione topica di grandi quantità può provocare effetti sistemici inclusi tutti i tipi di ipersensibilità (inclusa orticaria, edema angioneurotico) Patologie del sistema nervoso Comune (≥1/100, <1/10): Iperestesia, ipertonia, parestesia localizzata Patologie dell’occhio Comune (≥1/100, <1/10): Congiuntivite Non comune (≥1/1,000, <1/100): Dolore oculare, disturbi della lacrimazione Patologie vascolari Non comune (≥1/1,000, <1/100): Emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro (<1/10,000): Asm

Patologie gastrointestinali Non comune (≥1/1,000, <1/100): Dolore addominale, diarrea, nausea Molto raro (<1/10,000): Emorragia gastrointestinale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune (≥1/100, <1/10): Dermatite (inclusa dermatite da contatto), eczema, pelle secca, eritema, edema, prurito, eruzione cutanea, esantema squamoso, ipertrofia cutanea, ulcera cutanea, eruzione cutanea vescicolo-bollosa Non comune (≥1/1,000, <1/100): Alopecia, edema facciale, eruzione maculopapulosa, seborrea Raro (≥1/10,000, <1/1,000): Dermatite bollosa Molto raro (<1/10,000): Reazioni da fotosensibilità Patologie renali e urinarie Molto raro (<1/10,000): Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune (≥1/100, <1/10): Reazioni a livello della sede di applicazione (compresi infiammazione, irritazione, dolore e formicolio o vescicazione a livello della sede di trattamento) È stata riferita un’alterazione temporanea del colore dei peli nella zona di applicazione, che generalmente si risolve quando si interrompe il trattamento. I patch test condotti su pazienti sottoposti a terapia pregressa indicano che la probabilità di dermatite allergica da contatto per sensibilizzazione (tipo IV) al diclofenac è pari al 2,18%; il significato clinico di questi risultati non è noto. È improbabile la cross - reattività con gli altri FANS. I test sierici condotti su oltre 100 pazienti indicano l’assenza di anticorpi anti-diclofenac di tipo I. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Grazie al basso tasso di assorbimento sistemico di Solaraze, le possibilità di sovradosaggio conseguenti all’uso topico sono assai poco probabili. La cute andr

tuttavia sciacquata con acqua. Non si sono verificati casi clinici di ingestione del Solaraze che hanno provocato sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale (100 g di Solaraze gel contengono 3000 mg di diclofenac sodico) con conseguenti effetti sistemici collaterali significativi, andranno prese le misure terapeutiche generali normalmente adottate nel trattamento di avvelenamenti con farmaci antinfiammatori non steroidei. In caso di complicazioni quali insufficienza renale, convulsioni, irritazione gastrointestinale e depressione respiratoria, il paziente dovrà essere sottoposto ad un trattamento di supporto delle funzioni vitali e sintomatico. In special modo devono essere prese in considerazione, entro breve tempo dall’ingestione, la decontaminazione gastrica e l’uso di carbone attivo. Determinate terapie, quali la diuresi forzata e la dialisi non avranno probabilmente effetti terapeutici nell’eliminazione di farmaci antinfiammatori non steroidei a causa dell’elevato potere legante per le proteine plasmatiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: D11AX18 Altri dermatologici Meccanismo d’azione: il diclofenac è un antinfiammatorio non steroideo, il cui meccanismo d’azione nella cheratosi attinica può essere correlato all’inibizione della via della ciclossigenasi, con conseguente ridotta sintesi della prostaglandina E2 (PGE2). Inoltre, analisi immunoistochimiche effettuate su biopsie di pelle hanno mostrato che gli effetti clinici del diclofenac nella cheratosi attinica sono dovuti principalmente ad effetti anti-infiammatori, anti-angiogenici e verosimilmente anti-proliferativi, e a meccanismi che inducono l’apoptosi. Effetti farmacodinamici: è stato dimostrato che il Solaraze cura lesioni della cheratosi attinica, e il massimo effetto terapeutico è stato osservato 30 giorni dopo la cessazione della terapia col farmaco. Efficacia e sicurezza clinica: dati provenienti da 3 studi clinici randomizzati e in doppio cieco sponsorizzati dall’azienda, dove Solaraze è stato utilizzato come braccio di confronto (Studi 0908, 1004 e 0702), hanno fornito ulteriori prove dell’efficacia di Solaraze nel trattamento delle lesioni (incluse quelle ipercheratotiche) in riferimento a diversi end-points. In particolare, il gruppo trattato con Solaraze ha mostrato un tasso di risoluzione a livello istologico tra il 47,6% e il 54,1% , mentre il gruppo trattato con il veicolo tra il 33,9% e il 42,7%. La risoluzione clinica completa delle lesioni è stata raggiunta nel 37,9% e nel 23,4% di pazienti a 30 (n=11/29) e 60 giorni dalla fine del trattamento (n=76/380). In uno studio a 3 bracci che confronta 5-FU 0,5%, Solaraze e il veicolo, entrambi i bracci attivi si sono dimostrati superiori al veicolo per quanto riguarda i tassi di guarigion

istologica e completa, mentre il 5-FU 0,5% non è stato inferiore al Solaraze e ha mostrato una risoluzione istologica maggiore rispetto ad esso (70,1% vs 54,1%). Miglioramenti da moderati a significativi sono stati segnalati utilizzando l’Indice di Miglioramento Globale espresso dall’ investigatore e dal paziente in seguito al trattamento con Solaraze. Dati osservazionali di follow-up a 1 anno indicano che in seguito a trattamento con Solaraze la risoluzione completa è stata raggiunta dal 28,8% e dal 36,8% a 6 e 12 mesi dalla fine del trattamento rispettivamente (18,9% e 25,0% con il placebo a time points simili). L’efficacia di Solaraze è stata valutata in 32 pazienti (24 con Solaraze, 8 con il placebo) che avevano precedentemente subito un trapianto d’organo, e presentavano al momento un trapianto stabile. Solaraze si è dimostrato superiore al veicolo sia nella risoluzione completa delle lesioni (41% vs 0%) che nella riduzione del numeri di lesioni (53% vs 17%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: l’assorbimento medio del diclofenac attraverso la pelle varia da <1-12% con grande variabilità da individuo a individuo. L’assorbimento dipende dalla quantità di dose applicata e dal sito di applicazione. Distribuzione: il diclofenac si lega all’albumina del siero. Trasformazione biologica: la biotrasformazione del diclofenac coinvolge parzialmente la coniugazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla che genera diversi metaboliti fenolici, molti dei quali vengono convertiti in coniugati glicuronidi. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore al diclofenac. Il metabolismo del diclofenac a seguito della somministrazione percutanea e della somministrazione orale è analogo. Eliminazione: il diclofenac e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso l’urina. La clearance sistemica del diclofenac dal plasma, a seguito della somministrazione orale, è pari a 263±56 ml/min ( valore medio ± deviazione standard). L’emivita plasmatica terminale è breve (1-2 ore). Anche quattro dei metaboliti hanno un’emivita terminale breve pari a 1-3 ore. Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti: Dopo l’applicazione topica, l’assorbimento di diclofenac da parte dell’epidermide normale è comparabile all’assorbimento da parte di epidermidi compromesse. Si registra tuttavia una vasta variabilità da individuo a individuo. L’assorbimento sistemico del diclofenac è pari a circa il 12% della dose somministrata nel caso di epidermidi compromesse e al 9% in quelle intatte.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi pubblicati condotti sugli animali mostrano che quando il prodotto viene somministrato oralmente, il principale effetto avverso si verifica nel tratto gastrointestinale. Nel coniglio, il diclofenac ha inibito l’ovulazione e, nel ratto, ha compromesso l’impianto della blastocisti, nonché i primi stadi dello sviluppo embrionale. Il potenziale di tossicità embrio-fetale del diclofenac è stato valutato in tre specie animali (ratto, topo e coniglio). La morte fetale e il ritardo nella crescita sono stati osservati a dosi maternotossiche, anche se i dati disponibili non hanno evidenziato l’esistenza di effetti teratogenici del diclofenac. L’uso del diclofenac ha prolungato la durata della gestazione e del parto. Dosi inferiori a quelle maternotossiche non hanno provocato effetti sullo sviluppo postnatale. I risultati ottenuti negli studi di genotossicità e di cancerogenesi suggeriscono che è improbabile che il diclofenac possa provocare nell’uomo effetti cancerogeni. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio ialuronato, alcol benzilico, macrogol monometiletere 350 e acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni Validità dopo prima apertura: 6 mesi.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C

6.5 Natura e capacità del contenitore

Il prodotto viene fornito in un tubo di alluminio sigillato, rivestito all’interno da materiale epossifenolico, con tappo a vite in polipropilene bianco e una punta perforante, nelle confezioni da 25 g, 50 g, 60 g, 90 g e 100 g. Non tutte le confezioni sono commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almirall SA, Ronda General Mitre 151 - 08022 Barcellona, Spagna Rappresentante per l’Italia: Almirall Spa, via Messina 38, Torre C – 20154 Milano

8. NUMERi DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. Data di prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

25 luglio 1997 / 25.7.2007

10. Data di revisione del testo