SINGULAIR

1. Denominazione del medicinale

Singulair 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene montelukast sodico, equivalente a 10 mg di montelukast. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 89,3 mg di lattosio monoidrato per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa di colore beige, di forma quadrata, a bordi stondati, rivestita con film, dimensioni di 7,9 mm x 7,9 mm, liscia su un lato e con 117 impresso sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Singulair è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti -adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. Singulair può essere utilizzato anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti in cui Singulair è indicato per l’asma. Singulair è anche indicato per la profilassi dell’asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata per gli adulti e gli adolescenti dai 15 anni di età in su con asma, o con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è una compressa da 10 mg al giorno, assunta alla sera. Raccomandazioni generali L’effetto terapeutico di Singulair sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Singulair può essere assunto con o senza cibo. Avvisare il paziente di continuare ad assumere Singulair anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Singulair non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast. Non sono necessari aggiustamenti della dose in anziani o pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzione epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Terapia con Singulair in relazione ad altri trattamenti per l’asma Singulair può essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente.

Corticosteroidi per via inalatoria - Singulair può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria più gli agonisti β-adrenergici ad azione rapida da usare “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato. Il Singulair non è una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non somministrare Singulair 10 mg compresse rivestite con film a bambini di età inferiore ai 15 anni. La sicurezza e l’efficacia di Singulair 10 mg compresse rivestite con film in bambini con meno di 15 anni non sono state stabilite. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. È disponibile granulato da 4 mg per pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni di età. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista -adrenergico a breve durata d’azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista - adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi talvolta sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo del recettore dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In tutti i gruppi di età che assumono montelukast sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici come cambiamenti comportamentali, depressione e propensione al suicidio (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono essere gravi e continuare se il trattamento non viene interrotto. Pertanto il trattamento con montelukast deve essere interrotto se si verificano sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento. Consigliare ai pazienti e/o alle persone che forniscono loro assistenza di prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici e istruirli a informare il proprio medico nel caso in cui s

3 verificassero questi cambiamenti nel comportamento. Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide). Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse. In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza che valutano i principali difetti alla nascita non hanno stabilito un rischio associato al farmaco. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche che comprendono campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di controllo inconsistenti.

Singulair può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast/metaboliti siano escreti nel latte materno. Singulair può essere usato durante l’allattamento al seno solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Singulair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue: • Compresse rivestite con film da 10 mg su circa 4.000 pazienti asmatici adulti e adolescenti di età ≥ 15 anni. • Compresse rivestite con film da 10 mg su circa 400 pazienti asmatici adulti e adolescenti con rinite allergica stagionale di età ≥ 15 anni. • Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici asmatici dai 6 ai 14 anni. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti asmatici trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti e Adolescenti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane; n=615) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un numero limitato di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alle reazioni avverse specifiche. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza* Infezioni ed infestazioni infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico aumentata tendenza al sanguinamento Raro trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, Non comun

5 agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore§ ) alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic Raro allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi, disfemia Molto raro Patologie del sistema nervoso capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache palpitazioni Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Non comune sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro eosinofilia polmonare Molto raro Patologie gastrointestinali diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea‡ Comune ecchimosi, orticaria, prurito Non comune angioedema Raro eritema nodoso, eritema multiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari Non comune Patologie renali e urinarie enuresi nei bambini Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia‡ Comune astenia/affaticamento, malessere, edema Non comune *Categoria di frequenza: definita per ciascuna reazione avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). † Questa esperienza avversa, riportata come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa esperienza avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. § Categoria di frequenza: Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Sintomi del sovradosaggio Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Gestione del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dei recettori leucotrienici, codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT1) è localizzato a livello delle vie aeree nell’uomo (incluse le miocellule lisce ed i macrofagi delle vie aeree) e su altre cellule proinfiammatorie (inclusi gli eosinofili ed alcune cellule staminali della serie mieloide). I CysLT sono stati messi in relazione con la fisiopatologia dell’asma e della rinite allergica. Nell’asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono la broncocostrizione, la secrezione mucosa, la permeabilità vascolare, ed il reclutamento degli eosinofili. Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale a seguito della esposizione agli allergeni nel corso di entrambe le reazioni precoce e tardiva e sono associate con i sintomi della rinite allergica. La stimolazione intranasale con i CysLT ha dimostrato di aumentare la resistenza del tratto nasale delle vie aeree ed i sintomi di ostruzione nasale. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinic

In studi sull’adulto confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi sull’adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -8,70% vs -2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). Uno studio clinico è stato condotto per valutare l’uso del montelukast nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti e adolescenti dai 15 anni in su con rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, montelukast 10 mg compresse in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, del punteggio dei sintomi giornalieri della rinite. Il punteggio dei sintomi giornalieri della rinite è la media del punteggio dei sintomi nasali diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito al naso) e del punteggio dei sintomi notturni (media di congestione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e punteggio relativo ai risvegli notturni). Anche le valutazioni globali della rinite allergica da parte dei pazienti e dei medici, sono risultate migliorate in misura significativa rispetto al placebo. La valutazione dell’efficacia sull’asma non è stato un obiettivo primario di questo studio. In uno studio di 8 settimane su pazienti di età compresa fra 6 e 14 anni, montelukast 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso “al bisogno” di agonisti -adrenergici (variazioni dal basale -11,7% vs +8,2 %). In uno studio di 12 settimane sull’adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti -adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Il citocromo P450 2C8 è l’enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta, CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l’itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di ChildPugh >9). A dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell’uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia sull’animale sono state osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato visto che nel topo montelukast a dosi fino a 500 mg/kg/die (circa >200 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo né oncogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Iprolosa (E 463) Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellosa Iprolosa (E 463) Titanio diossido (E 171) Ferro ossido rosso e giallo (E 172) Cera carnauba

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionate in blister di poliammide/PVC/alluminio in: Blister in confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 e 200 compresse. Blister (monodose), in confezioni da 49x1, 50x1 e 56x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Organon Italia S.r.l. Piazza Carlo Magno, 21 00162 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

28 compresse rivestite con film da 10 mg n.034001014

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 agosto 1998 Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2008

10. Data di revisione del testo

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1. Denominazione del medicinale

Singulair 5 mg compresse masticabili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa masticabile contiene montelukast sodico, equivalente a 5 mg di montelukast. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 1,5 mg di aspartame (E 951) per compressa. Questo medicinale contiene fino a 0,45 mg di alcol benzilico (E 1519) per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa masticabile. Compressa di colore rosa, di forma rotonda, biconvessa, diametro di 9,5 mm, liscia su un lato e con impresso 275 sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Singulair è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti -adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. Singulair può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). Singulair è anche indicato per la profilassi dell’asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni è una compressa masticabile da 5 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, Singulair deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopo il cibo. In questa fascia di età non è necessario nessun aggiustamento della dose. Raccomandazioni generali. L’effetto terapeutico di Singulair sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere Singulair anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzione epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Singulair come opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente: L’uso di montelukast non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderato persistente. L’uso di montelukast come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fra gli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. Terapia con Singulair in relazione ad altri trattamenti per l’asma: Quando il trattamento con Singulair è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Singulair non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Sono disponibili compresse da 10 mg per adulti e adolescenti dai 15 anni di età in su. Popolazione pediatrica Non somministrare Singulair 5 mg compresse masticabili a bambini di età inferiore ai 6 anni. La sicurezza e l’efficacia di Singulair 5 mg compresse masticabili in bambini con meno di 6 anni non sono state stabilite. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. È disponibile granulato da 4 mg per pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni di età. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere masticate prima della deglutizione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista -adrenergico a breve durata d’azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista - adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi talvolta sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo del recettore dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In tutti i gruppi di età che assumono montelukast sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici come cambiamenti comportamentali, depressione e propensione al suicidio (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono essere gravi e continuare se il trattamento non viene interrotto. Pertanto il trattamento con montelukast deve essere interrotto se si verificano sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento. Consigliare ai pazienti e/o alle persone che forniscono loro assistenza di prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici e istruirli a informare il proprio medico nel caso in cui si verificassero questi cambiamenti nel comportamento. Aspartame Singulair contiene aspartame, una fonte di fenilanalina. Ogni compressa masticabile da 5 mg contiene 1,5 mg di aspartame, corrispondente a 0,842 mg di fenilalanina per dose. Può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Alcol benzilico Questo medicinale contiene fino a 0,45 mg di alcol benzilico per compressa. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale, o in gravidanza o allattamento, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hann

14 tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide). Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse. In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza che valutano i principali difetti alla nascita non hanno stabilito un rischio associato al farmaco. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche che comprendono campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di controllo inconsistenti. Singulair può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast/metaboliti siano escreti nel latte materno. Singulair può essere usato durante l’allattamento al seno solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Singulair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue: • Compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti e adolescenti di età ≥15 anni e • Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con una incidenza superiore a quella segnalata con il placebo:

Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti e Adolescenti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane; n=615) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alle reazioni avverse specifiche. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza* Infezioni ed infestazioni infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico aumentata tendenza al sanguinamento Raro trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore§ ) Non comune alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic Raro allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi, disfemia Molto raro Patologie del sistema nervoso capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache palpitazioni Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Non comune sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro eosinofilia polmonare Molto raro Patologie gastrointestinali diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea‡ Comune ecchimosi, orticaria, prurito Non comun

16 angioedema Raro eritema nodoso, eritema multiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari Non comune Patologie renali e urinarie enuresi nei bambini Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia‡ Comune astenia/affaticamento, malessere, edema Non comune *Categoria di frequenza: definita per ciascuna reazione avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). † Questa esperienza avversa, riportata come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa esperienza avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. § Categoria di frequenza: Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Sintomi del sovradosaggio Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Gestione del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dei recettori leucotrienici, codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettor

17 dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi negli adulti confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -8,70% vs -2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, montelukast 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso “al bisogno” di agonisti - adrenergici (variazioni dal basale -11,7% vs +8,2%). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD), l’endpoint primario. La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9) ma all’interno del limite predefinito di non-inferiorità dal punto di vista clinico. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: il FEV1 è aumentato da 1,83

18 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02. L’aumento della percentuale attesa di FEV1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di -3,6, -0,7. La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata significativa: 2,7 con un IC 95% di 0,9, 4,5. La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stato significativo: 1,38 (1,04, 1,84). La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1: 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti -adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazion

Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Il citocromo P450 2C8 è l’enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta, CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l’itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di ChildPugh >9). A dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell’uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato visto che nel topo montelukast a dosi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo né oncogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421) Cellulosa microcristallina Iprolosa (E 463) Ferro ossido rosso (E 172) Croscarmellosa sodica Aroma di ciliegia contenente alcol benzilico (E 1519) Aspartame (E 951) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionate in blister in poliammide/PVC/alluminio in: Blister in confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 e 200 compresse. Blister (monodose), in confezioni da: 49x1, 50x1 e 56x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Organon Italia S.r.l. Piazza Carlo Magno, 21 00162 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

28 compresse masticabili da 5 mg n.034001026

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 agosto 1998 Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2008

10. Data di revisione del testo

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1. Denominazione del medicinale

Singulair 4 mg compresse masticabili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa masticabile contiene montelukast sodico, equivalente a 4 mg di montelukast. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 1,2 mg di aspartame (E 951) per compressa. Questo medicinale contiene fino a 0,36 mg di alcol benzilico (E 1519) per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa masticabile. Compressa di colore rosa, di forma ovale, biconvessa, liscia su un lato e con impresso 711 sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Singulair è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti -adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. Singulair può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). Singulair è anche indicato per la profilassi dell’asma a partire dai 2 anni di età laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Questo medicinale va somministrato al bambino sotto la sorveglianza di un adulto. Per i bambini che hanno problemi nell’assumere una compressa masticabile, è disponibile una formulazione granulata (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Singulair 4 mg granulato). La dose raccomandata per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, Singulair deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopo di esso. In questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento della dose. Raccomandazioni generali L’effetto terapeutico di Singulair sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere Singulair anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Singulair come opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente L’uso di montelukast non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderato persistente. L’uso di montelukast come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fra gli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. Singulair come profilassi dell’asma in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni nei quali la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio In pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, la broncocostrizione indotta dall’esercizio può essere la manifestazione predominante di asma persistente per la quale è necessario il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. I pazienti devono essere valutati dopo 2-4 settimane di trattamento con montelukast. Se non viene raggiunta una risposta soddisfacente, deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva o differente. Terapia con Singulair in relazione ad altri trattamenti per l’asma Quando il trattamento con Singulair è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Singulair non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Sono disponibili compresse rivestite con film da 10 mg per adulti e adolescenti dai 15 anni di età in su. Popolazione pediatrica Non somministrare Singluair 4 mg compresse masticabili a bambini di età inferiore ai 2 anni. La sicurezza e l’efficacia di Singulair 4 mg compresse masticabili in bambini con meno di 2 anni di età non sono state stabilite. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 anni ai 14 anni di età. È disponibile granulato da 4 mg per pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni di età. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere masticate prima della deglutizione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tal

24 condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista -adrenergico a breve durata d’azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista -adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi talvolta sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo del recettore dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In tutti i gruppi di età che assumono montelukast sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici come cambiamenti comportamentali, depressione e propensione al suicidio (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono essere gravi e continuare se il trattamento non viene interrotto. Pertanto il trattamento con montelukast deve essere interrotto se si verificano sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento. Consigliare ai pazienti e/o alle persone che forniscono loro assistenza di prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici e istruirli a informare il proprio medico nel caso in cui si verificassero questi cambiamenti nel comportamento. Aspartame Singulair contiene aspartame, una fonte di fenilanalina. Ogni compressa masticabile da 4 mg contiene 1,2 mg di aspartame, corrispondente a 0,674 mg di fenilalanina per dose. Può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Alcol benzilico Questo medicinale contiene fino a 0,36 mg di alcol benzilico per compressa. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindron

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide). Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse. In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza che valutano i principali difetti alla nascita non hanno stabilito un rischio associato al farmaco. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche che comprendono campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di controllo inconsistenti.. Singulair può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast/metaboliti siano escreti nel latte materno. Singulair può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Singulair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue:

26 • Compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti e adolescenti di età ≥ 15 anni • Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni, e • Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni. Montelukast è stato valutato in uno studio clinico in pazienti con asma intermittente come segue: • Granulato e compresse masticabili da 4 mg in 1.038 pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti e Adolescenti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane; n=615) Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane; n=461) (uno studio di 48 settimane; n=278) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale dolore addominale Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione sete Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Cumulativamente, sono stati trattati con montelukast 502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alle reazioni avverse specifiche. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza* Infezioni ed infestazioni infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico aumentata tendenza al sanguinamento Raro trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore§ ) Non comune alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic Raro allucinazioni, disorientamento, pensieri e Molto rar

27 comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi, disfemia Patologie del sistema nervoso capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache palpitazioni Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Non comune sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro eosinofilia polmonare Molto raro Patologie gastrointestinali diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea‡ Comune ecchimosi, orticaria, prurito Non comune angioedema Raro eritema nodoso, eritema multiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari Non comune Patologie renali e urinarie enuresi nei bambini Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia‡ Comune astenia/affaticamento, malessere, edema Non comune *Categoria di frequenza: definita per ciascuna reazione avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). † Questa esperienza avversa, riportata come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa esperienza avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. § Categoria di frequenza: Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.

Sintomo del sovradosaggio Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Gestione del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dei recettori leucotrienici, codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. In studi clinici, montelukast a basse dosi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia in pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato). In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi negli adulti confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti -adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometason

29 (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e sintomi notturni. Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di βagonisti “al bisogno” e di corticosteroidi d’urgenza per l’asma ingravescente. Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di -agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni per asma]. La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1. In uno studio controllato con placebo in pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni che avevano asma intermittente ma non avevano asma persistente, il trattamento con montelukast è stato somministrato per 12 mesi, sia come monosomministrazione giornaliera da 4 mg che come una serie di cicli terapeutici di 12 giorni ognuno dei quali veniva iniziato quando insorgeva un episodio di sintomi intermittenti. Tra i pazienti trattati con montelukast 4 mg o con placebo non è stata osservata alcuna differenza significativa nel numero di episodi di asma che culminavano in un attacco di asma, definito come un episodio di asma che richiedeva l’utilizzazione di risorse sanitarie quali una visita medica ambulatoriale non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o in ospedale, o un trattamento con corticosteroidi per via orale, endovenosa o intramuscolare. In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale dell’AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD), l’endpoint primario. La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9) ma all’interno del limite predefinito di non inferiorità dal punto di vista clinico. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: il VEF1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di VEF1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02. L’aumento della percentuale attesa di VEF1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di VEF1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di -3,6, -0,7. La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel grupp

30 montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5. La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stata significativa: 1,38 (1,04, 1,84). La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1: 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti -adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg. Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di montelukast non erano rilevabili allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino.

Il citocromo P450 2C8 è l’enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta, CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l’itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosi elevate di montelukast (20 – 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizione sistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato visto che nel topo montelukast a dosi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421) Cellulosa microcristallina Iprolosa (E 463) Ferro ossido rosso (E 172) Croscarmellosa sodica Aroma di ciliegia contenente alcol benzilico (E 1519) Aspartame (E 951) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionate in blister in poliammide/PVC/alluminio in: Blister in confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 e 200 compresse. Blister (monodose), in confezioni da: 49x1, 50x1 e 56x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Organon Italia S.r.l. Piazza Carlo Magno, 21 00162 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

7 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001038 14 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001040 28 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001053 56 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001065 98 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001077 140 compresse masticabili (in blister con calendario) AIC n. 034001089 10 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001091 20 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001103 28 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001115

33 30 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001127 50 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001139 100 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001141 200 compresse masticabili (in blister senza calendario) AIC n. 034001154 49 compresse masticabili (in blister monodose) AIC n. 034001166 50 compresse masticabili (in blister monodose) AIC n. 034001178 56 compresse masticabili (in blister monodose) AIC n. 034001180

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 2003 Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2008

10. Data di revisione del testo

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1. Denominazione del medicinale

Singulair 4 mg granulato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una bustina di granulato contiene montelukast sodico, equivalente a 4 mg di montelukast. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato. Granuli di colore bianco, grossolani, a flusso libero, omogenei, di consistenza solida, privi di particelle estranee.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Singulair è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti tra i 6 mesi ed i 5 anni di età con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti -adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. Singulair può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 2 ai 5 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). Singulair è anche indicato per la profilassi dell’asma a partire dai 2 anni di età laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Questo medicinale va somministrato al bambino sotto la sorveglianza di un adulto. La dose raccomandata per i pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età è di una bustina di granulato da 4 mg al giorno, assunta alla sera. In questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento della dose. I dati di efficacia derivanti da studi clinici effettuati in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni con asma persistente sono limitati. La risposta clinica dei pazienti al trattamento con montelukast deve essere valutata entro un periodo di tempo compreso tra 2 e 4 settimane. In caso di mancata risposta clinica il trattamento va interrotto. La formulazione Singulair 4 mg granulato non è raccomandata al di sotto dei 6 mesi di età. Somministrazione di Singulair granulato: Singulair granulato può essere somministrato per via orale o direttamente o mescolato con un cucchiaio di cibo soffice (per es.: passato di mela, gelato, carote e riso), freddo o a temperatura ambiente. La bustina non deve essere aperta se non immediatamente prima dell’uso. Dopo aver aperto la bustina, la dose piena di Singulair granulato deve essere somministrata immediatamente (entro 15 minuti). Se mescolato al cibo, Singulair granulato non deve essere conservato per farne us

35 successivamente. Singulair granulato non è formulato per essere somministrato dissolto nei liquidi. I liquidi possono tuttavia essere assunti dopo la somministrazione. Singulair granulato può essere assunto indipendentemente dai pasti. Raccomandazioni generali. L’effetto terapeutico di Singulair sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere Singulair anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzione epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Singulair come opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente L’uso di montelukast non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderato persistente. L’uso di montelukast come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini dai 2 ai 5 anni di età con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fra gli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. Singulair come profilassi dell’asma in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni nei quali la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio In pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, la broncocostrizione indotta dall’esercizio può essere la manifestazione predominante di asma persistente per la quale è necessario il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. I pazienti devono essere valutati dopo 2-4 settimane di trattamento con montelukast. Se non viene raggiunta una risposta soddisfacente, deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva o differente. Terapia con Singulair in relazione ad altri trattamenti per l’asma Quando il trattamento con Singulair è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Singulair non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Sono disponibili compresse rivestite con film da 10 mg per adulti e adolescenti dai 15 anni di età in su. Popolazione pediatrica Non somministrare Singulair 4 mg granulato a bambini di età inferiore ai 6 mesi. La sicurezza e l’efficacia di Singulair 4 mg granulato in bambini con meno di 6 mesi di età non sono state stabilite. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici tra i 6 e i 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg come formulazione alternativa per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. Modo di somministrazione Uso orale.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La diagnosi di asma persistente in bambini molto piccoli (6 mesi-2 anni) deve essere stabilita da un pediatra o da uno pneumologo. Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista -adrenergico a breve durata d’azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista - adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi talvolta sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo del recettore dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In tutti i gruppi di età che assumono montelukast sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici come cambiamenti comportamentali, depressione e propensione al suicidio (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono essere gravi e continuare se il trattamento non viene interrotto. Pertanto il trattamento con montelukast deve essere interrotto se si verificano sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento. Consigliare ai pazienti e/o alle persone che forniscono loro assistenza di prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici e istruirli a informare il proprio medico nel caso in cui si verificassero questi cambiamenti nel comportamento. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindron

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide). Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse. In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza che valutano i principali difetti alla nascita non hanno stabilito un rischio associato al farmaco. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche che comprendono campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di controllo inconsistenti. Singulair può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast/metaboliti siano escreti nel latte materno. Singulair può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Singulair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue:

38 • Compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti e adolescenti di età ≥15 anni • Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni • Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni e • Granulato da 4 mg in 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. Montelukast è stato valutato in uno studio clinico in pazienti con asma intermittente come segue: • Granulato e compresse masticabili da 4 mg in 1.038 pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni Nei pazienti trattati con montelukast negli studi clinici, le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (≥1/100, <1/10) e con un’incidenza superiore a quella dei pazienti trattati con placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti e Adolescenti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane; n=615) Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane; n=461) (uno studio di 48 settimane; n=278) Pazienti pediatrici da 6 mesi fino a 2 anni (uno studio di 6 settimane; n=175) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea ipercinesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche asma Patologie gastrointestinali dolore addominale dolore addominale diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo dermatite eczematosa, eruzione cutanea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sete Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Cumulativamente, sono stati trattati con montelukast 502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti. Con trattamenti fino a 3 mesi il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni si è mantenuto immutato. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alle reazioni avverse specifiche. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza*

Infezioni ed infestazioni infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico aumentata tendenza al sanguinamento Raro trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore§ ) Non comune alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic Raro allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi, disfemia Molto raro Patologie del sistema nervoso capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache palpitazioni Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Non comune sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro eosinofilia polmonare Molto raro Patologie gastrointestinali diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea‡ Comune ecchimosi, orticaria, prurito Non comune angioedema Raro eritema nodoso, eritema multiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari Non comune Patologie renali e urinarie enuresi nei bambini Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia‡ Comune astenia/affaticamento, malessere, edema Non comune *Categoria di frequenza: definita per ciascuna reazione avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). † Questa esperienza avversa, riportata come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa esperienza avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. § Categoria di frequenza: Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Sintomi del sovradosaggio Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Gestione del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dei recettori leucotrienici, codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. In studi clinici, montelukast a basse dosi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia in pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato). In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinic

In studi negli adulti confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone del FEV1: 5,43% vs 1,04%, rispettivamente e dell’uso di agonisti -adrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone del FEV1: 7,49% vs 13,3%, rispettivamente e dell’uso di agonisti -adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale dell’AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD) l’endpoint primario. La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra i gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9) ma all’interno del limite predefinito di non-inferiorità dal punto di vista clinico. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: il VEF1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di VEF1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02. L’aumento della percentuale attesa di VEF1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di VEF1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di -3,6, -0,7. La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5. La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stata significativa: 1,38 (1,04, 1,84). La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7. In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto a

42 placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e sintomi notturni. Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di βagonisti “al bisogno” e di corticosteroidi d’urgenza per l’asma ingravescente. Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di -agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni per asma]. La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1. In uno studio controllato con placebo in pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni che avevano asma intermittente ma non avevano asma persistente, il trattamento con montelukast è stato somministrato per 12 mesi, sia come monosomministrazione giornaliera da 4 mg che come una serie di cicli terapeutici di 12 giorni ognuno dei quali veniva iniziato quando insorgeva un episodio di sintomi intermittenti. Tra i pazienti trattati con montelukast 4 mg o con placebo non è stata osservata alcuna differenza significativa nel numero di episodi di asma che culminavano in un attacco di asma, definito come un episodio di asma che richiedeva l’utilizzazione di risorse sanitarie quali una visita medica ambulatoriale non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o in ospedale, o un trattamento con corticosteroidi per via orale, endovenosa o intramuscolare. L’efficacia di montelukast nei pazienti dai 6 mesi ai 2 anni è supportata dall’estrapolazione dell’efficacia dimostrata nei pazienti asmatici dai 2 anni in su e si basa su dati di farmacocinetica simili, oltre che sull’assunzione che la storia naturale della patologia, la fisiopatologia e l’effetto del medicinale in queste popolazioni siano sostanzialmente simili. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1: 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massima della FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo posologico della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti -adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza e

43 efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg. La formulazione in granulato da 4 mg somministrata ad adulti a digiuno è bioequivalente alla compressa masticabile da 4 mg. Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 mesi e 2 anni, la Cmax viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione della formulazione in granulato da 4 mg. La Cmax in questi pazienti è superiore di circa due volte a quella degli adulti trattati con una compressa da 10 mg. La somministrazione concomitante di purea di mela e di un pasto standard ad alto contenuto di grassi con la formulazione in granulato non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di montelukast determinata con l’AUC (1.225,7 vs 1.223,1 ng.h/ml con e senza purea di mela, rispettivamente e 1.191,8 vs 1.148,5 ng.h/ml con e senza un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispettivamente). Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di montelukast non erano rilevabili allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Il citocromo P450 2C8 è l’enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta, CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l’itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9).

A dosi elevate di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia, gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizione sistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421) Iprolosa (E 463) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionato in bustine in polietilene/alluminio/poliestere in: Astucci da 7, 20, 28 e 30 bustine. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Organon Italia S.r.l. Piazza Carlo Magno, 21 00162 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

7 bustine di granulato AIC n.034001192 20 bustine di granulato AIC n.034001204 28 bustine di granulato AIC n.034001216 30 bustine di granulato AIC n.034001228

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 2003 Data del rinnovo più recente: 21 luglio 2008

10. Data di revisione del testo