TERASIDE

1. Denominazione del medicinale

TERASIDE 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala contiene: principio attivo: tiocolchicoside 4 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento adiuvante di contratture muscolari dolorose nelle patologie acute della colonna vertebrale negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in poi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (8 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi. Dosi superiori a quelle raccomandate o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Teraside non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto 16 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).

4.3 Controindicazioni

Tiocolchicoside non deve essere utilizzato in caso di: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - paralisi flaccida o ipotonia muscolare; - gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); - donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TERASIDE e per 1 mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); - uomini che non sono disposti ad usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TERASIDE e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dopo somministrazione per via intramuscolare sono stati osservati episodi di sincope vasovagale, pertanto il paziente deve essere monitorato dopo l’iniezione (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico sono stati riportati dopo la commercializzazione di tiocolchicoside Casi gravi (cioè epatite fulminante) sono stati riportati in pazienti che assumevano in concomitanza FANS o paracetamolo. I pazienti devono essere informati di di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico se sviluppano segni e sintomi di danno epatico (vedere paragrafo 4.8). Tiocolchicoside può far precipitare crisi epilettiche specialmente in pazienti con epilessia o in quelli a rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955) ha indotto aneuploidia (alterazione del numero dei cromosomi nelle cellule in divisione) a concentrazioni vicine all'esposizione umana osservata con dosi di 8 mg due volte al giorno per os (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia viene considerata come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/feto, aborto spontaneo, alterazione della fertilità maschile e un potenziale fattore di rischio per il cancro. Come misura precauzionale, l'uso del medicinale a dosi superiori alla dose raccomandata o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere accuratamente informati circa il potenziale rischio di una possibile gravidanza e sulle misure di contraccezione efficaci da seguire. Reazioni nel sito di iniezione In seguito alla somministrazione di tiocolchicoside per via intramuscolare, sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione, tra cui necrosi del sito di iniezione e embolia medicamentosa della cute, nota anche come sindrome di Nicolau e dermatite livedoide (vedere paragrafo 4.8). Durante la somministrazione intramuscolare di tiocolchicoside deve essere seguita una corretta tecnica di iniezione. Potenziale genotossico Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti di tiocolchicoside (SL59.0955), a concentrazioni prossime all'esposizione umana, induce aneuploidia (ovvero un numero disuguale di cromosomi nelle cellule in divisione) a dosi di 8 mg due volte al giorno per via orale (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia è considerata un fattore di rischio di teratogenicità, tossicità embrio/fetale, aborto spontaneo e compromissione della fertilità maschile ed un potenziale fattore di rischio tumorale. Come misura precauzionale, deve essere evitato l’uso del prodotto a dosi superiori a quella raccomandata o l’uso a lungo termine (vedere paragrafo 4.2). I pazienti (di entrambi i sessi) devono essere attentamente informati sui potenziali rischi in caso di gravidanza e sulle misure contraccettive efficaci da seguire (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Teraside 4 mg/2ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare contiene meno di 1 mmol (23 mg), di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione nella donna e nell’uomo TERASIDE è controindicato nelle donne in età fertile e negli uomini che non utilizzano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). A causa del potenziale aneugenico di tiocolchicoside e dei suoi metaboliti, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tiocolchicoside e per 1 mese dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini devono utilizzare misure contraccettive efficaci e non procreare durante il trattamento con tiocolchicoside e per i 3 mesi successivi al completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza I dati relativi all'uso di tiocolchicoside in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). TERASIDE è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L'uso di tiocolchicoside è controindicato durante l'allattamento poiché è secreto nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è da considerarsi come fattore di rischio di compromissione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché la comparsa di sonnolenza è un’evenienza comune, occorre tenerne conto quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 , < 1/100); raro (≥1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche quali: Non comuni: prurito Rari: orticaria Molto rari: ipotensione Non noti: angioedema e reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso Comuni: sonnolenza Rari: agitazione e obnubilamento passeggero Non noti: malessere associato o meno a sincope vasovagale nei minuti successivi a somministrazione intramuscolare, convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Comuni: diarrea gastralgia Non comuni: nausea, vomito Rari: pirosi dopo somministrazione orale. Patologie epatobiliari Non noti: danno epatico indotto dal medicinale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: reazioni cutanee allergiche. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota - Reazioni al sito di iniezione, tra cui dolore, eritema, gonfiore intorno al sito di iniezione - Embolia cutis medicamentosa (sindrome di Nicolau) e “dermatite livedoide” dopo l’iniezione intramuscolare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti o sono stati riportati in letteratura casi di sovradosaggio.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri miorilassanti ad azione centrale; codice ATC: M03BX05 Il tiocolchicoside è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, glicoside naturale del colchico, dotato di attività miorilassante e privo di effetti curarosimili.

In vitro tiocolchicoside si lega unicamente ai recettori gabaergici e glicinergici stricnino-sensibili. Dal momento che tiocolchicoside agisce quale antagonista del recettore gabaergico, il suo effetto miorilassante potrebbe esercitarsi a livello sopraspinale, attraverso un meccanismo di regolazione complesso, anche se il meccanismo d’azione glicinergico non può essere escluso. Le caratteristiche dell’interazione con i recettori gabaergici sono qualitativamente e quantitativamente condivise tra il tiocolchicoside e il suo metabolita principale in circolo, il derivato glucuronidato (vedere paragrafo 5.2). In vivo le proprietà miorilassanti di tiocolchicoside e del suo metabolita principale sono state dimostrate in vari modelli predittivi nel ratto e nel coniglio. La mancanza di effetto miorilassante di tiocolchicoside nel ratto spinalizzato suggerisce una attività predominante sopraspinale. Inoltre studi elettroencefalografici hanno dimostrato che tiocolchicoside e il suo metabolita principale sono privi di qualsiasi effetto sedativo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di Tiocolchicoside si verifica in 30 minuti e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml. Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse, con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml. Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955. - Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955. Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la somministrazione di Tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di Tiocolchicoside la Cmax e l'AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml (fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h). Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di Tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, Tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3-demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediante metabolismo intestinale e spiega la mancanza di Tiocolchicoside circolante immodificata con questa via di somministrazione. Il metabolita SL59.0955 viene poi glucuroconiugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l'attività farmacologica dopo somministrazione orale di Tiocolchicoside. Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetil-tiocolchicina. Eliminazione - Dopo somministrazione intramuscolare il t1/2 apparente di Tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance plasmatica 19,2 l/h. - Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci (79%), mentre l'escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci. Dopo somministrazione orale di Tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t1/2 medio di 0.8 ore.

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Il profilo di Tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed orale. Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2 mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane. A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, Tiocolchicoside ha indotto emesi nel cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori. Dopo somministrazioni ripetute, Tiocolchicoside ha indotto disturbi gastro-intestinali (enteriti, emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare. Tiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (Ames test), danno cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale). Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batter

(Ames test), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo, più elevate (maggiori di 10 volte in base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche. Il metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può causare cellule aneuploidi. L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare non è mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non può essere esclusa. Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/giorno di Tiocolchicoside ha provocato malformazioni maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell'embrione, alterazione del tasso di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/giorno. Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/giorno. Inoltre, sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata). In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg/giorno, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana. Il potenziale cancerogeno non è stato valutato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Nessuna nota. È possibile l’associazione estemporanea in siringa di Teraside soluzione iniettabile con medicinali per somministrazione parenterale contenenti: tenoxicam, piroxicam, ketoprofene, ketorolac, trometamina, diclofenac sodico, acetilsalicilato di lisina, betametasone disodico fosfato, cianocobalamina (vitamina B12) e complessi vitaminici B1, B6 e B12.

6.3 Periodo di validità

3 anni. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro e correttamente conservato.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. iniettabile.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio contenente 6 fiale per la dose di 4 mg/2 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dymalife Pharmaceutical S.r.l. Via Bagnulo 95 80063 – Piano di Sorrento NA – Itali

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teraside 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare: A.I.C. n. 035966011

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26/10/2004 Data del Rinnovo più recente: 26/04/2009

10. Data di revisione del testo