ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC GENERICS

1. Denominazione del medicinale

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 5 mg/10 mg compresse rivestite con film ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics10 mg/10 mg compresse rivestite con film ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 20 mg/10 mg compresse rivestite con film ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 5 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 5,20 mg di rosuvastatina calcica (equivalenti a 5 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 10 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 10,40 mg di rosuvastatina calcica (equivalenti a 10 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 20 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 20,80 mg di rosuvastatina calcica (equivalenti a 20 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 40 mg/10 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 41,60 mg di rosuvastatina calcica (equivalenti a 40 mg di rosuvastatina) e 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetti noti: ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 5 mg/10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 10 mg/10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 20 mg/10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 190,47 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 40 mg/10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 195,26 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film 5 mg/10 mg: Compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e la scritta "EL 5" impressa su un lato 10 mg/10 mg: Compresse rivestite con film di colore beige, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e la scritta "EL 4" impressa su un lato 20 mg/10 mg: Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e la scritta "EL 3" impressa su un lato 40 mg/10 mg: Compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 10 mm e la scritta "EL 2" impressa su un lato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria:

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è indicato come terapia sostitutiva in aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa, ma come prodotti separati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari: ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA), adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa, ma come prodotti separati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve seguire una dieta ipolipemizzante appropriata e deve continuarla durante il trattamento con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics. La dose raccomandata è di una compressa al giorno. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'eventuale aggiustamento della dose devono essere effettuati esclusivamente con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le dosi appropriate, è possibile passare alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Le compresse rivestite con film di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics da 5 mg+10 mg, 10 mg+10 mg e 20 mg+10 mg non sono adatte al trattamento di pazienti che richiedono una dose di 40 mg di rosuvastatina. Co-somministrazione con sequestranti degli acidi biliari ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere assunto o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina nei pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'eventuale aggiustamento della dose devono essere effettuati esclusivamente con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le dosi appropriate, è possibile passare alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 mL/min). Le compresse rivestite con film di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics 40+10 mg sono controindicate nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics in pazienti con severa compromissione renale è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9) o severa (punteggio di Child Pugh >9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti di origine asiatica. Le compresse rivestite con film di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics da 40 mg + 10 mg sono controindicate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Polimorfismi genetici È stato osservato che i genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina.Per i pazienti che sono a conoscenza di avere i genotipi c.521CC o c.421AA, si raccomanda metà della dose usualmente raccomandata e una dose massima giornaliera di 20/10mgdi ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le compresse rivestite con film di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics da 40 mg + 10 mg sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove possibile, si devono prendere in considerazione farmaci alternativi e, se necessario, l'interruzione temporanea della terapia con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics. Nei casi in cui la cosomministrazione di questi medicinali con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è inevitabile, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento concomitante e gli aggiustamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Uso orale. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere assunto una volta ogni giorno alla stessa ora, con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua.

4.3 Controindicazioni

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è controindicato: - in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4). - durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6). - in pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). - in pazienti con miopatia (vedere paragrafo 4.4). - in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

- in pazienti che ricevono una combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5). La dose da 40 mg + 10 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 mL/min) - ipotiroidismo - anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie - pregressa storia di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato - abuso di alcol - situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina - pazienti asiatici - uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni avverse cutanee severe Sono state segnalate con rosuvastatina severe reazioni avverse cutanee, tra cui la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee severe e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di questa reazione, ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione severa come SJS o DRESS con l'uso di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics, il trattamento con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non deve essere ripreso in questo paziente in alcun momento. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad esempio mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati segnalati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare a dosi >20 mg. Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente sia con ezetimibe in monoterapia sia con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti notoriamente associati a un aumento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia sulla base di sintomi muscolari o questa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, l'ezetimibe, qualsiasi statina, e qualunuque agente conosciuto per essere associato a un aumento del rischio di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo contemporaneamente, deve essere immediatamente interrotto. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegato, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il tasso di rabdomiolisi associata a rosuvastatina riportato nell'uso post-marketing è più elevato con la dose da 40 mg. Miastenia grave In alcuni casi, è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere paragrafo 4.8). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una diversa. Effetti epatici In studi clinici controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]). I tassi segnalati di aumento grave delle transaminasi epatiche nell'uso post-marketing sono più elevati con la dose da 40 mg. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina. La rosuvastatina deve essere interrotta o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche è superiore di 3 volte il limite superiore della norma.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Effetti renali È stata osservata proteinuria, rilevata mediante dipstick test e per lo più di origine tubulare, in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, che nella maggior parte dei casi è risultata transitoria o intermittente. La proteinuria non ha dimostrato di essere predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). La frequenza di segnalazione di eventi renali severi nell'uso post-marketing è più elevata con la dose da 40 mg. Si deve prendere in considerazione una valutazione della funzionalità renale (almeno ogni 3 mesi) durante il follow-up di routine dei pazienti trattati con una dose da 40 mg. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una plausibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test ripetuto conferma un valore basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - compromissione renale - ipotiroidismo - anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie - pregressa storia di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato - abuso di alcol - età > 70 anni - situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2) - uso concomitante di fibrati. In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolori muscolari inspiegabili, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5xULN) o se i sintomi muscolari sono severi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤5xULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, si deve prendere in considerazione la reintroduzione di rosuvastatina o di un inibitore alternativo dell'HMG-CoA reduttasi al dosaggio più basso, sotto stretto monitoraggio del paziente. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Sono stati segnalati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Negli studi clinici non è stata riscontrata alcuna evidenza di un aumento degli effetti a carico del muscolo scheletrico nel piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, è stato osservato un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia nei pazienti trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici con l'uso combinato di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni. La dose da 40 mg di rosuvastatina è controindicata in caso di uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8). ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non deve essere usato in pazienti con una condizione acuta e severa che suggerisca miopatia o predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, severi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni incontrollate). Acido fusidico ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente un medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni severe, la necessità di co-somministrazione di compresse di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics e acido fusidico deve essere valutata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Etnia Gli studi di farmacocinetica sulla rosuvastatina mostrano un aumento dell'esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori della proteasi È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori della proteasi. L'uso concomitante con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non venga aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe di farmaci, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete in futuro, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere appropriato un trattamento clinicodel diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dall

riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo trattato con placebo, principalmente nei pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L. Fibrati La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di sospetta colelitiasi in un paziente in trattamento con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics e fenofibrato, sono indicate indagini diagnostiche della colecisti e la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Anticoagulanti Se ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'International Normalised Ratio (INR) deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite, pertanto il suo uso non è raccomandato in questa fascia d'età. Malattie epatiche e alcol ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o hanno una storia di malattie epatiche. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e 3 mesi dopo l’inizio del trattamento. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche è superiore di oltre 3 volte il limite superiore della norma. Il tasso di segnalazione di eventi epatici severi (costituiti principalmente da aumento delle transaminasi epatiche) nell'uso post-marketing è più elevato con la dose di 40 mg di rosuvastatina. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics. Lattosio: Le compresse di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni Ciclosporina: la somministrazione concomitante di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono risultati in media 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min trattati con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, trattata con ezetimibe in monoterapia, proveniente da un altro studio (n=17). In un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con severa insufficienza renale, in trattamento con ciclosporina e diversi altri farmaci, ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio in crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg, al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una singola dose di ciclosporina da 100 mg da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Associazioni non raccomandate Inibitori della proteasi: sebbene l'esatto meccanismo di interazione sia sconosciuto, l'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare notevolmente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo

4.5 Tabella). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg

di rosuvastatina e di una combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa tre e sette volte, rispettivamente, dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina in base al previsto aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 4.5). Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics con medicinali inibitori di queste proteine di trasporto può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 4.5). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati di studi di interazione specifici, non si prevedono interazioni farmacocinetiche rilevanti con il fenofibrato, tuttavia potrebbe verificarsi un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia se somministrati in concomitanza con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia se somministrati da soli. Nei pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio di colelitiasi e malattia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato lievemente le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile, con conseguente colelitiasi. Negli studi sugli animali, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio litogenico associato all'uso terapeutico di ezetimibe. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata con l'uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Altre interazioni Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina con una sospensione antiacida contenente alluminio e idrossido di magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato attenuato quando l'antiacido è stato somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. La somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento dell'ezetimibe, ma non ha avuto alcun effetto sulla sua biodisponibilità. Questa riduzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Eritromicina: l'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha comportato una riduzione del 20% dell'AUC0-t e del 30% della Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall'aumento della motilità intestinale indotto dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati di studi in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un substrato debole per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore del CYP2A6 e del CYP3A4). Studi preclinici hanno dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano i farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o dalla N-acetiltransferasi. Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può comportare un aumento dell'International Normalised Ratio (INR). L'interruzione o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell'INR. In tali situazioni, è auspicabile un monitoraggio appropriato dell'INR. La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di aumento dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui è stato somministrato ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'INR deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l'uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi aumentati livelli plasmatici devono essere considerati nella scelta del dosaggio del contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in soggetti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS e pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è risultata ben tollerata. Negli studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ezetimibe/rosuvastatina: l'uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (vedere la tabell

seguente). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato ad una riduzione della funzionalità renale, ad un aumento dei livelli di CPK e a rabdomiolisi. Altri medicinali: Sulla base dei dati provenienti da studi di interazione specifici, non si prevede un'interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e digossina. Negli studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante la co-somministrazione. La cimetidina, somministrata in concomitanza con ezetimibe, non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di ezetimibe. Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche la Tabella seguente): Quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi devono essere aggiustate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l'aumento previsto dell'esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non superi verosimilmente quella di una dose giornaliera di rosuvastatina da 40 mg assunta senza interazioni con altri medicinali, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose da 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Effetto dei medicinali co-somministrati sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati Regime posologico del medicinale interagente Regime posologicodella rosuvastatina Modifica nell' AUC della rosuvastatina* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10 mg singola dose 7,4 -volte ↑ Ciclosporin 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1volte ↑ Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg, singola dose 5,2-volte ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, singola dose 3,1volte ↑ Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, singola dose 2,9-volte ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1volte ↑ Capmatinib 400mg BID 10 mg, singola dose 2,1-volte ↑ Clopidogrel 300 mg dose di carico seguita a 75 mg a 24 ore 20 mg, singola dose 2volte ↑ Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, singola dose 2,0-volte ↑ Febuxostat 120 mg OD 10 mg, singola dose 1,9-volte ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose 1,9volte ↑ Tafamidis 61 mg BID nei giorni 1 & 2, seguiti da by OD dal giorno 3 al 9 10 mg, singola dose 2,0-volte ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose 1,6volte ↑

Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1,2volte ↑** Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5volte ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, singola dose 1,4volte ↑ Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4volte ↑ Itraconazole 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose 1,4volte ↑** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, singola dose ↔ Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ↔ Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, singola dose ↔ Fenofibrate 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ↔ Rifampin 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, singola dose ↔ Ketoconazole 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose ↔ Fluconazole 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, singola dose ↔ Erythromycin 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, singola dose 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, singola dose 47% ↓ Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg singola dose 3,8volte ↑ Simeprevir 150 mg, OD, 7 giorni 10 mg singola dose 2,8volte ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, singola dose 2,7volte ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, singola dose 2,6volte ↑ Teriflunomide Non disponibile 2,5-volte ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 11 giorni 10 mg, singola dose 2,3volte ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2,2volte ↑ *I dati indicati come variazione x volte rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e rosuvastatina da sola. I dati indicati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto alla rosuvastatina da sola. L'aumento è indicato come "↑", nessuna variazione come "↔", la diminuzione come "↓". **Sono stati condotti diversi studi di interazione con diversi dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra il rapporto più significativo. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'eventuale aggiustamento della dose devono essere effettuati esclusivamente con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le dosi appropriate, è possibile passare alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics è controindicato in gravidanza e allattamento. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive appropriate.

Gravidanza Rosuvastatina: Poiché il colesterolo e altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali forniscono prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente inizia una gravidanza durante l'uso di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ezetimibe: Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento al seno Rosuvastatina: Dati limitati tratti da segnalazioni di casi clinici pubblicati in letteratura indicano che la rosuvastatina è presente nel latte materno. La rosuvastatina viene escreta nel latte dei ratti. A causa del meccanismo d'azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di reazioni avverse nel neonato. Ezetimibe: Studi sui ratti hanno dimostrato che l'ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se l'ezetimibe venga secreto nel latte materno umano. Fertilità Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe o della rosuvastatina sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine; i risultati di studi su animali in cani e scimmie suggeriscono effetti avversi sulla fertilità a dosaggi più elevati (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l'uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto di rosuvastatina e/o ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere presente che potrebbero verificarsi vertigini durante il trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici della durata massima di 112 settimane, ezetimibe 10 mg al giorno è stato somministrato da solo a 2 396 pazienti, o in associazione a una statina a 11 308 pazienti o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state generalmente lievi e transitorie. L'incidenza complessiva di effetti collaterali è stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato comparabile tra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili, 1 200 pazienti hanno assunto la combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe negli studi clinici. Come riportato in letteratura, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento combinato con rosuvastatina ed ezetimibe nei pazienti ipercolesterolemici sono l'aumento delle transaminasi epatiche, i problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Questi sono effetti indesiderat

noti dei principi attivi. Tuttavia, non si può escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Elenco tabulato delle reazioni avverse La frequenza degli eventi avversi è classificata secondo la seguente classificazione: Comune (da ≥≥1/100 a ≥1/10); Non comune (da ≥1/1 000 a ≥1/100); Raro (da ≥1/10 000 a ≥1/1 000); Molto raro (da ≥1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazion e per organi e sistemi (SOC) Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoieti co trombocitopen ia2 trombocitopen ia5 Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema2 ipersensibilità, (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema)5 Patologie endocrine diabete mellito1,2 Disturbi del metabolismo e della nutrizione appetito ridotto3 Disturbi psichiatrici depressione2,5 Patologie del sistema nervoso cefalea2,4 capogiro2 parestesia4 polineuropati a2 perdita di memoria2 neuropatia periferica2 disturbi del sonno (compresi insonnia ed incubi)2 capogiro5 parestesia5 Miastenia gravis Patologie dell’occhio Miastenia oculare Patologie vascolari vampate di calore3 ipertensione3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse3 tosse2 dispnea2,5 Patologie gastrointestinal i costipazion e2 nausea2 dolore addominale 2,3 diarrea3 dispepsia3 malattia da reflusso gastroesofageo3 nausea3 secchezza delle fauci4 pancreatite2 diarrea2 pancreatite5 ; costipazione5

flatulenza3 gastrite4 Patologie epatobiliari aumento delle transaminasi epatiche2 ittero2 epatite2 epatite5 , colelitiasi5, colecistite5 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito2,4 eruzione cutanea2,4 orticaria2,4 sindrome di StevensJohnson2 eritema multiforme5 reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia2,4 artralgia3 spasmi muscolari3 dolore al collo3 dolore dorsale4 debolezza muscolare4 dolore a un arto4 miopatia (compresa miosite)2 rabdomiolisi2 , sindrome simil-lupoide2 , lacerazione muscolare2 artralgia2 artralgia5 , miopatia necrotizzante immunomediata2 , disturbi tendinei, a volte complicati da rottura2 , mialgia5 ; miopatia/ rabdomiolisi5 (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie ematuria2 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella ginecomastia 2 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio ne astenia2 stanchezza3 dolore toracico3 dolore3 astenia4 edema periferico4 edema2 astenia5 Esami diagnostici incremento della ALT e/o della AST4 incremento della ALT e/o della AST3 ; incremento della CPK ematica3 , incremento della gammaglutamiltransfera si3 , prova di funzionalità epatica anormale3 1 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L,

BMI >30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina. 2 Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l’esperienza post-marketing. 3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). 4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe cosomministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). 5 Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing (con o senza statina). Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate in modo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono essere valutate. Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse al farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti renali: Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive (dipstick), e per lo più di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni della proteinuria da assente o in tracce a ++ o più sono state osservate in <1% dei pazienti durante il trattamento con 10 e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della variazione da assente o in tracce a + è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguimento della terapia. L'analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing fino ad oggi non ha identificato un nesso causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. È stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa. Effetti sul muscolo scheletrico: Effetti sul muscolo scheletrico, ad esempio mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta sono state segnalate in pazienti trattati con rosuvastatina a tutti i dosaggi e in particolare a dosi >20 mg. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; la maggior parte dei casi è stata lieve, asintomatica e transitoria. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici: come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, è stato osservato un aumento dosecorrelato delle transaminasi in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina; la maggior parte dei casi è stata lieve, asintomatica e transitoria. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: - Disfunzione sessuale - Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) Le percentuali di segnalazione di rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumento nelle transaminasi epatiche) sono più elevate con la dose di rosuvastatina da 40 mg. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) è stata simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di co-somministrazione, l'incidenza è stata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione a una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati ai valori basali dopo l'interruzione della terapia o con la prosecuzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 XULN sono stati riportati in 4 pazienti su 1 674 (0,2%) trattati con ezetimibe in monoterapia rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) trattati con placebo, e in 1 paziente su 917 (0,1%) trattati contemporaneamente con ezetimibe e una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%)

trattati con una statina in monoterapia. Non si è registrato un eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato a ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina in monoterapia) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: aumenti della creatinchinasi >10 XULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o aumento dell'attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane condotto su bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Per altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è risultato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe: in uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l'aumento di CPK (≥10X ULN ). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio condotto su pazienti pediatrici (dai 6 ai 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), sono stati osservati aumenti di ALT e/o AST (≥ 3X ULN , consecutivi) nell'1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non sono stati osservati aumenti di CPK (≥ 10X ULN ). Non sono stati segnalati casi di miopatia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die, a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria per un massimo di 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Negli animali, non è stata osservata tossicità dopo singole dosi orali di 5 000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e 3 000 mg/kg nei cani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggior parte non è stata associata a eventi avversi. Gli eventi avversi segnalati non sono stati gravi. Rosuvastatina Non sono disponibili dati pubblicati in letteratura sul sovradosaggio da rosuvastatina. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con rosuvastatina. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia utile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi;

Codice ATC: C10BA06 Meccanismo d'azione ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics contiene ezetimibe e rosuvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), e aumenta il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso una duplice inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo. Rosuvastatina La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d'azione primario della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione del colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, incrementando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL. Ezetimibe L'ezetimibe appartiene a una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L'ezetimibe è attivo a livello orale e ha un meccanismo d'azione che differisce da quello di altre classi di composti ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore di steroli, NiemannPick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. L'ezetimibe si localizza a livello dell'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, con conseguente riduzione del trasporto di colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi di colesterolo nel fegato e, insieme, questi distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo. Effetti farmacodinamici Rosuvastatina La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l'ApoA-I (vedere Tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I. Tabella 1: Relazione dose/risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto ai valori basali) L'effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si raggiunge in 2 settimane. La risposta massima si ottiene solitamente entro 4 settimane, dopo le quali la risposta si mantiene costante. Ezetimib

Sono stati condotti una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo-[14 C] senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi di eventi di SCA. Efficacia clinica Co-somministrazione di rosuvastatina ed ezetimibe Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e a gruppi paralleli, della durata di 6 settimane, ha valutato la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe (10 mg) in concomitanza ad una terapia stabile con rosuvastatina rispetto a un aumento della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). I dati aggregati hanno dimostrato che l'aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile con rosuvastatina da 5 mg o 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 5,7% (differenza tra i gruppi del 15,2%, p <0,001). Individualmente, ezetimibe più rosuvastatina 5 mg ha ridotto il colesterolo LDL in misura maggiore rispetto a rosuvastatina 10 mg (differenza del 12,3%, p <0,001), e l’ezetimibe più rosuvastatina 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL in misura maggiore rispetto a rosuvastatina 20 mg (differenza del 17,5%, p <0,001). Uno studio randomizzato di 6 settimane è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di 40 mg di rosuvastatina da sola o in combinazione con 10 mg di ezetimibe in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (n=469). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe rispetto a rosuvastatina da sola ha raggiunto il proprio obiettivo di colesterolo LDL ATP III (<100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p <0,001). La rosuvastatina 40 mg si è dimostrata efficace nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alto rischio. Uno studio randomizzato, in aperto, di 12 settimane ha valutato il livello di riduzione del colesterolo LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80/ezetimibe 10 mg). La riduzione rispetto al basale con le combinazioni di rosuvastatina a basso dosaggio è stata del 59,7%, significativamente superiore al 55,2% ottenuto con le combinazioni di simvastatina a basso dosaggio (p < 0,05). Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alto dosaggio ha ridotto il colesterolo LDL del 63,5%, rispetto alla riduzione del 57,4% ottenuta con la combinazione di simvastatina ad alto dosaggio (p < 0,001). Popolazione pediatrica L'Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Terapia con combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe L'uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC della rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe. Rosuvastatina Assorbimento: le concentrazioni plasmatiche massime di rosuvastatina vengono raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione: la rosuvastatina viene ampiamente assorbita dal fegato, che è la sede primaria della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Biotrasformazione: la rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi metabolici in vitro su epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato debole per il metabolismo mediato dal citocromo P450. Il CYP2C9 è il principale isoenzima coinvolto, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetile lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina è responsabile di oltre il 90% dell'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi circolante. Eliminazione: circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreta immodificata nelle feci (composta da sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita di eliminazione non aumenta a dosi più elevate. La clearance plasmatica media geometrica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'assorbimento epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione epatica della rosuvastatina. Linearità: l'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. Non si osservano alterazioni nei parametri farmacocinetici a seguito di dosi giornaliere multiple. Popolazioni speciali Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore a quella dei pazienti adulti con dislipidemia (vedere "Popolazione pediatrica" di seguito). Etnia: studi di farmacocinetica mostrano un aumento di circa 2 volte dell'AUC e della Cmax mediane nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; i soggetti di etnia asiatico-indiana mostrano un aumento di circa 1,3 volte dei valori mediani dell'AUC e della Cmax. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra i gruppi caucasici e neri. Compromissione renale: in uno studio condotto su soggetti con vari gradi di compromissione renale, la presenza di una malattia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. I soggetti con severa compromissione (CrCl <30 mL/min) hanno mostrato un aumento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina allo stato stazionario, nei soggetti sottoposti a emodialisi, sono risultate superiori del 50% rispetto ai volontari sani. Compromissione epatica: in uno studio condotto su soggetti con vari gradi di compromissione epatica non è stata riscontrata alcuna evidenza di una maggiore esposizione alla rosuvastatina in soggetti con punteggi Child-Pugh pari o inferiori a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child-Pugh pari a 8 e 9 hanno mostrato un aumento dell'esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh inferiori. Non vi è esperienza in soggetti con punteggi Child-Pugh superiori a 9. Polimorfismi genetici: la distribuzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP codificate dai geni SLCO1B1 (OATP1B1) e ABCG2 (BCRP). Alcune varianti di questi geni, come SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, son

associate a un'esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 1,6 volte superiore o a un'esposizione di 2,4 volte superiore, rispettivamente, rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Per i pazienti con questi genotipi (SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA), si raccomanda una dose giornaliera inferiore di ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics. Popolazione pediatrica: due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l'esposizione nei pazienti pediatrici è paragonabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è stata prevedibile rispetto alla dose e al tempo in un periodo di 2 anni. Ezetimibe Assorbimento: Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore per l'ezetimibeglucuronide e entro 4-12 ore per l'ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti all'iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ricchi di grassi o magri) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale dell'ezetimibe. L'ezetimibe può essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione: Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano rispettivamente al 99,7% e all'88-92% alle proteine plasmatiche umane. Biotrasformazione: l'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, costituendo rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibeglucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con evidenza di un significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Eliminazione: dopo somministrazione orale di 14 C-ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l'ezetimibe totale ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati rinveuti rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività nel plasma. Popolazioni speciali Età e genere: le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte superiori negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili tra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani. Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al genere. Compromissione renale: dopo una singola dose di ezetimibe da 10 mg in pazienti con severa insufficienza renale (n=8; CrCl media ≤30 mL/min/1,73 m²), l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Un ulteriore paziente in questo studio (post-trapianto renale e in trattamento con più farmaci, inclusa ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Compromissione epatica: dopo una singola dose di ezetimibe da 10 mg, l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dosi multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al Giorno 1 e al Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (punteggio di Child Pugh >9), ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC Generics non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: la farmacocinetica dell'ezetimibe è simile nei bambini di età ≥6 anni e negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica di età <6 anni. L'esperienza clinica nei pazienti pediatrici e adolescenti include pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di co-somministrazione di ezetimibe e statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Non si sono verificate interazioni di questo tipo negli studi clinici. Le miopatie si sono verificate nei ratti solo dopo l'esposizione a dosi diverse volte superiori alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2 000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi). In una serie di test in vivo e in vitro, l'ezetimibe, somministrato da solo o in concomitanza con statine, non ha mostrato alcun potenziale genotossico. I test di cancerogenicità a lungo termine sull'ezetimibe sono risultati negativi. La co-somministrazione di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza è stato osservato un piccolo numero di deformazioni scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, riduzione del numero di vertebre caudali). Rosuvastatina: i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno. Non sono stati valutati test specifici per gli effetti sull'hERG. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, alterazioni epatiche istopatologiche, probabilmente dovute all'azione farmacologica della rosuvastatina, sono state osservate nel topo, nel ratto e, in misura minore, con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare in scimmie e cani a dosaggi più elevati. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con riduzione delle dimensioni della cucciolata, del peso della cucciolata e della sopravvivenza dei cuccioli osservata a dosi tossiche per la madre, dove l'esposizione sistemica era diverse volte superiore al livello di esposizione terapeutico. Ezetimibe: studi sugli animali sulla tossicità cronica dell'ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die), la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die, non è stato osservato un aumento dell'incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Non si può escludere un rischio litogeno associato all'uso terapeutico dell'ezetimibe. L'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno in ratti o conigli, né ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratti e conigli in stato di gravidanza a cui sono state somministrate dosi multiple di 1 000 mg/kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe con lovastatina ha provocato effetti embrioletali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa (uguale per tutti i dosaggi) Cellulosa microcristallina (E460) Silice, colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E572) Povidone (E1201) Croscarmellosa sodica (E468) Sodio laurilsolfato (E487) Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Rivestimento Giallo Opadry (5 mg/10 mg) contenente: Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E171) Beige Opadry (10 mg/10 mg) contenente: Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Vivacoat Giallo (20 mg/10 mg) contenente: Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Opadry Bianco (40 mg/10 mg) contenente: Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 28 e 30 compresse rivestite con film in blister saldato a freddo (OPA/Al/PVC/Al). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. Via Turati 40 - 20121 Milano Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 052296011 “5MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296023 “5MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296035 “10MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296047 “10MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296050 “20MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296062 “20MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296074 “40MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL AIC 052296086 “40MG/10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo