TICAGRELOR SUN

1. Denominazione del medicinale

Ticagrelor SUN 60 mg compresse rivestite con film Ticagrelor SUN 90 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ticagrelor SUN 60 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 84 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Ticagrelor SUN 90 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 126 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Ticagrelor SUN 60 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde di 8,1 mm di diametro, biconvesse, di colore rosa, contrassegnate con "60" sopra la "T" su un lato e lisce sull'altro. Ticagrelor SUN 90 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde di 9,1 mm di diametro, biconvesse, di colore giallo, contrassegnate con "90" sopra la "T" su un lato e lisce sull'altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ticagrelor SUN, co-somministrato con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con - sindromi coronariche acute (SCA) o - anamnesi di infarto del miocardio e alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti che assumono Ticagrelor SUN devono anche assumere una bassa dose giornaliera di mantenimento di ASA 75-150 mg, a meno che non sia specificamente controindicato. Sindromi coronariche acut

Il trattamento con Ticagrelor SUN deve essere iniziato con una singola dose di carico di 180 mg (due compresse da 90 mg) e poi proseguito con 90 mg due volte al giorno. Il trattamento con Ticagrelor SUN 90 mg due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con SCA, a meno che l'interruzione non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1). L'interruzione dell'ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA che sono stati sottoposti a una procedura di intervento coronarico percutaneo (PCI) e hanno un aumentato rischio di sanguinamento. In tale In questo caso, ticagrelor come singola terapia antiaggregante piastrinica deve essere continuata per 9 mesi (vedere paragrafo 4.4). Storia di infarto del miocardio Ticagrelor SUN 60 mg due volte al giorno è la dose raccomandata quando è necessario un trattamento prolungato per i pazienti con una storia di infarto miocardico di almeno un anno e un alto rischio di un evento aterotrombotico (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzioni come terapia di continuazione dopo il trattamento iniziale di un anno con Ticagrelor SUN 90 mg o altra terapia con inibitori del recettore dell'adenosina difosfato (ADP) in pazienti con SCA ad alto rischio di un evento aterotrombotico. Il trattamento può anche essere iniziato fino a 2 anni dopo l'infarto miocardico o entro un anno dall'interruzione del precedente trattamento con inibitore del recettore ADP. Ci sono dati limitati sull'efficacia e la sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato. Se è necessario un cambio, la prima dose di Ticagrelor SUN deve essere somministrata 24 ore dopo l'ultima dose dell'altro farmaco antiaggregante piastrinico. Dose dimenticata Anche le interruzioni della terapia dovrebbero essere evitate. Un paziente che dimentica una dose di Ticagrelor SUN deve assumere una sola compressa (la dose successiva) all'ora prevista. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compressione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica e il suo uso in questi pazienti è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sono disponibili solo informazioni limitate nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non è raccomandato un aggiustamento della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ticagrelor nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non esiste un uso specifico di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Ticagrelor SUN può essere somministrato con o senza cibo. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse possono essere frantumate fino a ridurle in polvere fine e mescolate in mezzo bicchiere d'acqua e bevute immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con un altro mezzo bicchiere d'acqua e il contenuto deve essere bevuto. La miscela può essere somministrata anche tramite un sondino nasogastrico (CH8 o superiore). È importante sciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della miscela.

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4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8). • Sanguinamento patologico attivo. • Anamnesi di emorragia intracranica (vedere paragrafo 4.8). • Grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). • La somministrazione concomitante di ticagrelor con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la somministrazione concomitante può portare ad un aumento sostanziale dell'esposizione a ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di sanguinamento L'uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di sanguinamento deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti: • Pazienti con una propensione al sanguinamento (ad es. a causa di traumi recenti, interventi chirurgici recenti, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale attivo o recente) o che sono a maggior rischio di traumi. L'uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica e nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). • Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro 24 ore dalla somministrazione di ticagrelor. In due studi randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) in pazienti con SCA che sono stati sottoposti a una procedura PCI con uno stent a rilascio di farmaco, interrompendo l'ASA dopo 3 mesi di terapia antiaggregante con ticagrelor e ASA (DAPT) e proseguendo con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica (SAPT) per 9 e 12 mesi, rispettivamente, ha dimostrato di ridurre il rischio di sanguinamento senza alcun aumento osservato del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) rispetto alla DAPT continuata. La decisione di interrompere ASA dopo 3 mesi e di continuare con ticagrelor come terapia antiaggregante singola per 9 mesi in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento deve essere basata sul giudizio clinico, considerando il rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2). La trasfusione piastrinica non ha invertito l'effetto antipiastrinico di ticagrelor in volontari sani ed è improbabile che sia di beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento. Poiché la somministrazione concomitante di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento del modello, è improbabile che la desmopressina sia efficace nella gestione degli eventi emorragici clinici (vedere paragrafo 4.5). La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con fattore VIIa ricombinante possono aumentare l'emostasi. Ticagrelor può essere ripreso dopo che la causa del sanguinamento è stata identificata e controllata. Interventi chirurgici I pazienti devono essere avvisati di informare i medici e i dentisti che stanno assumendo ticagrelor prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo medicinale. Nei pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG), ticagrelor ha avuto più sanguinamento rispetto a clopidogrel quando è stato interrotto entr

4 1 giorno prima dell'intervento, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel dopo l'interruzione della terapia 2 o più giorni prima dell'intervento (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo e l'effetto antipiastrinico non è desiderato, ticagrelor deve essere interrotto 5 giorni prima dell'intervento (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con precedente ictus ischemico I pazienti con SCA con precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO). Nello studio PEGASUS, i pazienti con anamnesi di infarto miocardico con precedente ictus ischemico non sono stati inclusi. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento oltre un anno non è raccomandato in questi pazienti. Compromissione epatica L'uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). L'esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata, pertanto si consiglia cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti a rischio di eventi bradicardici Il monitoraggio dell'ECG Holter ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari per lo più asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con un aumentato rischio di eventi bradicardici (ad es. pazienti senza pacemaker con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado o sincope correlata al bradicardico) sono stati esclusi dai principali studi che valutano la sicurezza e l'efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa della limitata esperienza clinica, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, si deve usare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative nello studio PLATO dopo somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad es. 96% beta-bloccanti, 33% calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina) (vedere paragrafo 4.5). Durante il sottostudio Holter nello studio PLATO, un numero maggiore di pazienti ha avuto pause ventricolari ≥ 3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L'aumento delle pause ventricolari rilevate con l'Holter con ticagrelor è stato più elevato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) rispetto alla popolazione complessiva dello studio durante la fase acuta della SCA, ma non a un mese con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche avverse associate a questo squilibrio (inclusa la sincope o l'inserimento di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Eventi bradiaritmici e blocchi atrioventricolari sono stati riportati nel contesto post-marketing in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), principalmente in pazienti con SCA, dove l'ischemia cardiaca e i farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono potenziali fattori confondenti. Le condizioni cliniche del paziente e i farmaci concomitanti devono essere valutati come potenziali cause prima di aggiustare il trattamento. Dispnea Dispnea è stata riportata in pazienti trattati con ticagrelor. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza la necessità di interrompere il trattamento. I pazienti con asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) possono avere un aumentato rischio assoluto di manifestare dispnea con ticagrelor. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente riferisce una dispnea nuova, prolungata o peggiorata, questa deve essere esaminata a fondo e, se non tollerata, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.8. Apnea centrale del sonn

L'apnea centrale del sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, è stata riportata nel contesto post-marketing in pazienti che assumevano ticagrelor. Se si sospetta un'apnea centrale del sonno, deve essere presa in considerazione un'ulteriore valutazione clinica. Innalzamento della creatinina I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata secondo la pratica medica di routine. Nei pazienti con SCA, si raccomanda di controllare anche la funzionalità renale un mese dopo l'inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥75 anni, ai pazienti con insufficienza renale moderata/grave e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB). Aumento dell'acido urico Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottosa. Come misura precauzionale, l'uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico è sconsigliato. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è stata riportata molto raramente con l'uso di ticagrelor. È caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associate a segni neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento tempestivo, compresa la plasmaferesi. Interferenza con i test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIPA) utilizzato per diagnosticare l'HIT, gli anticorpi anti-fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica (per includere, ma non essere limitato al test HIPA) per HIT sono stati riportati in pazienti trattati con ticagrelor. Ciò è correlato all'inibizione del recettore P2Y12 sulle piastrine sane del donatore nel test da parte di ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Le informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor sono necessarie per l'interpretazione dei test di funzionalità piastrinica HIT. Nei pazienti che hanno sviluppato HIT, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio della prosecuzione del trattamento con ticagrelor, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico di HIT che l'aumento del rischio di sanguinamento con trattamento concomitante con anticoagulante e ticagrelor. Altro Sulla base di una relazione osservata nello studio PLATO tra la dose di ASA di mantenimento e l'efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, la somministrazione concomitante di ticagrelor e l'ASA ad alta dose di mantenimento (>300 mg) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Interruzione prematura L'interruzione prematura di qualsiasi terapia antiaggregante piastrinica, incluso Ticagrelor SUN, potrebbe comportare un aumento del rischio di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, l'interruzione prematura del trattamento deve essere evitata. Informazioni sugli eccipienti Ticagrelor SUN contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "senza sodio". Ticagrelor SUN contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l'esposizione dei substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Effetti di medicinali e di altri prodotti sul ticagrelor Inibitori del CYP3A4 • Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo con ticagrelor ha aumentato la Cmax e l'AUC di ticagrelor pari a 2,4 volte e 7,3 volte, rispettivamente. Il Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono stati ridotti rispettivamente dell'89% e del 56%. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano effetti simili e pertanto l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafo 4.3). • Inibitori moderati del CYP3A4 – La somministrazione concomitante di diltiazem con ticagrelor ha aumentato la Cmax del 69% e l'AUC a 2,7 volte e ha diminuito il metabolita attivo Cmax del 38% e l'AUC è rimasta invariata. Non c'è stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Ci si aspetta che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e possono anche essere somministrati in concomitanza con ticagrelor. • Un aumento di 2 volte dell'esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo quotidiano di grandi quantità di succo di pompelmo (3x200 ml). Non si prevede che questa entità di aumento dell'esposizione sia clinicamente rilevante per la maggior parte dei pazienti. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di rifampicina con ticagrelor ha ridotto la Cmax e l'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. Il Cmax del metabolita attivo è rimasto invariato e l'AUC è diminuita del 46%, rispettivamente. Altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) dovrebbe ridurre anche l'esposizione a ticagrelor. La somministrazione concomitante di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può ridurre l'esposizione e l'efficacia di ticagrelor, pertanto il loro uso concomitante con ticagrelor è sconsigliato. Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A) La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha aumentato la Cmax e l'AUC di ticagrelor pari rispettivamente a 2,3 volte e 2,8 volte. L'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la Cmax è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anch'essi potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. verapamil, chinidina) che possono anche aumentare l'esposizione a ticagrelor. Se l'associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere fatto con cautela. Altri Studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ticagrelor o del metabolita attivo o sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicato, i medicinali che alterano l'emostasi devono essere usati con cautela in associazione con ticagrelor. Un'esposizione ritardata e ridotta agli inibitori orali di P2Y12, tra cui ticagrelor e il suo metabolita attivo, è stata osservata in pazienti con SCA trattati con morfina (riduzione del 35% dell'esposizion

7 a ticagrelor). Questa interazione può essere correlata a una ridotta motilità gastrointestinale e applicarsi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano il potenziale di una ridotta efficacia di ticagrelor nei pazienti a cui sono stati somministrati in concomitanza ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA, in cui la morfina non può essere trattenuta e l'inibizione rapida di P2Y12 è ritenuta cruciale, può essere preso in considerazione l'uso di un inibitore parenterale di P2Y12 . Effetti di ticagrelor su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 • Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56% e ha aumentato la C max dell'acido acidosimvastatina del 64% e l'AUC del 52% con alcuni aumenti individuali pari a 2 o 3 volte. La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare reazioni avverse di simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non c'è stato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato. • Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax acida dell'atorvastatina del 23% e l'AUC del 36%. Aumenti simili dell'AUC e del Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell'atorvastatina acida. Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. • Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti dello studio PLATO che hanno ricevuto ticagrelor assumevano una varietà di statine, senza preoccuparsi di un'associazione con la sicurezza delle statine tra il 93% della studio PLATO che assumeva questi medicinali. Ticagrelor è un lieve inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con indici terapeutici ristretti (ad es. cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali. Substrati P-gp (inclusi digossina, ciclosporina) La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli medi minimi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la cosomministrazione di ticagrelor con alcuni aumenti massimi individuali fino a 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state influenzate. Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o di laboratorio quando si somministrano medicinali dipendenti da P-gp con indice terapeutico ristretto come la digossina in concomitanza con ticagrelor. Non c'è stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L'effetto di ticagrelor su altri substrati di P-gp non è stato studiato. Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, il che suggerisce che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che alteri il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide. Rosuvastatina (substrato della BCRP) È stato evidenziato che ticagrelor aumenta la Cmax di rosuvastatina di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 2,4 volte, il che può comportare un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Con l’uso di rosuvastatina, si devono considerare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori rispetto ai rischi dovuti all'aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina..

Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di ticagrelor e levonorgestrel e di etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante sull'efficacia dei contraccettivi orali quando levonorgestrel ed etinilestradiolo sono somministrati in concomitanza con ticagrelor. Medicinali noti per indurre bradicardia A causa dell'osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative nello studio PLATO dopo somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad es. 96% beta-bloccanti, 33% calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina). Altre terapie concomitanti Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell'angiotensina, se necessario per condizioni concomitanti a lungo termine, e anche eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori endovenosi della GpIIb/IIIa per brevi periodi (vedere paragrafo 5.1). Non è stata osservata alcuna evidenza di interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali. La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha avuto alcun effetto sui saggi del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), del tempo di coagulazione attivata (ACT) o del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare l'emostasi. A causa di segnalazioni di anomalie cutanee con SSRI (ad es. paroxetina, sertralina e citalopram), si consiglia cautela nella somministrazione di SSRI con ticagrelor in quanto ciò può aumentare il rischio di sanguinamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive appropriate per evitare la gravidanza durante la terapia con ticagrelor. Gravidanza I dati relativi all'uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di ticagrelor e dei suoi metaboliti attivi nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento al seno o se interrompere/astenersi dalla terapia con ticagrelor, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Ticagrelor non produce alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Ticagrelor non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor, sono state riportate capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi devono essere cauti durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi di fase 3 (PLATO e PEGASUS) che hanno coinvolto più di 39.000 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Nello studio PLATO, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una maggiore incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi rispetto a clopidogrel (7,4% vs. 5,4%). Nello studio PEGASUS, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una maggiore incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi rispetto alla sola terapia con ASA (16,1% per ticagrelor 60 mg con ASA vs. 8,5% per la sola terapia con ASA). Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ticagrelor sono state sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate a seguito di studi o sono state riportate nell'esperienza post-marketing con ticagrelor (Tabella 1). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA. All'interno di ogni SOC le reazioni avverse sono classificate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a 1/100), raro (da ≥1/10.000 a 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 – Reazioni avverse per frequenza e classificazione per sistemi e organi (SOC) SOC Molto comune Comune Raro Non noto Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese le cisti e polipi) Sanguinamenti da tumorea Patologie del sistema emolinfopoietico Sanguinamenti da malattia del sangueb Porpora trombotica trombocitopenicac Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità compreso l'angioedemaC Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperuricaemiad Gotta/Artrite gottosa Disturbi psichiatrici Confusione Disturbi del sistema nervoso Vertigini, sincope, cefalea Emorragia intracranica

Patologie oculari Emorragia ocularee Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Emorragia dell'orecchio Patologie cardiache bradiaritmia, blocco AVc Patologie vascolari Ipotensione SOC Molto comune Comune Raro Non noto Patologia respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Sanguinamenti dell'apparato respiratoriof Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinaleg , Diarrea, Nausea, Dispepsia, Costipazione Emorragia retroperitoneale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sanguinamento sottocutaneo o cutaneoh , Eruzione cutanea, Prurito Patologie del sistema muscoloscheletri co, del tessuto connettivo e delle ossa Emorragie muscolarii Patologie renali e urinarie Sanguinamento delle vie urinariej Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Emorragie dell’apparato riproduttivok Esami diagnostici Aumento della creatinina ematicad Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Emorragia post procedurale, Emorragie traumatichel a ad es. sanguinamento da cancro alla vescica, cancro gastrico, cancro al colon b ad es. aumento della tendenza alla formazione di lividi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica c Identificato nell'esperienza post-marketing d Frequenze derivate da osservazioni di laboratorio (l'acido urico aumenta al >limite superiore della norma rispetto al basale al di sotto o all'interno dell'intervallo di riferimento. La creatinina aumenta del >50% rispetto al basale.) e non la frequenza di segnalazione degli eventi avversi. e ad es. sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare f ad es. epistassi, emottis

11 g ad es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia dell'ulcera gastrica h ad es. ecchimosi, emorragie cutanee, petecchie i ad es. emartosi, emorragia muscolare j ad es. ematuria, cistite emorragica k ad es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausale l ad es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica m ad es. emorragia intracranica spontanea, correlata alla procedura o traumatica Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinante Eventi di sanguinamento nello studio PLATO L'esito complessivo degli eventi di sanguinamento nello studio PLATO è mostrato nella Tabella 2. Tabella 2 – Analisi degli eventi emorragici complessivi, stime di Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO) Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9235 Clopidogrel N=9186 Valore p* Totali Maggiori secondo i criteri PLATO 11,6 11,2 0,4336 Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO 5,8 5,8 0,6988 Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO 4,5 3,8 0,0264 Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO 3,1 2,3 0,0058 Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO 16,1 14,6 0,0084 Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO 5,9 4,3 0,0001 Maggiori, secondo la scala TIMI 7,9 7,7 0,5669 Maggiori + Minori, secondo la scala TI 11,4 10,9 0,3272 Definizioni delle categorie di sanguinamento: Sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita: clinicamente evidente con una diminuzione di >50 g/L dell'emoglobina o di ≥4 unità di globuli rossi trasfuse; o fatale; o intracranico; o intrapericardico con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiedono pressori o intervento chirurgico. Altro sanguinamento maggiore: clinicamente evidente con una diminuzione di 30-50 g/L dell'emoglobina o 2-3 unità di globuli rossi trasfuse; o significativamente invalidante. Sanguinamento minore: richiede un intervento medico per fermare o trattare l'emorragia. Sanguinamento maggiore secondo la scala TIMI: clinicamente evidente con diminuzione dell'emoglobina di >50 g/L o emorragia intracranica. Sanguinamento minore secondo la scala TIMI: Clinicamente evidente con una diminuzione di 30-50 g/L dell'emoglobina. *valore p calcolato dal modello di rischio proporzionale di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa. Ticagrelor e clopidogrel non differivano nei tassi di sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita secondo i criteri PLATO, sanguinamento totale maggiore secondo i criteri PLATO, sanguinamento maggiore secondo la scala TIMI o sanguinamento minore secondo la scala TIMI (Tabella 2). Tuttavia, con ticagrelor si sono verificati più sanguinamenti maggiori + minori combinati con PLATO rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti trattati con PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali: 20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4). Età, sesso, peso, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante e anamnesi, incluso un precedente ictus o attacco ischemico transitorio, non hanno predetto un sanguinamento maggiore PLATO complessivo o non procedurale. Pertanto, non è stato identificato alcun gruppo particolare a rischio di sanguinamento. Sanguinamento correlato al CABG: Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti a intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG) presentava un'emorragia maggiore fatale/pericolosa pe

12 la vita senza differenze tra i gruppi di trattamento. Il sanguinamento fatale del CABG si è verificato in 6 pazienti in ciascun gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento non correlato al CABG e sanguinamento non procedurale: Ticagrelor e clopidogrel non differivano nel sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita non definito da CABG PLATO, ma il sanguinamento maggiore totale definito da PLATO, il sanguinamento maggiore TIMI e il sanguinamento maggiore + minore definiti da TIMI erano più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, quando si rimuovono tutti i sanguinamenti correlati alla procedura, si è verificato più sanguinamento con ticagrelor che con clopidogrel (Tabella 2). L'interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non procedurale è stata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1,2%; p<0,001). Sanguinamento intracranico: Ci sono stati più sanguinamenti intracranici non procedurali con ticagrelor (n=27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor e 1 con clopidogrel sono stati fatali. Non c'è stata alcuna differenza nelle emorragie fatali complessive. Eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS L'esito complessivo degli eventi emorragici nello studio PEGASUS è mostrato nella Tabella 3. Tabella 3 – Analisi degli eventi emorragici complessivi, stime di Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS) Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA N=6958 ASA da solo N=6996 Endpoint di sicurezza KM% Rapporto di rischio (IC 95%) KM% Valore p Categorie di sanguinamento definite da TIMI TIMI Maggiore 2,3 2,32 (1,68; 3,21) 1,1 <0,0001 Fatale 0,3 1,00 (0,44; 2,27) 0,3 1,0000 ICH 0,6 1,33 (0,77; 2,31) 0,5 0,3130 TIMI Maggiori - Altro 1,6 3,61 (2,31; 5,65) 0,5 <0,0001 TIMI Maggiore o Minore 3,4 2,54 (1,93; 3,35) 1,4 <0,0001 TIMI Maggiore o Minore o che richiede cure mediche 16,6 2,64 (2,35; 2,97) 7,0 <0,0001 Categorie di sanguinamento definite da PLATO PLATO Maggiore 3,5 2,57 (1,95; 3,37) 1,4 <0,0001 Fatale/Pericoloso per la vita 2,4 2,38 (1.73, 3.26) 1,1 <0,0001 PLATO Maggiore - Altro 1,1 3,37 (1,95; 5,83) 0,3 <0,0001 PLATO Maggiore o Minore 15,2 2,71 (2,40; 3,08) 6,2 <0,0001

Definizioni delle categorie di sanguinamento: TIMI Maggiore: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O segni clinicamente evidenti di emorragia associati a un calo dell'emoglobina (Hgb) di ≥50 g/L o, quando l'Hgb non è disponibile, un calo dell'ematocrito (Hct) del 15%. Fatale: un evento emorragico che ha portato direttamente alla morte entro 7 giorni. ICH: Emorragia intracranica. TIMI Maggiore-Altro: Sanguinamento non-fatale non-ICH maggiore secondo scala TIMI. TIMI Minore: Clinicamente evidente con una diminuzione di 30-50 g/L dell'emoglobina. TIMI Richiede cure mediche: Richiede un intervento, O che porta al ricovero in ospedale, O che richiede una valutazione. PLATO Maggiore Fatale/pericoloso per la vita: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O intrapericardico con tamponamento cardiaco, O con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede pressori/inotropi o intervento chirurgico O clinicamente evidente con una diminuzione di >50 g/L dell'emoglobina o ≥4 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Maggiore-Altro: Significativamente invalidante, OR clinicamente evidente con una diminuzione di 30-50 g/L dell'emoglobina, OPPURE 2-3 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Minore: Richiede un intervento medico per fermare o trattare l'emorragia. Nello studio PEGASUS, il sanguinamento maggiore TIMI per ticagrelor 60 mg due volte al giorno è stato superiore a quello per il solo ASA. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di sanguinamento fatale e solo un aumento minore è stato osservato nelle emorragie intracraniche, rispetto alla sola terapia con ASA. Ci sono stati pochi eventi emorragici fatali nello studio, 11 (0,3%) per ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) per la sola terapia con ASA. L'aumento del rischio osservato di sanguinamento maggiore TIMI con ticagrelor 60 mg è dovuto principalmente a una maggiore frequenza di altri sanguinamenti maggiori TIMI guidati da eventi nel SOC gastrointestinale. Un aumento dei modelli di sanguinamento simili a TIMI Major è stato osservato per le categorie di sanguinamento TIMI Major o Minor e PLATO Major e PLATO Major o Minor (vedere Tabella 3). L'interruzione del trattamento a causa di sanguinamento è stata più comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla sola terapia con ASA (6,2% e 1,5%, rispettivamente). La maggior parte di questi sanguinamenti era di minore gravità (classificata come TIMI che richiede cure mediche), ad esempio epistassi, lividi ed ematomi. Il profilo emorragico di ticagrelor 60 mg è risultato coerente in più sottogruppi predefiniti (ad es. per età, sesso, peso, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante e anamnesi) per gli eventi emorragici TIMI Major, TIMI Major o Minor e PLATO Major. Sanguinamento intracranico: Gli ICH spontanei sono stati riportati in tassi simili per ticagrelor 60 mg e la sola terapia con ASA (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Gli ICH traumatici e procedurali hanno mostrato un aumento minore con il trattamento con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) rispetto alla sola terapia con ASA (n=10, 0,1%). Ci sono stati 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con la sola terapia ASA. L'incidenza di sanguinamento intracranico è risultata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, data la significativa comorbilità e i fattori di rischio CV della popolazione in studio. Dispnea La dispnea, una sensazione di mancanza di respiro, è riferita dai pazienti trattati con ticagrelor. Nello studio PLATO, gli eventi avversi (AE) della dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando combinati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagrelor e nello 0,6% dei pazienti trattati con clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea causalmente correlata al trattamento nello studio PLATO e pochi erano gravi (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel), (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte dei sintomi riportati di dispnea sono stati di intensità da lieve a moderata e la maggior parte è stata riportata come un singolo episodio subito dopo l'inizio del trattamento. Rispetto a clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO trattati con ticagrelor possono avere un aumentat

14 rischio di manifestare dispnea non grave (ticagrelor 3,29% vs clopidogrel 0,53%) e dispnea grave (ticagrelor 0,38% vs clopidogrel 0,00%). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione complessiva di PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4). Circa il 30% degli episodi si è risolto entro 7 giorni. PLATO includeva pazienti con insufficienza cardiaca congestizia al basale, BPCO o asma; Questi pazienti, e gli anziani, avevano maggiori probabilità di riportare dispnea. Per ticagrelor, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il farmaco in studio a causa di dispnea rispetto a 0,1% assunzione di clopidogrel. La maggiore incidenza di dispnea con ticagrelor non è associata a malattie cardiache o polmonari nuove o in peggioramento (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influisce sui test di funzionalità polmonare. Nello studio PEGASUS, la dispnea è stata riportata nel 14,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti che assumevano ASA da solo. Come in PLATO, la maggior parte delle dispnee riportate è stata di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che riportavano dispnea tendevano ad essere più anziani e più frequentemente presentavano dispnea, BPCO o asma al basale. Esami diagnostici Aumenti dell'acido urico: nello studio PLATO, l'acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I valori corrispondenti in PEGASUS sono stati rispettivamente del 9,1%, 8,8% e 5,5% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo. L'acido urico sierico medio è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel e, dopo l'interruzione del trattamento, è diminuito a circa 7% con ticagrelor ma senza diminuzione osservata per clopidogrel. Nello studio PEGASUS, è stato riscontrato un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico sierico del 6,3% e del 5,6% rispettivamente per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto a una diminuzione dell'1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza dell'artrite gottosa è stata dello 0,2% per ticagrelor vs. 0,1% per clopidogrel. I numeri corrispondenti per la gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS sono stati rispettivamente dell'1,6%, 1,5% e 1,1% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo. Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è risultata doselimitante in uno studio a dose singola crescente. Altre reazioni avverse clinicamente significative che possono verificarsi con il sovradosaggio includono dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, potrebbero verificarsi le potenziali reazioni avverse di cui sopra e deve essere preso in considerazione il monitoraggio dell'ECG. Attualmente non esiste un antidoto noto per invertire gli effetti di ticagrelor, e ticagrelor non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire la pratica medica standard locale. L'effetto atteso di un dosaggio eccessivo di ticagrelor è la durata prolungata del rischio di sanguinamento associato all'inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di piastrine sia di beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Se si verifica sanguinamento, devono essere prese altre misure di supporto appropriate.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell'aggregazione piastrinica esclusa l'eparina Codice ATC: B01AC24 Meccanismo d'azione Ticagrelor SUN contiene ticagrelor, un membro della classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), che è un antagonista orale, ad azione diretta, selettivo e reversibile del recettore P2Y12 che impedisce l’attivazione e l'aggregazione piastrinica P2Y 12 mediata da ADP. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma quando si lega al recettore P2Y12 previene la trasduzione del segnale indotta dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'inizio e/o all'evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, è stato dimostrato che l'inibizione della funzione piastrinica riduce il rischio di eventi cardiovascolari come morte, infarto miocardico o ictus. Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1). È stato documentato che Ticagrelor aumenta i seguenti effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata dall'aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (nel sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato chiaramente chiarito un legame tra gli aumenti osservati dell'adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilità-mortalità). Effetti farmacodinamici Insorgenza dell'azione Nei pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) in trattamento con ASA, ticagrelor dimostra una rapida insorgenza dell'effetto farmacologico, come dimostrato da un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) per ticagrelor a 0,5 ore dopo una dose di carico di 180 mg di circa il 41%, con l'effetto IPA massimo dell'89% entro 2-4 ore dalla somministrazione e mantenuto tra 2-8 ore. Il 90% dei pazienti aveva l'IPA finale>70% entro 2 ore dalla dose. Revesibilità dell'azione Se è pianificata una procedura di CABG, il rischio di sanguinamento di ticagrelor è maggiore rispetto a clopidogrel quando interrotto in meno di 96 ore prima della procedura. Dati relativi al cambio di terapia Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IPA del 26,4% e il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una diminuzione assoluta dell'IPA del 24,5%. I pazienti possono passare da clopidogrel a ticagrelor senza alcuna interruzione dell'effetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2). Efficacia e sicurezza clinica Le evidenze cliniche dell'efficacia e della sicurezza di ticagrelor derivano da due studi di fase 3: • Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], un confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi somministrati in combinazione con ASA e altre terapie standard. • Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], un confronto tra ticagrelor combinato con ASA e la sola terapia ASA. Studio PLATO (Sindromi coronariche acute) Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti che si sono presentati entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto S

16 (NSTEMI) o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), e sono stati inizialmente gestiti dal punto di vista medico, o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG. Efficacia clinica Su un background di ASA giornaliero, ticagrelor 90 mg due volte al giorno ha mostrato superiorità rispetto a 75 mg al giorno di clopidogrel nel prevenire l'endpoint composito di morte CV, infarto miocardico o ictus, con la differenza guidata da morte cardiovascolare e infarto miocardico. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (600 mg possibili se affetti da PCI) o 180 mg di ticagrelor. Il risultato è apparso precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento costante per l'intero periodo di 12 mesi, con un ARR dell'1,9% all'anno con un RRR del 16%. Ciò suggerisce che è appropriato trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece di clopidogrel previene 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 previene la morte di 1 CV (vedere Figura 1 e Tabella 4). L'effetto del trattamento di ticagrelor rispetto a clopidogrel sembra coerente in molti sottogruppi, tra cui il peso; sesso; anamnesi di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico o rivascolarizzazione; terapie concomitanti tra cui eparine, inibitori della GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5); diagnosi di evento indice finale (STEMI, NSTEMI o UA); e percorso di trattamento destinato alla randomizzazione (invasiva o medica). È stata osservata un'interazione di trattamento debolmente significativa con la regione in cui l'hazard ratio (HR) per l'endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, ma favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresentava circa il 10% della popolazione complessiva studiata (interazione p-value=0,045). Le analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA tale che è stata osservata una ridotta efficacia con ticagrelor con l'aumento delle dosi di ASA. Le dosi croniche giornaliere di ASA per accompagnare ticagrelor devono essere di 75-150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La Figura 1 mostra la stima del rischio alla prima occorrenza di qualsiasi evento nell'endpoint composito di efficacia. Figura 1 – Analisi dell'endpoint clinico composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (PLATO)

Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell'endpoint composito primario rispetto a clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI che in quella STEMI (Tabella 4). Pertanto, Ticagrelor 90 mg due volte al giorno insieme a ASA a basso dosaggio può essere utilizzato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento ST [NSTEMI] o infarto miocardico con sopraslivellamento ST [STEMI]); compresi i pazienti gestiti dal punto di vista medico e quelli che vengono gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI) o by-pass aorto-coronarico (CABG). Tabella 4 - Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO) Ticagrelor 90 mg due volte al giorno (% pazienti con evento) N=9333 Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% pazienti con evento) N=9291 ARRa (%/anno) RRRa (%) (95 % IC) Valore p Morte CV, infarto miocardico (escluso infarto miocardico silente) o ictus 9,3 10,9 1,9 16 (8, 23) 0,0003 Intenzione di trattamento invasivo 8,5 10,0 1,7 16 (6, 25) 0,0025 Intenzione di trattamento medico 11,3 13.2 2,3 15 (0.3, 27) 0,0444d Morte CV 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 MI (escluso MI silenzioso)b 5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045 Ictus 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249

Mortalità per tutte le cause, MI (escluso MI silenzioso) o ictus 9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001 Morte CV, infarto miocardico totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc 13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006 Mortalità per tutte le cause 4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d Trombosi da stent definita 1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d a ARR = riduzione assoluta del rischio; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Un RRR negativo indica un aumento del rischio relativo. b Escluso MI silenzioso. c SRI = ischemia grave ricorrente; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; TEA = evento trombotico arterioso. L'MI totale include l'MI invisibile all'utente, con la data dell'evento impostata fino alla data in cui viene rilevato. d Valore di significatività nominale; tutti gli altri sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchici predefiniti. Sottostudio di genetica dello studio PLATO La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti nello studio PLATO hanno fornito associazioni di gruppi genotipici con gli esiti di PLATO. La superiorità di ticagrelor rispetto a clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non è stata significativamente influenzata dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Analogamente allo studio PLATO complessivo, il sanguinamento maggiore totale di PLATO non differiva tra ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. Il sanguinamento maggiore è stato aumentato con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli con perdita di funzione CYP2C19, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza allele con perdita di funzione. Associazione composita di efficacia e sicurezza Un’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, infarto miocardico, ictus o sanguinamento "maggiore totale" definito da PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è compensato dagli eventi emorragici maggiori (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) oltre 12 mesi dopo ACS. Sicurezza clinica Sottostudio Holter: Per studiare l'insorgenza di pause ventricolari e altri episodi aritmici durante PLATO, i ricercatori hanno eseguito il monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3000 pazienti, di cui circa 2000 avevano registrazioni sia nella fase acuta della loro ACS che dopo un mese. La variabile primaria di interesse era il verificarsi di pause ventricolari ≥3 secondi. Un numero maggiore di pazienti ha avuto pause ventricolari con ticagrelor (6,0%) rispetto a clopidogrel (3,5%) nella fase acuta; e 2,2% e 1,6%, rispettivamente, dopo 1 mese (vedere paragrafo 4.4). L'aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti con ticagrelor con anamnesi di CHF (9,2% rispetto a 5,4% nei pazienti senza anamnesi di CHF; per i pazienti trattati con clopidogrel, il 4,0% in quelli con malattia rispetto al 3,6% in quelli senza anamnesi di CHF). Questo squilibrio non si è verificato a un mese: 2,0% contro 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia di CHF, rispettivamente; e 3,8% rispetto all'1,4% con clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche avverse associate a questo squilibrio (incluso l'inserimento di pacemaker) in questa popolazione di pazienti. Studio PEGASUS (Storia di infarto del miocardio) Lo studio PEGASUS TIMI-54 è stato uno studio multicentrico internazionale su 21.162 pazienti, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su 21.162 pazienti, pe

19 valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato a 2 dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con ASA a basse dosi (75-150 mg), rispetto alla sola terapia con ASA in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e fattori di rischio aggiuntivi per aterotrombosi. I pazienti erano idonei a partecipare se avevano un'età pari o superiore a 50 anni, con una storia di infarto miocardico (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥65 anni, diabete mellito che richiede farmaci, un secondo infarto del miocardio precedente, evidenza di CAD multivasale o disfunzione renale cronica non terminale. I pazienti non erano idonei se era previsto l'uso di un antagonista del recettore P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo di studio; se avevano un disturbo emorragico o una storia di ictus ischemico o sanguinamento intracranico, un tumore del sistema nervoso centrale o un'anomalia vascolare intracranica; se avevano avuto sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento chirurgico maggiore nei 30 giorni precedenti. Efficacia clinica Figura 2 - Analisi dell'endpoint clinico primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (PEGASUS) Tabella 5 - Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (PEGASUS) Ticagrelor 60 mg due volte al giorno +ASA N = 7045 ASA da solo N = 7067 Valore p Caratteristiche Pazienti con eventi KM % HR (IC 95%) Pazienti con eventi KM % Endpoint primari

Composito di morte CV/infarto miocardico/ictus 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74; 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s) Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 MI 285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72; 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Ictus 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57; 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Endpoint secondario Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4% - Mortalità per tutte le cause 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76; 1,04) 326 (4,6%) 5,2% - L'hazard ratio e i valori p sono calcolati separatamente per la sola terapia con ticagrelor rispetto alla sola ASA dal modello di rischi proporzionali di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa. Percentuale KM calcolata a 36 mesi. Nota: il numero di primi eventi per i componenti CV decesso, infarto miocardico e ictus è il numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale composito (s) Indica la significatività statistica. CI = Intervallo di confidenza; CV = Cardiovascolare; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarto del miocardio; N = Numero di pazienti. Entrambi i regimi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno di ticagrelor in combinazione con ASA sono risultati superiori all'ASA da solo nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, infarto del miocardio e ictus), con un effetto del trattamento costante durante l'intero periodo di studio, producendo un RRR del 16% e un ARR dell'1,27% per ticagrelor 60 mg e un RRR del 15% e un ARR dell'1,19% per ticagrelor 90 mg. Sebbene i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg fossero simili, vi sono prove che la dose più bassa ha una migliore tollerabilità e un profilo di sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto, solo 60 mg due volte al giorno co-somministrati con ASA sono raccomandati per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus) in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico. Rispetto al solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente l'endpoint primario composito di morte CV, infarto del miocardio e ictus. Ciascuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dell'endpoint primario composito (morte CV 17% RRR, IM 16% RRR e ictus 25% RRR). L'RRR per l'endpoint composito da 1 a 360 giorni (17% RRR) e da 361 giorni in poi (16% RRR) era simile. I dati sull'efficacia e la sicurezza di ticagrelor sono limitati oltre i 3 anni di trattamento prolungato.

Non c'è stata evidenza di beneficio (nessuna riduzione dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus, ma un aumento del sanguinamento maggiore) quando ticagrelor 60 mg due volte al giorno è stato introdotto in pazienti clinicamente stabili >2 anni dall'infarto miocardico, o più di un anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore del recettore ADP (vedere anche paragrafo 4.2). Sicurezza clinica Il tasso di interruzione del trattamento con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamento e dispnea è stato più elevato nei pazienti di età >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs. 29%) nei pazienti di >75 anni. Popolazione pediatrica In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di Fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e meno di 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati a ricevere placebo o ticagrelor a dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno a seconda del peso corporeo. Ticagrelor ha determinato un'inibizione piastrinica mediana del 35% prima della somministrazione e del 56% a 2 ore dopo la somministrazione allo stato stazionario. Rispetto al placebo, non vi è stato alcun beneficio del trattamento di ticagrelor sul tasso di crisi vasoocclusive. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ticagrelor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle sindromi coronariche acute (SCA) e anamnesi di infarto del miocardio (IM) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ticagrelor dimostra una farmacocinetica lineare e l'esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo (AR-C124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1260 mg. Assorbimento L'assorbimento di ticagrelor è rapido con un tmax mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (anch'esso attivo) da ticagrelor è rapida con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo una singola dose orale di ticagrelor 90 mg a digiuno in soggetti sani, la Cmax è di 529 ng/ml e l'AUC è di 3451 ng*h/ml. I rapporti tra i metaboliti parentali sono 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico è risultata generalmente simile a quella della popolazione ACS. Sulla base di un 'analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagrelor è stata di 391 ng/ml e l'AUC è stata di 3801 ng*h/ml allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg Cmax è stato di 627 ng/ml e AUC è stato di 6255 ng*h/ml allo stato stazionario. La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata al 36%. L'ingestione di un pasto ricco di grassi ha comportato un aumento del 21% dell'AUC di ticagrelor e una diminuzione del 22% del metabolita attivo Cmax, ma non ha avuto alcun effetto sulla Cmax di ticagrelor o sull'AUC del metabolita attivo. Questi piccoli cambiamenti sono considerati di minima importanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato con o senza cibo. Ticagrelor e il metabolita attivo sono substrati della P-gp. Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate mescolate in acqua, somministrate per via orale o somministrate attraverso un sondino nasogastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità paragonabile alle compresse intere per quanto riguarda l'AUC e la Cmax di ticagrelor e del metabolita attivo. L'esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è stata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazion

22 generalmente identico in seguito (da 2 a 48 ore). Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (>99,0%). Biotrasformazione Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo del ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e delle sue interazioni con altri substrati del CYP3A che vanno dall'attivazione all'inibizione. Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, che è anche attivo come valutato dal legame in vitro al recettore piastrinico P2Y12 ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è di circa il 30-40% di quella ottenuta per ticagrelor. Eliminazione La via principale di eliminazione del ticagrelor è attraverso il metabolismo epatico. Quando viene somministrato ticagrelor radiomarcato, il recupero medio della radioattività è di circa l'84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). I recuperi di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine sono stati entrambi inferiori all'1% della dose. La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è molto probabilmente attraverso la secrezione biliare. Il t1/2 medio è stato di circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo. Popolazioni speciali Anziano Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa il 25% sia per la Cmax che per l'AUC) e al metabolita attivo sono state osservate nei pazienti anziani (≥75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani mediante l'analisi farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Sono disponibili dati limitati nei bambini con anemia falciforme (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Nello studio HESTIA 3, a pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni di peso compreso tra ≥ 12 e ≤ 24 kg, > 24-≤ 48 kg e > 48 kg, è stato somministrato ticagrelor come compresse dispersibili per via pediatrica da 15 mg a dosi rispettivamente di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l' AUC media variava da 1095 ng*h/mL a 1458 ng*h/mL e la Cmax media variava da 143 ng/mL a 206 ng/mL allo stato stazionario. Sesso Esposizioni più elevate a ticagrelor e al metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Compromissione renale L'esposizione a ticagrelor è stata inferiore di circa il 20% e l'esposizione al metabolita attivo è stata superiore di circa il 17% nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con malattia renale terminale in emodialisi, l'AUC e la Cmax di ticagrelor 90 mg somministrate in un giorno senza dialisi sono state superiori del 38% e del 51% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61%, rispettivamente), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L'esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 13-14% e Cmax 17-36%). L 'inibizione dell'effetto dell'aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è risultata indipendente dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadi

23 terminale e simile ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica La Cmax e l'AUC di ticagrelor sono state rispettivamente del 12% e del 23% più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai soggetti sani abbinati, tuttavia, l'effetto IPA di ticagrelor è stato simile tra i due gruppi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e non vi sono informazioni farmacocinetiche in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che presentavano un aumento moderato o grave in uno o più test di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente superiori rispetto a quelli senza aumenti al basale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Etnia I pazienti di origine asiatica hanno una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti auto-identificati come neri avevano una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici, negli studi di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei soggetti giapponesi era di circa il 40% (20% dopo aggiustamento per il peso corporeo) superiore a quella dei caucasici. L'esposizione nei pazienti auto-identificati come ispanici o latini era simile a quella dei caucasici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici relativi a ticagrelor e al suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dose singola e ripetuta e potenziale genotossico. Irritazione gastrointestinale è stata osservata in diverse specie animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8). Nelle femmine di ratto, ticagrelor ad alte dosi ha mostrato un'aumentata incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) e un'aumentata incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo dei tumori uterini è probabilmente uno squilibrio ormonale che può portare a tumori nei ratti. Il meccanismo degli adenomi epatici è probabilmente dovuto all'induzione di un enzima specifico per i roditori nel fegato. Pertanto, si ritiene improbabile che i risultati di cancerogenicità siano rilevanti per l'uomo. Nei ratti, sono state osservate anomalie minori dello sviluppo a una dose tossica materna (margine di sicurezza di 5,1). Nei conigli, un leggero ritardo nella maturità epatica e nello sviluppo scheletrico è stato osservato nei feti provenienti da madri ad alte dosi senza mostrare tossicità materna (margine di sicurezza di 4,5). Gli studi su ratti e conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con un lieve aumento di peso corporeo materno e una riduzione della vitalità neonatale e del peso alla nascita, con crescita ritardata. Ticagrelor ha prodotto cicli irregolari (per lo più cicli prolungati) nelle femmine di ratto, ma non ha influenzato la fertilità complessiva nei ratti maschi e femmine. Studi di farmacocinetica condotti con ticagrelor radiomarcato hanno dimostrato che il composto progenitore e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa lattosio monoidrato cellulosa microcristallina (E460)

24 idrossipropilcellulosa croscarmellosa sodica (E468) stearato di magnesio (E470b) Rivestimento in film 60 mg compresse rivestite con film ipromellosa (E464) biossido di titanio (E171) macrogol ossido di ferro rosso (E172) ossido di ferro nero (E172) 90 mg compresse rivestite con film ipromellosa (E464) biossido di titanio (E171) talco (E553b) macrogol giallo ossido di ferro (E172)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Durata

3 anni

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

60 mg: le compresse rivestite con film sono confezionate in blister trasparenti in PVC/PVDC/Al, in astucci contenenti 20, 56, 60, 168, 200 compresse rivestite con film. 90 mg: le compresse rivestite con film sono confezionate in blister trasparenti in PVC/PVDC/Al, in astucci contenenti 20,56, 60, 100, 168, 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Paesi Bass

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8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051024014 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024026 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024038 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024040 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024053 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 200 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024065 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024077 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024089 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024091 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024103 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051024115 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 200 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03 giugno 2025

10. Data di revisione del testo

18 giugno 2026