ROSUVASTATINA E EZETIMIBE SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come calcio) e 10 mg di ezetimibe. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come calcio) e 10 mg di ezetimibe. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come calcio) e 10 mg di ezetimibe. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg, 10 mg/10mg, 20 mg/10 mg contiene 190,48 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg contiene 195,27 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro, con un diametro approssimativo di 10 mm e “EL 5” impresso su un lato Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore beige, con un diametro approssimativo di 10 mm e “EL 4” impresso su un lato Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore giallo, con un diametro approssimativo di 10 mm e “EL 3” impresso su un lato Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore bianco, con un diametro approssimativo di 10 mm e “EL 2” impresso su un lato

4. Informazioni cliniche

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4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è indicato, in aggiunta alla dieta, per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati. Prevenzione di eventi cardiovascolari Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve seguire una dieta appropriata povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver stabilito il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. I pazienti devono usare il dosaggio corrispondente a quello del trattamento precedente. La dose raccomandata è di una compressa al giorno. Co-somministrazione con i sequestranti di acidi biliari Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere preso o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati disponibili sono descritti nei paragrafi4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fornita alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessari,devono essere compiuti con i monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all’ associazione fissa del dosaggio appropriato. Compromissione renale Non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con una lieve compromissione renale. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata L’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in pazienti con severa compromissione renale è controindicato a qualunque dosaggio (vedere paragrafi4.3 e 5.2).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o severa (punteggio Child Pugh > 9) (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un’incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi4.3 e 5.2) Polimorfismi genetici Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano questo polimorfismo è raccomandata una dose giornaliera più bassa. Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg è controindicato in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3) Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell’interazione con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove è possibile, devono essere considerate altre terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz. Nelle situazioni in cui la cosomministrazione di questi medicinali con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz sia inevitabile, i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l’aggiustamento delle dosi di rosuvastatina devono essere attentamente considerati(vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Per uso orale. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

 ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4)  durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6)  compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2)  in pazienti con miopatia (vedere paragrafo 4.4)  in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione di sofosbuvir /

4 velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5)  in pazienti che assumono contestualmente ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) La dose da 40 mg/10mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:  compromissione renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min)  ipotiroidismo  storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie  storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati  abuso di alcool  condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina  pazienti Asiatici  uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e,raramente, rabdomiolisi. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing, la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. Non si può escludere un’ interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o questa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo contemporaneamente, deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:  compromissione renale  ipotiroidismo  storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie  storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati  abuso di alcool  età > 70 anni  casiin cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2)  uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, la ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine. Negli studi clinici la somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica nel piccolo numero di pazienti trattati,. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto,la combinazione di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg di rosuvastatina con fibrati è controindicato (vedere paragrafi4.5 e 4.8). Acido fusidico Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento a base di statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casidi rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, per esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in concomitanza con acido fusidico sarà presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta,grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti epatici In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3x il limite superiore della norma [ULN]).

Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il limite superiore della norma. Nella fase di post-marketing, la frequenza riportata di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz. A causa degli effettinon noti relativi all’aumento dell’esposizione all’ezetimibe, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Malattie epatiche e alcol Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattie epatiche. Effetti renali In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8). Nella fase di post-marketing, la frequenza riportata di eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Come misura di follow-up deve essere considerata una valutazione della funzione renale dei pazienti trattati con una dose di 40 mg. Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casieccezionali di malattie polmonari interstiziali con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaciaumentino il glucosio nel sangue, e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possano indurre un livello di iperglicemia che richiede un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2 , trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva riferita per il diabete mellito è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l. Anticoagulanti Se Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina: vedere paragrafi4.3 e 4.5 Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5). Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Rosuvastatina e Ezetimibe Sando

7 e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Inibitori delle proteasi Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose non sia aggiustata (vedere paragrafi4.2 e 4.5) Gravi reazioni avverse cutanee Con rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee,inclusa la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali,. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso in questo paziente in nessun momento. Etnia Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell’esposizione di soggetti Asiatici rispetto ai Caucasici (vedere paragrafi4.2, 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite, perciò il suo utilizzo è sconsigliato in questa fascia di età. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz contiene lattosio I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni Ciclosporina: La co-somministrazione di Rosuvastatina e Ezetimibe Sanodz con ciclosporina è controindicata a causa della presenza di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina >50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale severa in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, h

8 mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio in crossover a due periodi su 12 individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg, al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori delle proteasi: sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata a un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Inibitori dei trasportatori proteici La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nella concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di gemfibrozil ha determinato un aumento modesto delle concentrazioni di ezetimibe (circa 1,7 volte) In base ai dati ottenuti da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. L’uso concomitante di fenofibrato ha determinato un aumento modesto delle concentrazioni di ezetimibe (circa 1,5 volte) Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e altri prodotti ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente. In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casidel colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. La dose da 40mg/10 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafi4.3 e 4.4) Acido fusidico: gli studi di interazione tra rosuvastatina e acido fusidico non sono stati condotti. Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casidi rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatin

9 deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Altre interazioni Antiacido: la co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC0-t e del 30% nella Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto,non sono attese interazioni fra farmaciche derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Studi preclinici hanno mostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l’ezetimibe e farmacimetabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o l’N-acetiltransferasi. Antagonisti della vitamina K: come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento dell’indice internazionale normalizzato (INR). L’interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’INR. In uno studio condotto su 12 individui adulti sani di sesso maschile la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’INR in pazienti a cui è stato somministrato ezetimibe in aggiunta a warfarin e a fluindione. Se Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi orali/ terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presiin considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ezetimibe/rosuvastatina: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe h

10 determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (vedere la Tabella riportata più avanti). Non è possibile escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: Ticagrelor può influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, la cosomministrazione di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una diminuzione della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Altri prodotti medicinali: Digossina In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina. In studi clinici di interazione l’ezetemibe non ha mostrato effettisulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la cosomministrazione. La cimetidina, co-somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata più avanti): quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati Regime posologico del farmaco interagente Regime posologico della rosuvastatina Modifica nell’AUC della rosuvastatina* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg -100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10 mg dose singola 7.4 -volte ↑ Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD,10 giorni 7.1-volte ↑ Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg, dose singola 5.2-volte ↑ Regorafenib 160 mg, OD,14 giorni 5 mg dose singola 3.8-volte ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3.1-volte ↑ Simeprevir 150 mg OD,7 giorni 10 mg, dose singola 2.8-volte ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2.7-volte ↑ Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID,14 giorni 5 mg, dose singola 2.6-volte ↑ Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, dose singola 2.3-volte ↑ Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2.2-volte ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg OD,7 giorni 2.1-volte ↑

Regime posologico del farmaco interagente Regime posologico della rosuvastatina Modifica nell’AUC della rosuvastatina* BID, 17 giorni Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg a 24 ore 20 mg, dose singola 2-volte ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1.9-volte ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.6-volte ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1.5-volte ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1.4-volte ↑ Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4-volte ↑ Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4-volte ↑** Ezetimibe 10 mg OD,14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni ** 1.2-volte ↑ Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, dose singola ↔ Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ↔ Silimarina 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola ↔ Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ↔ Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola ↔ Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↔ Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola ↔ Eritromicina 500 mg QID,7 giorni 80 mg, dose singola 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓ * Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto trala co-somministrazione e la rosuvastatinapresa da sola. I dati forniti con una variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presada sola. L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo “↔”, mentre la diminuzione con il simbolo “↓”. ** Diversi studi di interazione sono statieseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra i rapportipiù significativi. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = trevolte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci. Gravidanza Rosuvastatina: Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un’evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse iniziare una gravidanza durante l’uso di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ezetimibe: Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Studi condotti su animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Rosuvastatina:

La rosuvastatina è escreta nellatte dei ratti. Non ci sono dati sull’escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Studi sui ratti rivelano che l’ezetimibe è secreta nel latte. Non è noto se questo avvenga anche nel latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell’ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effettisulla fertilità in maschi o femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3) La rosuvastatina a dosi più alte ha mostrato tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non è stato condotto alcuno studio al fine di valutare l’effetto della rosuvastatina e/o dell’ezetimibe sulla capacità di guidare e usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o quando si usano macchinari bisogna tenere presente che durante il trattamento si può verificare capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni avverse. Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, è stato somministrato ezetimibe 10 mg al giorno da solo a 2396 pazienti, insieme ad una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casile reazioni avverse sono state per lo più lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, la percentuale di interruzione dovuta a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come di seguito: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia2 Trombocitopenia5 Disturbi del sistema Reazioni di ipersensibilità, Ipersensibilità (incluso rash,

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota immunitario incluso angioedema2 orticaria, anafilassi e angioedema)5 Patologie endocrine Diabete melito1,2 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto3 Disturbi psichiatrici Depressione2,5 Patologie del sistema nervoso Cefalea2,4 , capogiro2 Parestesia4 Polineuropatia2 , perdita di memoria2 Neuropatia periferica2 , disturbi del sonno (inclusi insomnia e incubi)2 , vertigini5 , parestesia5 Patologie vascolari Vampata di calore3 , Ipertensione3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse3 Tosse2 ,dispnea2,5 Patologie gastrointestinali Stipsi2 , nausea2 , dolore addominale 2,3 , diarrea3 , flatulenza3 dispepsia3 , malattia da reflusso gastroesofag o3 , nausea3 , bocca secca4 , gastrite pancreatite2 diarrea2 , pancreatite5 , stipsi5 Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche2 Ittero2 , epatite2 Epatite5 , Colelitiasi5 , colecistite5 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito2,4 ,rash 2,4 , orticaria2,4 Sindrome di Stevens-Johnson2 , eritema multiforme5

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) 2 Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Mialgia2,4 Artralgia3 , spasmi muscolari3 , dolore al collo3 , dolore alla schiena4 , debolezza muscolare4 , dolore alle estremità4 Miopatia (incluso miosite)2 , rabdomiolisi2 , sindrome lupussimile2 , lesione muscolare2 Artralgia2 Miopatia necrotizzante immunomediata2 , disturbi tendinei, a volte complicati da rottura 2 , artralgia5 , mialgia5 , miopatia/rabdomi olisi5 (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Ematuria2 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia2 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Astenia2 , stanchezza3 Dolore toracico3 , dolore3 , astenia4 , edema periferico4 Edema2 , astenia5 Esami diagnostici Incremento della ALT e/o della AST 4 Incremento della ALT e/o della AST 3 , Incremento della CPK ematica 3 , incremento della gammaglut

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota miltran sferasi3 , test di funzionalità epatica anormale 3 1 La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2 , aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina. 2 Il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina si basa sui dati ricavati dagli studi clinici e da un’ampia esperienza post-marketing. 3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). 4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe cosomministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). 5 Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing (con o senza statine). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio. Effetti renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più tubulare in origine, è stata osservata neipazienti trattaticon rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo. L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa. Effetti muscoloscheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite) e, raramente,la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta,sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dose, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg. Un aumento dei livelli di CK correlato alla dose è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; nella maggior parte dei casisono risultati lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici: come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato alla dose in un piccolo numero di pazienti che assumono la rosuvastatina; nella maggior parte dei casi sono stati lievi, asintomatici e transitori. Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:  Disfunzione sessuale  Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

I tassidi segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0,5% e 0,3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1,3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrata con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono stati generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) a cui è stata somministrata solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0,1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0,1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0,4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso dimiopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: In uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiore frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe: In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d’età) affettida ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥3 volte ULN,consecutivi) sono stati osservatinell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥10 volte ULN). Non sono stati segnalati casidi miopatia. In uno studio separato condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN,consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento della CPK (≥10X ULN). Non sono stati segnalati casidi miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni,

17 o 40 mg/giorno a 18 pazienti affettida ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani. Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe, molti dei quali non sono stati associati a effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi. Rosuvastatina Le funzioni epatiche e i livelli di CK attentamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi; Codice ATC: C10BA06 Meccanismo d’azione: Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz contiene ezetimibe e rosuvastatina, due sostanze che abbassano i grassi con un meccanismo di azione complementare. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz riduce livelli elevati di colesterolo totale (totale C), LDL-C,apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteina non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta la lipoproteina colesterolo ad alta densità (HDL-C) attraverso una doppia inibizione dell’assorbimento di sintesi e assorbimento Rosuvastatina Meccanismo d’azione La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d’azione primario della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione del colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero dei recettoriepatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, incrementando la captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale delle particelle VLDL e LDL. Effetti farmacodinamici La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi, e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre diminuisce anche la ApoB, il colesterolo non HDL,il colesterolo VLDL,i trigliceridi VLDL e aumenta la ApoA-I (vedere la Tabella 1). La rosuvastatina diminuisce inoltre il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL,il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo non HDL/colesterolo HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I Relazione dose/risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipo IIa e IIb) (Variazione della media percentuale aggiustata rispetto ai valori basali) Dose N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un effetto terapeutico si ottiene nell’arco di una settimana dall’inizio del trattamento, ed esso raggiunge il 90% della sua risposta massima in due settimane. Il valore massimo è generalmente raggiunto in 4 settimane, dopo le quali la risposta si mantiene costante. Ezetimibe Meccanismo d’azione: L’ezetimibe appartiene ad una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attiva a livello orale e ha un meccanismo di azione che differisce da quello di altri farmaci che riducono il colesterolo (per esempio le statine, i sequestrantidi acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1),che è responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. L’ezetimibe si localizza a livello dell'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, in congiunzione, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo Effetti farmacodinamici Sono stati condotti una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14 C]- colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente al livello di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA. Co-somministrazione di rosuvastatina e ezetimibe Efficacia Clinica Uno studio clinico randomizzato di sei settimane (studio ACTE), in doppio cieco e a gruppi paralleli, ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe (10 mg) in concomitanza ad una terapia stabile di rosuvastatina verso un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). L’analisi dei dati aggregati ha dimostrato che l’ezetimibe, somministrata in aggiunta a 5 mg o 10 mg di rosuvastatina, riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiando la dose di rosuvastatina a 10 o 20 mg porta ad una riduzione del colesterolo LDL del 5,7% (con la differenza tra gruppi del 15,2%, p 0,001). Individualmente, l’ezetimibe, in aggiunta a 5 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbia fatto rosuvastatina 10 mg (12,3% di differenza, p<0,001) e l’ezetimibe, in aggiunta a 10 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbia fatto rosuvastatina 20 mg (17,5% di differenza, p<0,001) È stato condotto uno studio randomizzato di 6 settimane (studio EXPLORER) per valutare l’efficacia e la sicurezza di 40 mg di rosuvastatina da sola o in combinazione con 10 mg di ezetimibe in pazienti ad alto rischio di cardiopatie coronariche (n=469). Un numero significativamente più alto di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe, ha raggiunto i livelli di colesterolo LDL fissati dal programma ATP III rispetto alla sola rosuvastatina (<100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg sono risultati efficaci nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alt

19 rischio. Uno studio in aperto randomizzato (studio GRAVITY),della durata di 12 settimane, ha analizzato il livello di riduzione delle LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80/ezetimibe 10 mg). La riduzione dai livelli iniziali è stata del 59,7% con le combinazioni di rosuvastatina a bassa dose, significativamente superiore rispetto alle combinazioni a basse dosi di simvastatina, 55,2% (p <0.05) Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alta dose ha ridotto il livello di colesterolo LDL del 63,5% rispetto alla riduzione del 57,4% con la combinazione di simvastatina ad alta dose (p<0,001) Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica in caso di trattamento di elevati livelli di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Terapia con combinazione di rosuvastatina e ezetimibe L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un incremento pari a 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici. Un’interazione farmacodinamica, in termini di reazioni avverse,tra rosuvastatina e ezetimibe non può essere esclusa. Rosuvastatina Assorbimento: La massima concentrazione di rosuvastatina plasmatica è raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa 20%. Distribuzione: La rosuvastatina è assorbita ampiamente dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto l’albumina. Biotrasformazione: La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi metabolici in vitro su epatociti umani indicano che la rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è CYP2C9, mentre il 2C19, il 3A4 e il 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N desmetil e il lattone. Il metabolita N-desmetil è per circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina rappresenta più del 90% dell’attività degli inibitori della HMG-CoA reduttasi circolanti. Eliminazione: Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata non modificata tramite le feci (che consiste in sostanza attiva assorbita e non assorbita) e la parte rimanente è eliminata tramite le urine. Circa il 5% è eliminata nelle urine in forma immutata. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore. L’emivita di eliminazione non aumenta a dosi più alte. La media geometrica dell’eliminazione plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è molto importante per l’eliminazione epatica della rosuvastatina. Linearità: L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione al dosaggio. Non ci sono variazioni nei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di dosi giornaliere multiple. Popolazioni Speciali Età e Sesso: Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L’esposizione in bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore a quella dei pazienti adulti affett

20 da dislipidemia (vedere “Popolazione Pediatrica” di seguito). Etnia: Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani dell’AUC e della Cmax in soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; soggetti asiatici indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte dei valori mediani dell’AUC e della Cmax. Un’analisi di farmacocinetica di popolazione non rivela nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e neri. Compromissione renale: In uno studio su soggetti con un grado variabile di compromissione renale, la malattia renale da lieve a moderata non ha avuto influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. Soggetti con compromissione severa (CrCl< 30ml/min) hanno mostrato un incremento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina, nei soggetti in emodialisi, sono risultate del 50% più alte rispetto a quelle dei volontari sani. Compromissione epatica: In uno studio su soggetti con grado variabile di compromissione epatica non c’è evidenza di aumento nell’esposizione alla rosuvastatina in pazienti con punteggi Child-Pugh pari o minori di 7. In ogni caso,due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un incremento nell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto a soggetti con punteggi minori di Child-Pugh. Non vi sono dati su soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. Polimorfismo genetico: La disposizione degli inibitori delle HMG-CoA reduttasi, tra cui la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Neipazienti con i polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) c’è un rischio nell’incremento dell’esposizione della rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una più alta esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo specifico genotipo non è stabilito nella pratica clinica, ma per i pazienti che presentano questo tipo di polimorfismo si raccomanda una dose giornaliera più bassa di Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz. Popolazione Pediatrica: Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni. Ezetimibe Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugata ampiamente con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono in 1 o 2 ore con la combinazione ezetimibe-glucuronide e in 412 ore con l’ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe non può essere determinata,poiché il composto è virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta all’iniezione. Una concomitante somministrazione di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha effetto sulla biodisponibilità orale dell’ezetimibe. L’ezetimibe può essere somministrata a stomaco vuoto o pieno. Distribuzione: Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88-92%, rispettivamente. Biotrasformazione: L’ezetimibe viene metabolizzata nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con conseguente escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (un

21 reazione di fase I) è stato osservato in tutte le specie valutate. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati individuati nel plasma, e costituiscono rispettivamente dal 10 al 20% e dall’80 al 90% del farmaco totale nel plasma. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con l’evidenza di un significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe e ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Eliminazione: A seguito di somministrazione orale di ezetimibe 14 C (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale è risultato essere responsabile di circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non ci sono livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Popolazioni Speciali Anziani: Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa 2 volte più elevate negli anziani (età ≥ 65 anni), rispetto ai giovani (tra i 18 e i 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli anziani e i giovani trattati con l’ezetimibe. Pertanto,nessun aggiustamento nel dosaggio è necessario nei soggetti anziani. Genere Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli uomini e le donne trattati con ezetimibe. Perciò, anche in base al sesso, non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio. Compromissione Renale: Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe nei pazienti con malattia renale severa (n=8; media CrCl ≤30 ml/min/1,73m2 ), l’AUC media dell’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per pazienti con compromissione renale. Un ulteriore paziente in questo studio (in fase post-trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, comprendente la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale 12 volte maggiore. Compromissione a Epatica: A seguito della somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (punteggio Child Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio della durata di 14 giorni a dose multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte nel Giorno 1 e nel Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nessun aggiustamento nel dosaggio è necessario per i pazienti con insufficienza epatica lieve. Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz non è raccomandato nei soggetti con insufficienza epatica moderata o severa (punteggio Child Pugh maggiore di 9), in quanto in questi pazienti non sono noti gli effetti derivanti dall’aumento dell’esposizione all’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Popolazione Pediatrica: La farmacocinetica di ezetimibe è simile nei bambini ≥6 anni e negli adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 6 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più marcati rispetto a quelli osservatidurante il trattamento con le statine da sole. Questo è attribuito all

22 interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Nessuna di queste interazioni è stata riscontrata negli studi clinici. Le miopatie sono state riscontrate nei ratti solo dopo l’esposizione a dosi diverse volte maggiori rispetto alle dosi terapeutiche umane (circa 20 volte i livelli dell’AUC per le statine e dai 500 alle 2000 volte i livelli dell’AUC per i metaboliti attivi). In una serie di analisi in vivo e in vitro l’ezetimibe, somministrata da sola o con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test sulla cancerogenicità dell’ezetimibe sono stati negativi. La cosomministrazione di ezetimibe e statine non è teratogena nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza sono state riscontrate un piccolo numero di deformazioni scheletriche (torace e vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali). Rosuvastatina: Datipreclinici non rivelano un particolare pericolo per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica e genotossicità e potenziale carcinogenico. Studi specifici per gli effettisull’ hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non sono state osservate negli studi clinici, ma riscontrate negli studi su animali con livelli di esposizione simili a quelli clinici, come indicato di seguito: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effettisulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani con dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso inferiore e minore sopravvivenza della prole, osservata alle dosi tossiche materne,dove esposizioni sistemiche sono state di diverse volte superiori rispetto al livello di esposizione terapeutico. Ezetimibe: Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Neicani trattaticon ezetimibe (≥0,03 mg/kg/giorno) per 4 settimane la concentrazione del colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore che varia da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno in cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non sono stati osservati aumenti nell’incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Non è noto il valore di questi dati negli uomini. Un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/Kg/die. La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha dimostrato di avere effettiletali per l’embrione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica (E468) Povidone Sodio laurilsolfato (E487) Cellulosa microcristallina (tipo 102) Ipromellosa 2910 (E464) Silice colloidale anidra Magnesio stearato(E470) Rivestimento della compressa Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 5mg/10mg – Opadry Giallo 02F220026 che consiste di:

Ipromellosa 2910 (E464) Macrogol 4000 (E1521) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172) Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 10mg/10mg – Opadry Beige 02F270003 che consiste di: Ipromellosa 2910 (E464) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 20mg/10mg – VIVACOAT PC-2P-308 che consiste di: Ipromellosa 6 (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Macrogol 4000 (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Rosuvastatina e Ezetimibe Sandoz 40mg/10mg – Opadry Bianco 0Y-L-28900 che consiste di: Lattosio monoidrato Ipromellosa 2910 (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Alu/PVC-alluminio contenenti 10, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film Blister OPA/Alu/PVC-alluminio divisibile per dose unitaria contenenti 10x1, 30x1, 90x1 e 100x1 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050126010 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126022 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126034 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126046 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126059 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126061 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126073 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126085 - "5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126097 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126109 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126111 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126123 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126135 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126147 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126150 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126162 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126174 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126186 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126198 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126200 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126212 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126224 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126236 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126248 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126251 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126263 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126275 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126287 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050126299 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126301 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126313 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 050126325 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-A

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9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo