TADALAFIL ABDI

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL ABDI 5 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 5 mg contiene 5 mg di tadalafil. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 61,08 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Le compresse da 5 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo pallido, lunghe circa 7,6 mm, a forma di mandorla, biconvesse, con impresso "5" su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale affinché tadalafil sia efficace nel trattamento della disfunzione erettile. Trattamento dei segni e sintomi di iperplasia prostatica benigna negli uomini adulti. L’uso di TADALAFIL ABDI nelle donne non è indicato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Disfunzione erettile negli uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produca un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Tadalafil 10 mg e 20 mg deve essere usato prima di una prevista attività sessuale e non è consigliato per un uso giornaliero continuo.

Nei pazienti che prevedono un uso frequente di TADALAFIL ABDI (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi di TADALAFIL ABDI, in base alla scelta del paziente e al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg assunta una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. TADALAFIL ABDI non è disponibile al dosaggio di 2,5 mg; nel caso in cui sia necessario questo dosaggio, fare riferimento ad altri medicinali a base di tadalafil compresse rivestite con film. Può essere disponibile in commercio un dosaggio da 2,5 mg. L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Iperplasia prostatica benigna negli uomini adulti (solo tadalafil 5 mg) La dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora indipendentemente dai pasti. Anche per gli uomini adulti in trattamento sia per l’iperplasia prostatica benigna che per la disfunzione erettile la dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora. I pazienti che non sono in grado di tollerare tadalafil 5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna devono considerare una terapia alternativa poiché l’efficacia di tadalafil 2,5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stata dimostrata. Popolazioni speciali Uomini anziani Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Pazienti con compromissione della funzione renale Nei pazienti che presentano compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Per i pazienti con grave compromissione della funzione renale la massima dose raccomandata è 10 mg. La somministrazione di tadalafil 5 mg una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con compromissione della funzione epatica Quando TADALAFIL ABDI viene usato al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, la dose raccomandata di TADALAFIL ABDI è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di TADALAFIL ABDI in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. La somministrazione una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile e dell’iperplasia prostatica benigna non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di TADALAFIL ABDI nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione TADALAFIL ABDI è disponibile in compresse rivestite con film da 5, 10 e 20 mg per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). TADALAFIL ABDI non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare. I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato: - pazienti che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni, - pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali, - pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association, - pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (<90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata, - pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi. Tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima del trattamento con TADALAFIL ABDI Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile o l’iperplasia prostatica benigna e determinare le cause che possono essere alla base della patologia. Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno esaminare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci nervosi. Tadalafil 5 mg - Prima di iniziare il trattamento con tadalafil per l’iperplasia prostatica benigna i pazienti devono essere sottoposti a esami per escludere la presenza di un carcinoma della prostata e valutati attentamente per le condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3).

Patologie cardiovascolari Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, a tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Tadalafil 2,5 mg e 5 mg - Nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali antipertensivi, tadalafil può indurre una riduzione della pressione del sangue. Quando viene iniziato un trattamento giornaliero con tadalafil, deve essere eseguita un’appropriata valutazione clinica per un possibile aggiustamento del dosaggio della terapia antipertensiva. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1 bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservazionali suggeriscono un aumentato rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile dopo esposizione a tadalafil o altri inibitori della PDE5. Poiché questo potrebbe essere rilevante per tutti i pazienti esposti a tadalafil, il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o improvvisa perdita dell’udito Sono stati segnalati casi di improvvisa perdita dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (come l’età, il diabete, l’ipertensione e una precedente storia di perdita di udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell’udito. Compromissione della funzione renale ed epatica (tadalafil 5 mg) A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e della mancanza di possibilità di influire sulla clearance con la dialisi, la somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica. Se viene prescritto TADALAFIL ABDI, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Compromissione della funzione epatica (tadalafil 10 mg e 20 mg) Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive.

Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che presentano erezioni che durano per 4 o più ore devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l'anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Impiego con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione di tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Lattosio Tadalafil contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati svolti studi di interazione con tadalafil 10 mg e/o 20 mg, come indicato di seguito. Per quanto riguarda quegli studi di interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative a dosi maggiori. Effetti di altri medicinali su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene non siano state studiate interazioni specifiche, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate nel paragrafo 4.8 potrebbe aumentare.

Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto dell’88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell’efficacia non è noto. Anche altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio emodinamico. Anti-ipertensivi (compresi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani, non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcioantagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti). Tadalafil (10 mg, eccetto che per gli studi con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In soggetto dello studio la cui pressione sanguigna non era controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneament

medicinali antipertensivi, tadalafil 20 mg può indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti - vedi sopra) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato nessuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, deve essere fornita un’adeguata informazione clinica ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole dell’associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della alfa-5-reduttasi In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg verso placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e gli inibitori della alfa-5-reduttasi (5ARIs), tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della alfa-5reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e non sia di alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina È stato dimostrato che tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcol Le concentrazioni di alcol (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni di tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcol. L’alcol è stato somministrato in modo da renderne massima la percentuale di assorbimento (durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcol). Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcol da solo. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). Medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 Non si ritiene che tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato ch

tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19. Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) a S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di tadalafil nelle donne non è indicato. Gravidanza Ci sono dati limitati sull'uso di tadalafil nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno dimostrato che il tadalafil è escreto nel latte. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Tadalafil non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilità Nei cani sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Tadalafil altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare veicoli e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo ed il tadalafil.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse segnalate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numer

di casi di cefalea segnalati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella di seguito elenca le reazioni avverse osservate nelle segnalazioni spontanee e negli studi clinici controllati con placebo (comprendenti un totale di 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo) per il trattamento della disfunzione erettile con somministrazione al bisogno e giornaliera e per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna con somministrazione giornaliera. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Angioedema2 Patologie del sistema nervoso Mal di testa Capogiro Ictus1 (inclusi eventi emorragici), Sincope, Attacchi ischemici transitori1 , Emicrania2 , Convulsioni2 , Amnesia transitoria Patologie dell'occhio Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare Alterazione del campo visivo, Gonfiore delle palpebre, Iperemia congiuntivale, Neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION)2 , Occlusione vascolare retinica2 Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Improvvisa perdita dell’udito Patologie cardiache1 Tachicardia, Palpitazioni Infarto del miocardio, Angina pectoris instabile2 , Aritmia ventricolare2 Patologie vascolari Vampate Ipotensione3 , Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea, Epistassi Patologie gastrointestinali Dispepsia Dolore addominale, Vomito, Nausea, Malattia da reflusso gastro-esofageo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di Stevens-Johnson2 , Dermatite esfoliativa2 , Iperidros

(sudorazione) Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena, Mialgia, Dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate Priapismo, Emorragia del pene, Ematospermia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico1 , Edema periferico, Affaticamento Edema facciale2 , Morte cardiaca improvvisa1, 2 (1) La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio cardiovascolare pre-esistenti (vedere paragrafo 4.4). (2) La sorveglianza postmarketing ha rilevato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. (3) segnalata più comunemente quando tadalafil è somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi Descrizione di reazioni avverse selezionate È stata segnalata un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non sono state associate con reazioni avverse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil preso al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile è stata segnalata diarrea con maggiore frequenza nei pazienti con più di 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC: G04BE08. Meccanismo d'azione Tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Tadalafil non ha effetto nel trattamento della disfunzione erettile in assenza di stimolazione sessuale. Tadalafil 5 mg - L’effetto dell’inibizione della PDE5 sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso è stato osservato anche sulla muscolatura liscia della prostata, della vescica e del loro sistema vascolare. L’effetto di rilassamento vascolare che ne deriva aumenta la perfusione di sangue e questo potrebbe essere il meccanismo per il quale i sintomi dell’iperplasia prostatica benigna sono ridotti. Questi effetti vascolari possono essere accompagnati dall’inibizione dell’attività del nervo afferente vescicale e dal rilassamento della muscolatura liscia della prostata e della vescica. Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che su altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Tadalafil, somministrato a soggetti sani, non ha causato differenze significative rispetto al placebo sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa sulla frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di FarnsworthMunsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici, le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto di tadalafil sulla spermatogenesi, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH.

Disfunzione erettile Per definire il periodo di risposta a tadalafil assunto al bisogno sono stati condotti tre studi clinici su 1054 pazienti in trattamento domiciliare. Tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Tadalafil alle dosi di 2-100 mg è stato valutato in 16 studi clinici con 3250 pazienti, comprendenti pazienti con disfunzione erettile di varie gravità (lieve, moderata, grave), eziologie, età (intervallo 2186 anni) ed etnie. La maggior parte dei pazienti ha riportato disfunzione erettile della durata di almeno un anno. Negli studi di efficacia primaria della popolazione generale, l'81% dei pazienti ha riportato che tadalafil ha migliorato le proprie erezioni rispetto al 35% del placebo. Inoltre i pazienti con disfunzione erettile in tutte le categorie di gravità hanno riportato miglioramento delle erezioni durante l'assunzione di tadalafil (86%, 83%, e 72% rispettivamente per lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42%, e 19% con placebo). Negli studi di efficacia primaria, il 75% dei tentativi di rapporto sessuale hanno avuto successo nei pazienti trattati con tadalafil rispetto al 32% col placebo. Per valutare il tadalafil a dosi di 2,5, 5 e 10 mg, assunto una volta al giorno, sono stati condotti inizialmente 3 studi clinici che hanno coinvolto 853 pazienti di varie età (21-82 anni) ed etnia, con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave) ed eziologia. Nei due studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, la percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 57% e del 67% con tadalafil 5 mg, del 50% con tadalafil 2,5 mg rispetto al 31% ed al 37% con il placebo. Nello studio su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media per soggetto di tentativi ad esito positivo è stata del 41% e del 46% rispettivamente, con tadalafil 5 mg e 2,5 mg, rispetto al 28% ottenuto con il placebo. La maggior parte dei pazienti in questi tre studi clinici aveva risposto al precedente trattamento di somministrazione al bisogno con inibitori della PDE5. In uno studio successivo, 217 pazienti che sono stati trattati per la prima volta con inibitori della PDE5, sono stati randomizzati a tadalafil 5 mg una volta al giorno vs. placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 68% per i pazienti trattati con tadalafil rispetto al 52% dei pazienti trattati con placebo. Iperplasia prostatica benigna Tadalafil è stato studiato in 4 studi clinici della durata di 12 settimane che hanno coinvolto oltre 1500 pazienti con segni e sintomi di iperplasia prostatica benigna. Il miglioramento in termini di international prostate symptom score con tadalafil 5 mg è stato pari a -4,8, -5,6, -6,1 e -6,3 rispetto a - 2,2, -3,6, -3,8 e -4,2 con placebo. I miglioramenti in termini di international prostate symptom score si sono verificati già alla prima settimana. In uno degli studi che includeva anche tamsulosina 0,4 mg come comparatore attivo, il miglioramento in termini di punteggio totale dell’international prostate symptom score con tadalafil 5 mg, tamsulosina e placebo è stato rispettivamente -6,3, -5,7 e -4,2. Uno di questi studi ha valutato i miglioramenti della disfunzione erettile e dei segni e sintomi dell’iperplasia prostatica benigna nei pazienti con entrambe queste patologie. I miglioramenti della funzione erettile in termini di punteggio dell’international index of erectile function e dell’international prostate symptom score in questo studio sono stati rispettivamente 6,5 e -6,1 con tadalafil 5 mg rispetto a 1,8 e -3,8 con il placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 71,9% con tadalafil 5 mg rispetto al 48,3% con placebo.

Il mantenimento dell’effetto è stato valutato nella fase di estensione in aperto di uno degli studi ed ha mostrato che il miglioramento in termini di international prostate symptom score osservato a 12 settimane è stato mantenuto per un ulteriore anno di trattamento con tadalafil 5 mg. Popolazione pediatrica In pazienti pediatrici con Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è stato condotto un singolo studio in cui non è stata osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio con tadalafil a 3 bracci, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in parallelo è stato eseguito su 331 ragazzi con DMD, di 7-14 anni di età, che assumevano contemporaneamente terapia corticosteroidea. Lo studio ha incluso un periodo di 48 settimane in doppio cieco in cui i pazienti sono stati randomizzati a tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, somministrati giornalmente. Tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione, valutata con l’endpoint primario della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (LS) della 6MWD a 48 settimane è stata di -51,0 metri (m) nel gruppo trattato con placebo, rispetto a /64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Non vi sono state inoltre evidenze di efficacia dalle analisi secondarie effettuate in questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza di questo studio in generale sono stati in linea con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tadalafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della disfunzione erettile. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento. Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, il che è indicativo del fatto che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani.

Tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose). Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera. I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 a 20 mg), l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di dosi di tadalafil una volta al giorno a pazienti con insufficienza epatica Se il tadalafil è prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non vi è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina i

gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio era circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non vi è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato (E487) Lattosio monoidrato Idrossipropil cellulosa (EF)(E463) Croscamellosa sodica (E468) Cellulosa microcristallina (Tipo 102) (E460) Magnesio stearato (E572) Rivestimento: Idrossipropil metilcellulosa (HPMC) 5 cP (E 464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Triacetina (E1518)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tadalafil Abdi 5 mg compresse rivestite con film blister in PVC/ PVDC–Alu in scatole con 14, 28, 56 e 84 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Abdi Farma GmbH Donnersbergstraße 4 64646 Heppenheim, Germania

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

049998014 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998053 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998065 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998127 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: <GG mese AAAA> <Data del rinnovo più recente: <GG mese AAAA>

10. Data di revisione del testo

Questo riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato revisionato l'ultima volta il <{MM/AAAA}>

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL ABDI 10 mg e 20 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di tadalafil. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 122,16 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 20 mg contiene 20 mg di tadalafil. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 244,32 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Le compresse da 10 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo, lunghe circa 10,1 mm, a forma di mandorla, biconvesse, con impresso "10" su un lato. Le compresse da 20 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo scuro, lunghe circa 12,3 mm, a forma di mandorla, biconvesse, con impresso "20" su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale affinché tadalafil sia efficace nel trattamento della disfunzione erettile. L’uso di TADALAFIL ABDI nelle donne non è indicato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Disfunzione erettile negli uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Tadalafil 10 mg e 20 mg deve essere usato prima di una prevista attività sessuale e non è consigliato per un uso giornaliero continuo. Nei pazienti che prevedono un uso frequente di TADALAFIL ABDI (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi di TADALAFIL ABDI, in base alla scelta del paziente e al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg assunta una volta al giorno all’incirca nello stess

momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. TADALAFIL ABDI non è disponibile al dosaggio di 2,5 mg; nel caso in cui sia necessario questo dosaggio, fare riferimento ad altri medicinali a base di tadalafil compresse rivestite con film. Può essere disponibile in commercio un dosaggio da 2,5 mg. L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Iperplasia prostatica benigna negli uomini adulti (solo tadalafil 5 mg) La dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora indipendentemente dai pasti. Anche per gli uomini adulti in trattamento sia per l’iperplasia prostatica benigna che per la disfunzione erettile la dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora. I pazienti che non sono in grado di tollerare tadalafil 5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna devono considerare una terapia alternativa poiché l’efficacia di tadalafil 2,5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stata dimostrata. Popolazioni speciali Uomini anziani Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Pazienti con compromissione della funzione renale Nei pazienti che presentano compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale la massima dose raccomandata è 10 mg. La somministrazione di tadalafil 5 mg una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con compromissione della funzione epatica Quando TADALAFIL ABDI viene usato al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, la dose raccomandata di TADALAFIL ABDI è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di TADALAFIL ABDI in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile e dell’iperplasia prostatica benigna non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di TADALAFIL ABDI nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione TADALAFIL ABDI è disponibile in compresse rivestite con film da 5, 10 e 20 mg per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). TADALAFIL ABDI non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare. I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato: - pazienti che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni, - pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali, - pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association, - pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (<90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata, - pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi. Tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima del trattamento con TADALAFIL ABDI Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile o l’iperplasia prostatica benigna e determinare le cause che possono essere alla base della patologia. Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno esaminare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci nervosi. Tadalafil 5 mg - Prima di iniziare il trattamento con tadalafil per l’iperplasia prostatica benigna i pazienti devono essere sottoposti ad esami per escludere la presenza di un carcinoma della prostata e valutati attentamente per le condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3).

Patologie cardiovascolari Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, a tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Tadalafil 2,5 mg e 5 mg - Nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali antipertensivi, tadalafil può indurre una riduzione della pressione del sangue. Quando viene iniziato un trattamento giornaliero con tadalafil, deve essere eseguita un’appropriata valutazione clinica per un possibile aggiustamento del dosaggio della terapia antipertensiva. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservazionali suggeriscono un aumentato rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile dopo esposizione a tadalafil o altri inibitori della PDE5. Poiché questo potrebbe essere rilevante per tutti i pazienti esposti a tadalafil, il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o improvvisa perdita dell’udito Sono stati segnalati casi di improvvisa perdita dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (come l’età, il diabete, l’ipertensione e una precedente storia di perdita di udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell’udito. Compromissione della funzione renale ed epatica (tadalafil 5 mg) A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e della mancanza di possibilità di influire sulla clearance con la dialisi, la somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica. Se viene prescritto TADALAFIL ABDI, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Compromissione della funzione epatica (tadalafil 10 mg e 20 mg) Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che presentano erezioni che durano per 4 o più ore devono essere informati di cercar

immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l'anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Impiego con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione di tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Lattosio Tadalafil contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come riportato di seguito, sono stati condotti studi d’interazione con 10 mg e/o 20 mg di tadalafil. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative a dosi maggiori. Effetti di altri medicinali su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene siano state studiate interazioni specifiche non, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate nel paragrafo 4.8 potrebbe aumentare.

Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto dell’88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell’efficacia non è noto. Anche altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio emodinamico. Anti-ipertensivi (compresi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa combinazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al dosaggio minimo e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcioantagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti). Tadalafil (10 mg, eccetto che per gli studi con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti tale riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, tadalafil 20 mg può indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (a

eccezione degli alfa-bloccanti - vedi sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato nessuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, deve essere fornita un’adeguata informazione clinica ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole dell’associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della alfa-5-reduttasi In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg verso placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e gli inibitori della alfa-5-reduttasi (5ARIs), il tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della alfa-5reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e non sia di alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina È stato dimostrato che tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcol Le concentrazioni di alcol (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni di tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcol. L’alcol è stato somministrato in modo da renderne massima la percentuale di assorbimento (durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcol). Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali ed ipotensione ortostatica. Quando tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcol da solo. L’effetto dell’alcol sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). Medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 Non si ritiene che tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Substrati del CYP2C9 (ad es. R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) a S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di tadalafil nelle donne non è indicato. Gravidanza Ci sono dati limitati sull'uso di tadalafil nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno dimostrato che il tadalafil è escreto nel latte. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Tadalafil non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilità Nei cani sono stati osservati effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il tadalafil altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare veicoli e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo e il tadalafil.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse segnalate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea segnalati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento. Tabella riassuntiva delle reazioni avvers

La tabella di seguito elenca le reazioni avverse osservate nelle segnalazioni spontanee e negli studi clinici controllati con placebo (comprendenti un totale di 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo) per il trattamento della disfunzione erettile con somministrazione al bisogno e giornaliera e per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna con somministrazione giornaliera. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Angioedema2 Patologie del sistema nervoso Mal di testa Capogiro Ictus1 (inclusi eventi emorragici), Sincope, Attacchi ischemici transitori1 , Emicrania2 , Convulsioni2 , Amnesia transitoria Patologie dell'occhio Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare Alterazione del campo visivo, Gonfiore delle palpebre, Iperemia congiuntivale, Neuropatia ottica ischemica anteriore nonarteritica (NAION)2 , Occlusione vascolare retinica2 Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Improvvisa perdita dell’udito Patologie cardiache1 Tachicardia, Palpitazioni Infarto del miocardio, Angina pectoris instabile2 , Aritmia ventricolare2 Patologie vascolari Vampate Ipotensione3 , Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea, Epistassi Patologie gastrointestinali Dispepsia Dolore addominale, Vomito, Nausea, Malattia da reflusso gastroesofageo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di StevensJohnson2 ,

Dermatite esfoliativa2 , Iperidrosi (sudorazione) Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena, Mialgia, Dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate Priapismo, Emorragia del pene, Ematospermia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico1 , Edema periferico, Affaticamento Edema facciale2 , Morte cardiaca improvvisa1, 2 (1) La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio cardiovascolare pre-esistenti (vedere paragrafo 4.4). (2) La sorveglianza postmarketing ha rilevato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. (3) Segnalata più comunemente quando tadalafil è somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi (4) Descrizione di reazioni avverse selezionate È stata riportata un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non sono state associate con reazioni avverse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil preso al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile è stata segnalata diarrea con maggiore frequenza nei pazienti con più di 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/en/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione di tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC: G04BE08. Meccanismo d'azione Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Tadalafil non ha effetto nel trattamento della disfunzione erettile in assenza di stimolazione sessuale. Tadalafil 5 mg - L’effetto della inibizione della PDE5 sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso è stato osservato anche sulla muscolatura liscia della prostata, della vescica e del loro sistema vascolare. L’effetto di rilassamento vascolare che ne deriva aumenta la perfusione di sangue e questo potrebbe essere il meccanismo per il quale i sintomi dell’iperplasia prostatica benigna sono ridotti. Questi effetti vascolari possono essere accompagnati dall’inibizione dell’attività del nervo afferente vescicale e dal rilassamento della muscolatura liscia della prostata e della vescica. Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che su altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Tadalafil, somministrato a soggetti sani, non ha causato differenze significative rispetto al placebo sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa sulla frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di FarnsworthMunsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto di tadalafil sulla spermatogenesi, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità,

la morfologia spermatica e l’ormone FSH. Disfunzione erettile Per definire il periodo di risposta a tadalafil assunto al bisogno sono stati condotti tre studi clinici su 1054 pazienti in trattamento domiciliare. Tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Tadalafil alle dosi di 2-100 mg è stato valutato in 16 studi clinici con 3250 pazienti, comprendenti pazienti con disfunzione erettile di varie gravità (lieve, moderata, grave), eziologie, età (intervallo 2186 anni) ed etnie. La maggior parte dei pazienti ha riportato disfunzione erettile della durata di almeno un anno. Negli studi di efficacia primaria della popolazione generale, l'81% dei pazienti ha riportato che tadalafil ha migliorato le proprie erezioni rispetto al 35% del placebo. Inoltre i pazienti con disfunzione erettile in tutte le categorie di gravità hanno riportato miglioramento delle erezioni durante l'assunzione di tadalafil (86%, 83%, e 72% rispettivamente per lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42%, e 19% con placebo). Negli studi di efficacia primaria, il 75% dei tentativi di rapporto sessuale hanno avuto successo nei pazienti trattati con tadalafil rispetto al 32% col placebo. Per valutare il tadalafil a dosi di 2,5, 5 e 10 mg, assunto una volta al giorno, sono stati condotti inizialmente 3 studi clinici che hanno coinvolto 853 pazienti di varie età (21-82 anni) ed etnia, con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave) ed eziologia. Nei due studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, la percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 57% e del 67% con tadalafil 5 mg, del 50% con tadalafil 2,5 mg rispetto al 31% ed al 37% con il placebo. Nello studio su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media per soggetto di tentativi ad esito positivo è stata del 41% e del 46% rispettivamente, con tadalafil 5 mg e 2,5 mg, rispetto al 28% ottenuto con il placebo. La maggior parte dei pazienti in questi tre studi clinici avevano risposto al precedente trattamento di somministrazione al bisogno con inibitori della PDE5. In uno studio successivo, 217 pazienti che sono stati trattati per la prima volta con inibitori della PDE5, sono stati randomizzati a tadalafil 5 mg una volta al giorno vs. placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 68% per i pazienti trattati con tadalafil rispetto al 52% dei pazienti trattati con placebo. Iperplasia prostatica benigna Tadalafil è stato studiato in 4 studi clinici della durata di 12 settimane che hanno coinvolto oltre 1500 pazienti con segni e sintomi di iperplasia prostatica benigna. Il miglioramento in termini di international prostate symptom score con tadalafil 5 mg è stato pari a -4,8, -5,6, -6,1 e -6,3 rispetto a -2,2, -3,6, -3,8 e -4,2 con il placebo. I miglioramenti in termini di international prostate symptom score si sono verificati già alla prima settimana. In uno degli studi che includeva anche tamsulosina 0,4 mg come comparatore attivo, il miglioramento in termini di punteggio totale dell’international prostate symptom score con tadalafil 5 mg, tamsulosina e placebo è stato rispettivamente -6,3, -5,7 e -4,2. Uno di questi studi ha valutato i miglioramenti della disfunzione erettile e dei segni e sintomi dell’iperplasia prostatica benigna nei pazienti con entrambe queste patologie. I miglioramenti della funzione erettile in termini di punteggio dell’international index of erectile function e dell’international prostate symptom score in questo studio sono stati rispettivamente 6,5 e -6,1 con tadalafil 5 mg rispetto a 1,8 e -3,8 con il placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 71,9% con tadalafil 5 mg rispetto al 48,3% con placebo.

Il mantenimento dell’effetto è stato valutato nella fase di estensione in aperto di uno degli studi ed ha mostrato che il miglioramento in termini di international prostate symptom score osservato a 12 settimane è stato mantenuto per un ulteriore anno di trattamento con tadalafil 5 mg. Popolazione pediatrica In pazienti pediatrici con Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) è stato condotto un singolo studio in cui non è stata osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio con tadalafil a 3 bracci, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in parallelo è stato eseguito su 331 ragazzi con DMD, di 7-14 anni di età, che assumevano contemporaneamente terapia corticosteroidea. Lo studio ha incluso un periodo di 48 settimane in doppio cieco in cui i pazienti sono stati randomizzati a tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, somministrati giornalmente. Tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione, valutata con l’endpoint primario della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (LS) della 6MWD a 48 settimane è stata di -51,0 metri (m) nel gruppo trattato con placebo, rispetto a -64,7 m nel gruppo trattato con tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0.307) e -59,1 m nel gruppo trattato con tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Non vi sono state inoltre evidenze di efficacia dalle analisi secondarie effettuate in questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza di questo studio in generale sono stati in linea con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tadalafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della disfunzione erettile. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento. Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, il che è indicativo del fatto che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 or

nei soggetti sani. Il tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose). Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera. I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (età pari o superiore a 65 anni), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil (da 5 a 20 mg), l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti in emodialisi la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di dosi di tadalafil una volta al giorno a pazienti con insufficienza epatica Se il tadalafil è prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non vi è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale ne

ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio era circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non vi è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato (E487) Lattosio monoidrato Idrossipropil cellulosa (EF) (E463) Croscamellosa sodica (E468) Cellulosa microcristallina (Tipo 102) (E 460) Magnesio stearato (E572) Rivestimento: Idrossipropil metilcellulosa (HPMC) 5 cP (E 464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Triacetina (E1518)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tadalafil Abdi 10 compresse rivestite con film. Blister in PVC/ PVDC–Alu in scatole con 4 e 12 compresse rivestite con film. Tadalafil Abdi 20 compresse rivestite con film. Blister in PVC/ PVDC–Alu in scatole con 4, 8, 12, 24, 48 e 56 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Abdi Farma GmbH Donnersbergstraße 4 64646 Heppenheim, Germania

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

049998026 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITA CON FILM" 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998077 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITA CON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998038 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998040 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998089 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998091 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998103 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 48 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 049998115 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: <GG mese AAAA> Data del rinnovo più recente: <GG mese AAAA>

10. Data di revisione del testo

Questo riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato revisionato l'ultima volta il <{MM/AAAA}>