TADALAFIL EG STADA

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL EUROGENERICI 2,5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TADALAFIL EUROGENERICI 2,5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di tadalafil. Eccipienti con effetto noto Ogni compressa da 2,5 mg contiene 29,1 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 0,3 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore giallo arancio chiaro, rotonde, biconvesse, con diametro di 5,1 ± 0,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale affinché il tadalafil possa essere efficace. L’uso di TADALAFIL EUROGENERICI non è indicato nelle donne. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Le dosi da 10 e 20 mg sono indicate per l’uso prima di una prevista attività sessuale e non sono consigliate per un continuo uso giornaliero. Nei pazienti che prevedono un uso frequente di tadalafil (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi di tadalafil, in base alla scelta del paziente e al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg da assumere una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale.

L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Popolazioni speciali Uomini anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Uomini con compromissione renale Non è necessario adattare il dosaggio in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale. Per i pazienti con grave compromissione renale la massima dose raccomandata è 10 mg. Si sconsiglia la somministrazione di tadalafil una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con compromissione epatica La dose raccomandata di tadalafil è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con diabete Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti diabetici. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di tadalafil nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione Per uso orale. Il tadalafil è anche disponibile in forma di compresse da 5, 10 e 20 mg. È possibile che non tutti i dosaggi siano commercializzati. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Il tadalafil non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare. I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato. • Pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni;

• pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali; • pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association; • pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (<90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata; • pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi. Il tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilatociclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Prima del trattamento con tadalafil Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un’anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause. Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se il tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolonervosi. Cardiovascolare Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, al tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali antipertensivi, il tadalafil può indurre una riduzione della pressione del sangue. Quando viene iniziato un trattamento giornaliero con tadalafil deve essere eseguita un’appropriata valutazione clinica per un possibile aggiustamento del dosaggio della terapia antipertensiva. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservativi suggeriscono un maggior rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile a seguito d

esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Poiché ciò può essere importante per tutti i pazienti esposti al tadalafil, il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o perdita improvvisa dell’udito Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali età, diabete, ipertensione e precedente storia di perdita dell’udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di riduzione o perdita improvvisa dell’udito. Compromissione della funzione renale e epatica A causa dell’aumentata esposizione (AUC) al tadalafil, della limitata esperienza clinica e della mancanza di possibilità di influire sulla clearance con la dialisi, la somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione della funzione renale. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica. Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Il tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l’anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Uso con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione del tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo e eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Eccipienti Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati condotti studi di interazione con tadalafil alla dose di 10 mg e/o 20 mg, come sottoindicato. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative con l’utilizzo di dosi maggiori. Effetti di altre sostanze su tadalafi

Inibitori del citocromo P450 Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 potrebbe aumentare. Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono a loro volta ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione del nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica. Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo dell’alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Questa combinazione non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando il tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da sol

o in combinazione con tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti.). Il tadalafil (10 mg eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti – vedere sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato alcuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della 5-alfa-reduttasi In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e degli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARIs), il tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, la somministrazione contemporanea di 10 mg di tadalafil e teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e senza alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina È stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcool Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indott

dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e i capogiri si sono verificati con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 Non si ritiene che il tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. 9.Gli studi hanno confermato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19. Substrati del CYP2C9 (ad es R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Non è indicato l’uso di tadalafil nelle donne. Gravidanza I dati relativi all’uso del tadalafil nelle donne gravide sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici /tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato che il tadalafil viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per i lattanti. Il tadalafil non deve essere usato durate l’allattamento. Fertilità Sono stati osservati nei cani effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il tadalafil non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di capogiri sia stata simile per il placebo ed il tadalafil. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per i

trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia, con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella seguente indica le reazioni avverse riportate dalla segnalazione spontanea e osservate in sperimentazioni cliniche controllate con placebo (che includevano un totale di 8.022 pazienti trattati con tadalafil e 4.422 pazienti trattati con placebo) sul trattamento al bisogno e una volta al giorno della disfunzione erettile e sul trattamento una volta al giorno dell’iperplasia prostatica benigna. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili). Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità Angioedema2 Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Ictus 1 (inclusi eventi emorragici),sincope, attacchi ischemici transitori 1 ,emicrania 2 , convulsioni 2 , amnesia transitoria. Patologie dell’occhio Visione offuscata, sensazioni descritte come dolore oculare. Difetti del campo visivo, tumefazione delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION))2 , occlusione vascolare della retina2 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Improvvisa perdita dell’udito. Patologie cardiache 1 Tachicardia, palpitazioni. Infarto del miocardio, angina pectoris instabile2 , aritmia ventricolare 2 . Patologie vascolari Arrossamento Ipotensione 3 , ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea, epistassi. Patologie gastrointestinali Dispepsia. Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo. Patologie della cute e del tessuto sottocutane

Molto comune Comune Non comune Raro Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di StevensJohnson2 ,dermatite esfoliativa2 , iperidrosi (sudorazione). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Dolore dorsale, mialgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Ematuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate. Priapismo, emorragia del pene, ematospermia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico 1 , edema periferico, affaticamento. Edema facciale 2 , morte cardiaca improvvisa 1, 2 . 1 La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). 2 La sorveglianza post-marketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. 3 Riportata più comunemente quando il tadalafil viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate a reazioni averse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. In studi clinici in cui il tadalafil era assunto al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, è stata riportata diarrea più frequentemente nei pazienti con età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. .Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservat

dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04BE08. Meccanismo d’azione Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale. Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Per definire il periodo di risposta al tadalafil assunto al bisogno sono stati condotti tre studi clinici su 1.054 pazienti in trattamento domiciliare. Il tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. Il tadalafil somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde).Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi del tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi).In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabil

rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH. Il tadalafil a dosi di 2,5, 5 e 10 mg, assunto una volta al giorno, è stato valutato inizialmente in 3 studi clinici che hanno coinvolto 853 pazienti di varie età (21-82 anni) ed etnia, con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave) ed eziologia. Nei due studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, la percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 57% e del 67% con tadalafil 5 mg, del 50% con tadalafil 2,5 mg rispetto al 31% ed al 37% con il placebo. Nello studio su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media per soggetto di tentativi ad esito positivo è stata del 41% e del 46% rispettivamente, con tadalafil 5 mg e 2,5 mg, rispetto al 28% ottenuto con il placebo. La maggior parte dei pazienti in questi tre studi clinici avevano risposto al precedente trattamento di somministrazione al bisogno con inibitori della PDE5. In uno studio successivo, 217 pazienti che sono stati trattati per la prima volta con inibitori della PDE5, sono stati randomizzati a tadalafil 5 mg una volta al giorno vs. placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 68% per i pazienti trattati con tadalafil rispetto al 52% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica É stato condotto un solo studio su pazienti pediatrici con distrofia muscolare di Duchenne (DuchenneMuscularDystrophy, DMD) in cui non si è osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo a 3 bracci su tadalafil è stato condotto su 331 ragazzi di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD che ricevevano una terapia corticosteroidea concomitante. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane in cui i pazienti erano randomizzati a ricevere ogni giorno tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo. Il tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione misurato con l’endpoint primario della distanza percorsa in 6 minuti (6 minute walkdistance, 6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (leastsquares, LS) in 6MWD a 48 settimane era -51,0 metri (m) nel gruppo placebo rispetto a -64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel Gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Inoltre, le analisi secondarie eseguite in questo studio non evidenziavano alcuna efficacia. I risultati globali sulla sicurezza di questo studio erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD che riceveva corticosteroidi. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione.La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento.

Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, il che indica che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4.Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non ci si attende che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione. La clearance media del tadalafil dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose). Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera. I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, in cui è stata utilizzato tadalafil (da 5 a 20 mg) in dose singola, l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti emodializzati, la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di ChildPugh). Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di dosi di tadalfil una volta al giorno a pazienti con insufficienza epatica. Se il tadalafil viene prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento de

dosaggio. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità in caso di ripetuta somministrazione, di genotossicità, del potenziale cancerogeno e della tossicità riproduttiva. Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio è stato circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere da 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Idrossipropilcellulosa Polisorbato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister (divisibile per dose unitaria) in PVC/PCTFE/PVC/ Alluminio Confezioni da 14x1, 28x1 e 56x1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047436011 - "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436023 - "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436035 - "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL EUROGENERICI 5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TADALAFIL EUROGENERICI 5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di tadalafil. Eccipienti con effetto noto Ogni compressa da 5 mg contiene 58,1 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 0,6 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con diametro di 6,1 ± 0,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale affinché il tadalafil possa essere efficace nel trattamento della disfunzione erettile. Trattamento dei segni e sintomi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB) nell’uomo adulto. L’uso di TADALAFIL EUROGENERICI non è indicato nelle donne. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Disfunzione erettile negli uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Le dosi da 10 e 20 mg sono indicate per l’uso prima di una prevista attività sessuale e non sono consigliate per un continuo uso giornaliero. Nei pazienti che prevedono un uso frequente di tadalafil (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno co

dosaggi più bassi di tadalafil, in base alla scelta del paziente e al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg da assumere una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Iperplasia prostatica benigna nell’uomo adulto La dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora indipendentemente dai pasti. Anche per gli uomini adulti in trattamento sia per l’iperplasia prostatica benigna che per la disfunzione erettile la dose raccomandata è 5 mg da assumere ogni giorno all’incirca alla stessa ora. I pazienti che non sono in grado di tollerare tadalafil alla dose di 5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna devono considerare una terapia alternativa poiché l’efficacia di tadalafil 2,5 mg per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stata dimostrata. Popolazioni speciali Uomini anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Uomini con compromissione renale Non è necessario adattare il dosaggio in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale. Per i pazienti con grave compromissione della funzione renale la massima dose raccomandata è 10 mg nel trattamento al bisogno. La somministrazione di tadalafil 2,5 o 5 mg una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale. (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con compromissione epatica Quando il tadalafil è usato al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile la dose raccomandata di tadalafil è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile e dell’iperplasia prostatica benigna non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con diabete Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti diabetici. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di tadalafil nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione Per uso orale.

Non tutte le raccomandazioni posologiche sono possibili usando le compresse da 5 mg; tadalafil può anche essere disponibile in compresse da 2,5, 10 e 20 mg. È possibile che non tutti i dosaggi siano in commercio. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Il tadalafil non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare. I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato. • pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni • pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali, • pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York HeartAssociation • pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata • pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi Il tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilatociclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Prima del trattamento con tadalafil Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile o l’iperplasia prostatica benigna e determinare le cause che possono essere alla base della patologia. Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con tadalafil per l’iperplasia prostatica benigna i pazienti devono essere sottoposti ad esami per escludere la presenza di un carcinoma della prostata e valutati attentamente per le condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito d

un’adeguata valutazione medica. Non è noto se il tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolonervosi. Cardiovascolare Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, al tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali antipertensivi, il tadalafil può indurre una riduzione della pressione del sangue. Quando viene iniziato un trattamento giornaliero con tadalafil deve essere eseguita un’appropriata valutazione clinica per un possibile aggiustamento del dosaggio della terapia antipertensiva. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservativi suggeriscono un maggior rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile a seguito di esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Poiché ciò può essere importante per tutti i pazienti esposti al tadalafil, il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o perdita improvvisa dell’udito Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali età, diabete, ipertensione e precedente storia di perdita dell’udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di riduzione o perdita improvvisa dell’udito. Compromissione della funzione renale e epatica A causa dell’aumentata esposizione (AUC) al tadalafil, della limitata esperienza clinica e della mancanza di possibilità di influire sulla clearance con la dialisi, la somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione della funzione renale. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La somministrazione una volta al giorno per il trattamento della disfunzione erettile o per l’iperplasia prostatica benigna non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Il tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologi

che possono predisporre al priapismo (come l’anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Uso con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione del tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo e eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Eccipienti Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati condotti studi di interazione con tadalafil alla dose di 10 mg e/o 20 mg, come sotto indicato. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative con l’utilizzo di dosi maggiori. Effetti di altre sostanze su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmaxdel tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafl (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 potrebbe aumentare. Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono a loro volta ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi de

nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione del nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica. Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo dell’alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Questa combinazione non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando il tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti.). Il tadalafil (10 mg eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti – vedere sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato alcuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della 5-alfa-reduttasi In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non son

state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e degli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARIs), il tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, la somministrazione contemporanea di 10 mg di tadalafil e teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e senza alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina È stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcool Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e i capogiri si sono verificati con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 Non si ritiene che il tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19. Substrati del CYP2C9 (ad es R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento L’uso di tadalafil non è indicato nelle donne. Gravidanz

I dati relativi all’uso del tadalafil nelle donne gravide sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici /tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato che il tadalafil viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per i lattanti. Il tadalafil non deve essere usato durate l’allattamento. Fertilità Sono stati osservati nei cani effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il tadalafil non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di capogiri sia stata simile per il placebo ed il tadalafil. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia, con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella seguente indica le reazioni avverse riportate dalla segnalazione spontanea e osservate in sperimentazioni cliniche controllate con placebo (che includevano un totale di 8.022 pazienti trattati con tadalafil e 4.422 pazienti trattati con placebo) sul trattamento al bisogno e una volta al giorno della disfunzione erettile e sul trattamento una volta al giorno dell’iperplasia prostatica benigna. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità Angioedema2 Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Ictus 1 (inclusi eventi emorragici), sincope, attacchi ischemici transitori 1 , emicrania 2 , convulsioni 2 , amnesia transitoria. Patologie dell’occhio Visione offuscata, sensazioni descritte come dolore oculare. Difetti del campo visivo, tumefazione delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION))2 , occlusione vascolare della retina2 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Improvvisa perdita dell’udito. Patologie cardiache 1 Tachicardia, palpitazioni. Infarto del miocardio, angina pectoris instabile2 , aritmia ventricolare 2 . Patologie vascolari Arrossamento Ipotensione 3 , ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea, epistassi. Patologie gastrointestinali Dispepsia. Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di Stevens-Johnson2 , dermatite esfoliativa2 , iperidrosi (sudorazione). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Dolore dorsale, mialgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Ematuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate. Priapismo, emorragia del pene, ematospermia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico 1 , Edema facciale 2 ,

Molto comune Comune Non comune Raro edema periferico, affaticamento. morte cardiaca improvvisa 1, 2 . 1 La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). 2 La sorveglianza post-marketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. 3 Riportata più comunemente quando il tadalafil viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate a reazioni averse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. In studi clinici in cui il tadalafil era assunto al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, è stata riportata diarrea più frequentemente nei pazienti con età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse . 4.9. Sovradosaggio Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC:G04BE08. Meccanismo d’azione Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Il tadalafil non ha effetto sulla disfunzione erettile in assenza di stimolazione sessuale. L’effetto della inibizione della PDE5 sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso è stat

osservato anche sulla muscolatura liscia della prostata, della vescica e del loro sistema vascolare. L’effetto di rilassamento vascolare che ne deriva aumenta la perfusione di sangue e questo potrebbe essere il meccanismo sulla base del quale i sintomi dell’iperplasia prostatica benigna si riducono. Questi effetti vascolari possono essere accompagnati dall’inibizione dell’attività del nervo afferente vescicale e dal rilassamento della muscolatura liscia della prostata e della vescica. Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Il tadalafil somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde).Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi del tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi).In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH. Disfunzione erettile Per definire il periodo di risposta al tadalafil assunto al bisogno sono stati condotti tre studi clinici su 1.054 pazienti in trattamento domiciliare. Il tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Il tadalafil a dosi di 2,5, 5 e 10 mg, assunto una volta al giorno, è stato valutato inizialmente in 3 studi clinici che hanno coinvolto 853 pazienti di varie età (21-82 anni) ed etnia, con disfunzione erettile d

diversa gravità (lieve, moderata, grave) ed eziologia. Nei due studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, la percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 57% e del 67% con tadalafil 5 mg, del 50% con tadalafil 2,5 mg rispetto al 31% ed al 37% con il placebo. Nello studio su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media per soggetto di tentativi ad esito positivo è stata del 41% e del 46% rispettivamente, con tadalafil 5 mg e 2,5 mg, rispetto al 28% ottenuto con il placebo. La maggior parte dei pazienti in questi tre studi clinici avevano risposto al precedente trattamento di somministrazione al bisogno con inibitori della PDE5.In uno studio successivo, 217 pazienti che sono stati trattati per la prima volta con inibitori della PDE5, sono stati randomizzati a tadalafil 5 mg una volta al giorno vs. placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 68% per i pazienti trattati con tadalafil rispetto al 52% dei pazienti trattati con placebo. Iperplasia prostatica benigna Il tadalafil è stato studiato in 4 studi clinici della durata di 12 settimane che hanno coinvolto oltre 1500 pazienti con segni e sintomi di iperplasia protastica benigna. Il miglioramento in termini di international prostate symptom score con tadalafil 5 mg è stato pari a -4.8, -5.6, -6.1 e -6.3 rispetto a -2.2, -3.6, -3.8 e -4.2 con il placebo.I miglioramenti in termini di international prostate symptom score si sono verificati già ad 1 settimana.In uno degli studi che includeva anche tamsulosina 0,4 mg come comparatore attivo, il miglioramento in termini di punteggio totale dell’international prostate symptom score con tadalafil 5 mg, tamsulosina e placebo è stato rispettivamente -6.3, -5.7 e -4.2. Uno di questi studi ha valutato i miglioramenti della disfunzione erettile e dei segni e sintomi dell’iperplasia prostatica benigna nei pazienti con entrambe queste patologie. I miglioramenti della funzione erettile in termini di punteggio dell’international index of erectile function e dell’international prostate symptom score in questo studio sono stati rispettivamente 6.5 e -6.1 con tadalafil 5 mg rispetto a 1.8 e -3.8 con il placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 71,9% con tadalafil 5 mg rispetto al 48,3% con placebo. Il mantenimento dell’effetto è stato valutato nella fase di estensione open-label di uno degli studi ed ha mostrato che il miglioramento in termini di international prostate symptom score osservato a 12 settimane è stato mantenuto per un ulteriore anno di trattamento con tadalafil 5 mg. Popolazione pediatrica É stato condotto un solo studio su pazienti pediatrici con distrofia muscolare di Duchenne (DuchenneMuscularDystrophy, DMD) in cui non si è osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo a 3 bracci su tadalafil è stato condotto su 331 ragazzi di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD che ricevevano una terapia corticosteroidea concomitante. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane in cui i pazienti erano randomizzati a ricevere ogni giorno tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo. Il tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione misurato con l’endpoint primario della distanza percorsa in 6 minuti (6 minute walkdistance, 6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (leastsquares, LS) in 6MWD a 48 settimane era -51,0 metri (m) nel gruppo placebo rispetto a -64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel Gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Inoltre le analisi secondarie eseguite in questo studio non evidenziavano alcuna efficacia. I risultati globali sulla sicurezza di questo studio erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD che riceveva corticosteroidi. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbiment

Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento. Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, il che indica che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4.Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non ci si attende che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione. La clearance media del tadalafil dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose) Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera. I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, in cui è stata utilizzato tadalafil (da 5 a 20 mg) in dose singola, l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti emodializzati, la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child

Pugh). Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di dosi di tadalfil una volta al giorno a pazienti con insufficienza epatica. Se il tadalafil viene prescritto una volta al giorno, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità in caso di ripetuta somministrazione, di genotossicità, del potenziale cancerogeno e della tossicità riproduttiva. Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio è stato circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere da 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Idrossipropilcellulosa Polisorbato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina Ossido di ferro giallo (E172) Talco 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazion

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister (divisibile per dose unitaria) in PVC/PCTFE/PVC/ Alluminio Confezioni da 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 e 84x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in conmmercio

EG S.p.A., via Pavia, 6 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

047436047 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436050 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436062 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436074 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436086 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL EUROGENERICI 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TADALAFIL EUROGENERICI 10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di tadalafil. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa da 10 mg contiene 116,3 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 1,1 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, di colore giallo, rotonda, biconvessa con linea di incisione su di un lato, bianca nella sezione trasversale con un diametro di 8,1 ± 0,2 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale, affinché il tadalafil possa essere efficace. L’uso di TADALAFIL EUROGENERICI non è indicato nelle donne. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Le dosi da 10 e 20 mg sono indicate per l’uso prima di una prevista attività sessuale e non sono consigliate per un continuo uso giornaliero. Nei pazienti che prevedono un uso frequente di tadalafil (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno co

dosaggi più bassi di tadalafil, in base alla scelta del paziente ed al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg da assumere una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Popolazioni speciali Uomini anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Uomini con compromissione renale Non è necessario adattare il dosaggio in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale. Per i pazienti con grave compromissione renale la massima dose raccomandata è 10 mg. Si sconsiglia la somministrazione di tadalafil una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con compromissione epatica La dose raccomandata di tadalafil è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con diabete Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti diabetici. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di tadalafil nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione Per uso orale. Non tutte le raccomandazioni posologiche sono possibili usando le compresse da 10 mg; tadalafil può anche essere disponibile in compresse da 2,5, 5 e 20 mg. È possibile che non tutti i dosaggi siano in commercio. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Il tadalafil non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale.

I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare. I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato. • pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni • pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali, • pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association • pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata • pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi. Il tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilatociclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Prima del trattamento con tadalafil Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un’anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause. Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se il tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolonervosi. Cardiovascolare Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, al tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservativ

suggeriscono un maggior rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile a seguito di esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Poiché ciò può essere importante per tutti i pazienti esposti al tadalafil, il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o perdita improvvisa dell’udito Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali età, diabete, ipertensione e precedente storia di perdita dell’udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di riduzione o perdita improvvisa dell’udito. Compromissione epatica Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Il tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l’anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Uso con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione del tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo e eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Eccipienti Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati condotti studi di interazione con tadalafil alla dose di 10 mg e/o 20 mg, come sotto indicato. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative con l’utilizzo di dosi maggiori. Effetti di altre sostanze su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax de

tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 potrebbe aumentare. Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono a loro volta ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione del nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica. Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo dell’alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Questa combinazione non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando il tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti.). Il tadalafil (10 mg eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiat

in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti – vedere sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato alcuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della 5-alfa-reduttasi In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e degli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARIs), il tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, la somministrazione contemporanea di 10 mg di tadalafil e teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e senza alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina E’ stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcool Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e i capogiri si sono verificati con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effett

dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 Non si ritiene che il tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19. Substrati del CYP2C9 (ad es R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento L’uso di tadalafil non è indicato nelle donne. Gravidanza I dati relativi all’uso del tadalafil nelle donne gravide sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici /tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato che il tadalafil viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per i lattanti. Il tadalafil non deve essere usato durate l’allattamento. Fertilità Sono stati osservati nei cani effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il tadalafil non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di capogiri sia stata simile per il placebo ed il tadalafil. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia, con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con tadalafil somministrato una volta al giorno s

verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella seguente indica le reazioni avverse riportate dalla segnalazione spontanea e osservate in sperimentazioni cliniche controllate con placebo (che includevano un totale di 8.022 pazienti trattati con tadalafil e 4.422 pazienti trattati con placebo) sul trattamento al bisogno e una volta al giorno della disfunzione erettile e sul trattamento una volta al giorno dell’iperplasia prostatica benigna. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità Angioedema2 Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Ictus 1 (inclusi eventi emorragici), sincope, attacchi ischemici transitori 1 , emicrania 2 , convulsioni 2 , amnesia transitoria. Patologie dell’occhio Visione offuscata, sensazioni descritte come dolore oculare. Difetti del campo visivo, tumefazione delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION))2 , occlusione vascolare della retina2 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Improvvisa perdita dell’udito. Patologie cardiache 1 Tachicardia, palpitazioni. Infarto del miocardio, angina pectoris instabile2 , aritmia ventricolare 2 . Patologie vascolari Arrossamento Ipotensione 3 , ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Dispnea, epistassi. Patologie gastrointestinali Dispepsia. Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di Stevens-Johnson2 , dermatite esfoliativa2 , iperidrosi (sudorazione). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Dolore dorsale, mialgia, dolore alle estremità Patologierenali e urinarie Ematuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate. Priapismo, emorragia del pene, ematospermia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico 1 , Edema facciale 2 ,

Molto comune Comune Non comune Raro edema periferico, affaticamento. morte cardiaca improvvisa 1, 2 . 1 La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). 2 La sorveglianza post-marketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. 3 Riportata più comunemente quando il tadalafil viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate a reazioni averse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. In studi clinici in cui il tadalafil era assunto al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, è stata riportata diarrea più frequentemente nei pazienti con età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse . 4.9. Sovradosaggio Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04BE08. Meccanismo d’azione Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Per definire il periodo di risposta al tadalafil sono stati condotti tre studi clinici su 1.054 pazienti in trattamento domiciliare. Il tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. Il tadalafil somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde).Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi del tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi).In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH. Il tadalafil a dosi da 2 a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici che hanno coinvolto 3.250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), eziologia, età (2186 anni) ed etnia. La maggior parte dei pazienti riferiva di essere affetta da disfunzione erettile da almeno 1 anno. Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, l’81% dei pazienti ha riportato che tadalafil ha migliorato le erezioni rispetto al 35 % con il placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di tutti i livelli di gravità hanno riportato un miglioramento delle erezioni durante l’assunzione di tadalafil (del 86%, 83% e 72%, rispettivamente per gravità lieve, moderata e grave, in confronto al 45%, 42% e 19% con il placebo). Negli studi di efficacia primaria, nei pazienti trattati con tadalafil il 75% dei tentativi di rapporto sessuale sono stati ad esito positivo rispetto al 32% con il placebo. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggi

flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica É stato condotto un solo studio su pazienti pediatrici con distrofia muscolare di Duchenne (DuchenneMuscularDystrophy, DMD) in cui non si è osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo a 3 bracci su tadalafil è stato condotto su 331 ragazzi di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD che ricevevano una terapia corticosteroidea concomitante. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane in cui i pazienti erano randomizzati a ricevere ogni giorno tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo. Il tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione misurato con l’endpoint primario della distanza percorsa in 6 minuti (6 minute walk distance, 6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (leastsquares, LS) in 6MWD a 48 settimane era -51,0 metri (m) nel gruppo placebo rispetto a -64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Inoltre, le analisi secondarie eseguite in questo studio non evidenziavano alcuna efficacia. I risultati globali sulla sicurezza di questo studio erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD che riceveva corticosteroidi. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell’assorbimento. Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l, il che indica che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non ci si attende che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione. La clearance media del tadalafil dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose) Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera.

I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, in cui è stata utilizzato tadalafil (da 5 a 20 mg) in dose singola, l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti emodializzati, la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di ChildPugh).Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità in caso di ripetuta somministrazione, di genotossicità, del potenziale cancerogeno e della tossicità riproduttiva. Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio è stato circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere da 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Lattosio monoidrat

Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Idrossipropilcellulosa Polisorbato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina Ossido di ferro giallo (E172) Talco 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. Le compresse divise devono essere eliminate dopo 4 settimane di conservazione. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister (divisibile per dose unitaria) in PVC/PCTFE/PVC/ Alluminio. Confezioni da 4x1, 8x1, 12x1, 24x1, 36x1 e 48x1 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna particolare precauzione.

7. Titotale dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

047436098 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436100 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436112 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARI

047436124 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436136 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 36 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436148 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 48 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TADALAFIL EUROGENERICI 20 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TADALAFIL EUROGENERICI 20 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di tadalafil. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa da 20 mg contiene 232,6 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) e 2,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, di colore giallo, rotonda, biconvessa con linea di incisione su entrambi i lati, bianca nella sezione trasversale con un diametro di 10,1 ± 0,2 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. È necessaria la stimolazione sessuale affinché il tadalafil possa essere efficace. L’uso di TADALAFIL EUROGENERICI non è indicato nelle donne. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Uomini adulti In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il medicinale può essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Le dosi da 10 e 20 mg sono indicate per l’uso prima di una prevista attività sessuale e non sono consigliate per un continuo uso giornaliero. Nei pazienti che prevedono un uso frequente di tadalafil (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi di tadalafil, in base alla scelta del paziente ed al giudizio del medico.

In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg da assumere una volta al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Popolazioni speciali Uomini anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Uomini con compromissione renale Non è necessario adattare il dosaggio in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale.Per i pazienti con grave compromissione renale la massima dose raccomandata è 10 mg Si sconsiglia la somministrazione di tadalafil una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uomini con compromissione epatica La dose raccomandata di tadalafil è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Uomini con diabete Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti diabetici. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di tadalafil nella popolazione pediatrica in relazione al trattamento della disfunzione erettile. Modo di somministrazione Per uso orale. Non tutte le raccomandazioni posologiche sono possibili usando le compresse da 20 mg; tadalafil può anche essere disponibile in compresse da 2,5, 5 e 10 mg. È possibile che non tutti i dosaggi siano in commercio. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Il tadalafil non deve essere usato negli uomini con malattie cardiache per i quali è sconsigliabile l’attività sessuale. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiaco associato all’attività sessuale in pazienti con una preesistente malattia cardiovascolare.

I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil è pertanto controindicato. • pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni • pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante rapporti sessuali, • pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe 2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association • pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o ipertensione non controllata • pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi Il tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione degli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, con stimolanti della guanilatociclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Prima del trattamento con tadalafil Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un’anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause. Poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione del trattamento appropriato a seguito di un’adeguata valutazione medica. Non è noto se il tadalafil sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolonervosi. Cardiovascolare Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari comprendenti infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, al tadalafil, all’attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosina non è raccomandata. Vista Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) sono stati segnalati in associazione all’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Le analisi dei dati osservativi suggeriscono un maggior rischio di NAION acuta in uomini con disfunzione erettile a seguito di esposizione a tadalafil o ad altri inibitori della PDE5. Poiché ciò può essere importante per tutt

pazienti esposti al tadalafil, il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l’assunzione di tadalafil e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Riduzione o perdita improvvisa dell’udito Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’uso di tadalafil. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali età, diabete, ipertensione e precedente storia di perdita dell’udito) i pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di tadalafil e ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di riduzione o perdita improvvisa dell’udito. Compromissione epatica Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Priapismo e deformazioni anatomiche del pene Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. Il tadalafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (come l’anemia falciforme, il mieloma multiplo o la leucemia). Uso con inibitori del CYP3A4 Si consiglia cautela nella prescrizione del tadalafil a pazienti che stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo e eritromicina) poiché è stato osservato un aumento dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i medicinali sono somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Tadalafil e altri trattamenti per la disfunzione erettile La sicurezza e l’efficacia della combinazione di tadalafil con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere tadalafil in associazione con tali medicinali. Eccipienti Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati condotti studi di interazione con tadalafil alla dose di 10 mg e/o 20 mg, come sotto indicato. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione in cui è stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente significative con l’utilizzo di dosi maggiori. Effetti di altre sostanze su tadalafil Inibitori del citocromo P450 Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15% la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo.Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22% la Cmax del tadalafil (20 mg). U

inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come il saquinavir e altri inibitori del CYP3A4, come l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono essere somministrati insieme con cautela poiché è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza, l’incidenza delle reazioni avverse elencate al paragrafo 4.8 potrebbe aumentare. Trasportatori Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori. Induttori del citocromo P450 Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88% l’AUC del tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell’efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono a loro volta ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali Nitrati Negli studi clinici, è stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di tadalafil a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi diversi, questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione del nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica. Antipertensivi (inclusi i calcio-antagonisti) La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo dell’alfa-bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Questa combinazione non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Negli studi d’interazione con alfuzosina e tamsulosina, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando il tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. In studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei medicinali antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di medicinali antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti.). Il tadalafil (10 mg eccetto che per gli studi con gli antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grad

di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era maggiore, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente medicinali antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti – vedere sopra-) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante. La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato alcuna differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o senza medicinali antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con medicinali antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. Riociguat Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso tadalafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della 5-alfa-reduttasi. In uno studio clinico di confronto tra tadalafil 5 mg somministrato insieme a finasteride 5 mg e placebo più finasteride 5 mg nel trattamento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, non sono state identificate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato effettuato uno studio formale di interazione tra farmaci che valutasse gli effetti di tadalafil e degli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARIs), il tadalafil deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a inibitori della 5-alfa reduttasi. Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina) In uno studio clinico farmacologico, la somministrazione contemporanea di 10 mg di tadalafil e teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e senza alcuna rilevanza clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente. Etinilestradiolo e terbutalina E’ stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Alcool Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40% in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono state osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e i capogiri si sono verificati con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 Non si ritiene che il tadalafil determini un’inibizione clinicamente significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. 9.Gli studi hanno confermato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19. Substrati del CYP2C9 (ad es R-warfarin) Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin. Aspirina Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico. Medicinali antidiabetici Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con medicinali antidiabetici. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento L’uso di tadalafilnon è indicato nelle donne. Gravidanza I dati relativi all’uso del tadalafil nelle donne gravide sono limitati.Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tadalafil durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici /tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato che il tadalafil viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per i lattanti. Il tadalafil non deve essere usato durate l’allattamento. Fertilità Sono stati osservati nei cani effetti che potrebbero indicare un’alterazione della fertilità. Due studi clinici successivi suggeriscono che questo effetto è improbabile negli uomini, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione spermatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il tadalafil non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prima di guidare e di usare macchinari, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al tadalafil, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di capogiri sia stata simile per il placebo ed il tadalafil. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno assunto tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile o dell’iperplasia prostatica benigna sono state cefalea, dispepsia, mal di schiena e mialgia, con un’incidenza che aumenta con l’aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. Il maggior numero di casi di cefalea riportati con tadalafil somministrato una volta al giorno si è verificato entro i primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella seguente indica le reazioni avverse riportate dalla segnalazione spontanea e osservate in sperimentazioni cliniche controllate con placebo (che includevano un totale di 8.022 pazienti trattati con tadalafil e 4.422 pazienti trattati con placebo) sul trattamento al bisogno e una volta al giorno della disfunzione erettile e sul trattamento una volta al giorno dell’iperplasia prostatica benigna. Convenzione sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili). Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità Angioedema 2 . Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Ictus 1 (inclusi eventi emorragici), sincope, attacchi ischemici transitori 1 , emicrania 2 , convulsioni 2 , amnesia transitoria. Patologiedell’occhio Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare. Difetti del campo visivo Tumefazione delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION))2 , occlusione vascolare della retina, 2 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito. Improvvisa perdita dell’udito. Patologie cardiache 1 Tachicardia, palpitazioni. Infarto del miocardio, angina pectoris instabile 2 , aritmia ventricolare 2 . Patologie vascolari Arrossamento Ipotensione 3 , Ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale. Dispnea , epistassi. Patologie gastrointestinal

Molto comune Comune Non comune Raro Dispepsia. Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria, Sindrome di Stevens-Johnson 2 , Dermatite esfoliativa 2 , Iperidrosi (sudorazione). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Dolore dorsale, mialgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie ematuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Erezioni prolungate. Priapismo, Emorragia del pene, ematospermia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico 1 , Edema periferico, affaticamento. Edema facciale 2 , Morte cardiaca improvvisa 1, 2 . 1 La maggior parte dei pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). 2 La sorveglianza post-marketing ha segnalato reazioni avverse non osservate negli studi clinici controllati con placebo. 3 Riportata più comunemente quando il tadalafil viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo medicinali antipertensivi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Un’incidenza lievemente più alta di alterazioni dell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell’ECG non sono state associate a reazioni averse. Altre popolazioni speciali I dati nei pazienti di età superiore ai 65 anni che hanno ricevuto tadalafil negli studi clinici, per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. In studi clinici in cui il tadalafil era assunto al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, è stata riportata diarrea più frequentemente nei pazienti con età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil 5 mg, assunto una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati riportati più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospett

tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci usati nella disfunzione erettile, codice ATC: G04BE08. Meccanismo d’azione Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto, l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo così un’erezione. Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale. Effetti farmacodinamici Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto del tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, è più di 10.000 volte più potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10. Efficacia e sicurezza clinica Per definire il periodo di risposta al tadalafil sono stati condotti tre studi clinici su 1.054 pazienti in trattamento domiciliare. Il tadalafil ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della capacità di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la somministrazione della dose così come ha dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento della capacità dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione della dose. Il tadalafil somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca. In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde).Questo dato è in linea con la bassa affinità del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5.

Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (< 0,1%). Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi del tadalafil somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi)..In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia spermatica e l’ormone FSH. Il tadalafil a dosi da 2 a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici che hanno coinvolto 3.250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), eziologia, età (2186 anni) ed etnia. La maggior parte dei pazienti riferiva di essere affetta da disfunzione erettile da almeno 1 anno. Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, l’81 % dei pazienti ha riportato che tadalafil ha migliorato le erezioni rispetto al 35 % con il placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di tutti i livelli di gravità hanno riportato un miglioramento delle erezioni durante l’assunzione di tadalafil (del 86 %, 83 % e 72 %, rispettivamente per gravità lieve, moderata e grave, in confronto al 45%, 42% e 19% con il placebo). Negli studi di efficacia primaria, nei pazienti trattati con tadalafil il 75 % dei tentativi di rapporto sessuale sono stati ad esito positivo rispetto al 32% con il placebo. In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10 o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica É stato condotto un solo studio su pazienti pediatrici con distrofia muscolare di Duchenne (DuchenneMuscularDystrophy, DMD) in cui non si è osservata alcuna evidenza di efficacia. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo a 3 bracci su tadalafil è stato condotto su 331 ragazzi di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD che ricevevano una terapia corticosteroidea concomitante. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane in cui i pazienti erano randomizzati a ricevere ogni giorno tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo. Il tadalafil non ha mostrato efficacia nel rallentare il declino della deambulazione misurato con l’endpoint primario della distanza percorsa in 6 minuti (6 minute walkdistance, 6MWD): la variazione media dei minimi quadrati (leastsquares, LS) in 6MWD a 48 settimane era -51,0 metri (m) nel gruppo placebo rispetto a -64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Inoltre, le analisi secondarie eseguite in questo studio non evidenziavano alcuna efficacia. I risultati globali sulla sicurezza di questo studio erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di tadalafil e con gli eventi avversi (AE) attesi nella popolazione pediatrica con DMD che riceveva corticosteroidi. L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la disfunzione erettile. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) è ottenuta ad un tempo medio di 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata. La velocità e la durata dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto il tadalafilpuò essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durat

dell’assorbimento. Distribuzione Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 63 l,il che indica che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale. Meno dello 0,0005% della dose somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti sani. Biotrasformazione Il tadalafil è metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non ci si attende che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita. Eliminazione. La clearance media del tadalafil dopo somministrazione orale, è 2,5 l/ora e l’emivita media è 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose) Linearità/non linearità I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC) aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera. I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti senza disfunzione erettile. Popolazioni speciali Anziani Soggetti sani anziani (65 anni o più), dopo somministrazione orale, hanno avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’età non è clinicamente significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale In studi di farmacologia clinica, in cui è stata utilizzato tadalafil (da 5 a 20 mg) in dose singola, l’esposizione (AUC) al tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei pazienti emodializzati, la Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil. Insufficienza epatica L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) è confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di ChildPugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con compromissione epatica. Pazienti diabetici L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% del valor

dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità in caso di ripetuta somministrazione, di genotossicità, del potenziale cancerogeno e della tossicità riproduttiva. Non c’è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, non è stato osservato alcun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo dosaggio è stato circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. In cani trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere da 25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore [intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose di 20 mg), si è verificata una regressione dell’epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Idrossipropilcellulosa Polisorbato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido (E171) Triacetina Ossido di ferro giallo (E172) Talco 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. Le compresse divise devono essere eliminate dopo 4 settimane di conservazione. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister (divisibile per dose unitaria) in PVC/PCTFE/PVC/ Alluminio.

Confezioni da 4x1, 8x1, 12x1, 24x1, 36x1 e 48x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Speciali precauzioni per lo smaltimento Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

047436151 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436163 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436175 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436187 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436199 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 36 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 047436201 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 48 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo