TIDOCOMB

1. Denominazione del medicinale

TIDOCOMB 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene: Principi attivi: Dorzolamide 20,0 mg (pari a Dorzolamide cloridrato 22,26 mg), Timololo 5,00 mg (pari a timololo maleato 6,83 mg). Eccipienti con effetti noti: TIDOCOMB - flacone multidose contiene tra gli eccipienti benzalconio cloruro 0,075 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione da incolore a lievemente gialla, viscosa, con pH compreso tra 5.4 - 5.8 e osmolalità compresa tra 270 e 325 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Indicato per il trattamento della pressione endoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudoesfoliativo, quando la monoterapia con beta-bloccanti per uso topico non è sufficiente. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose è una goccia di TIDOCOMB nell’occhio o negli occhi affetti (sacco congiuntivale) due volte al giorno. Modo di somministrazione Se si usa un altro agente oftalmico topico, TIDOCOMB e l’altro agente devono essere somministrati ad almeno 10 minuti di distanza. Informare il paziente che deve lavarsi le mani prima dell’uso ed evitare che la punta del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Bisogna inoltre informare il paziente che, le soluzioni oftalmiche, se manipolate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezioni oculari. L’uso di soluzioni infette può causare gravi danni all’occhio e conseguente perdita della visione. Utilizzando l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell’attività a livello locale.

Istruzioni per l’uso TIDOCOMB collirio, soluzione – Flacone multidose - Si lavi le mani e si sieda, o stia in piedi, comodamente. - Rimuova il tappo con una leggera rotazione. - Inclini il capo all'indietro e tiri leggermente verso il basso la palpebra inferiore, in modo da formare una tasca fra la palpebra e l'occhio. - Posizioni la punta del flacone vicino all’occhio senza toccarlo (è molto importante non mettere a contatto la punta del contagocce con l'occhio o con la palpebra). - Eserciti una leggera pressione sul flacone in modo che una singola goccia vada all’interno dell’occhio, come prescritto dal proprio medico, quindi rilasci la palpebra inferiore. - Chiuda l’occhio e prema con il dito l’angolo interno dell’occhio per circa due minuti. Questo aiuta a prevenire che il collirio venga drenato nel dotto lacrimale. - Ripeta l’operazione anche nell’altro occhio, se il medico le ha detto di farlo. - Riavviti il tappo ermeticamente. Non stringa eccessivamente per evitare di danneggiare il flacone e il tappo. - Il contagocce è calibrato per l’emissione di una singola goccia; quindi, NON allarghi il foro del contagocce. TIDOCOMB collirio, soluzione – Contenitore monodose - Si lavi le mani e si sieda, o stia in piedi, comodamente. - Rimuova una fiala dallo strip e sviti il tappo con una leggera rotazione. - Inclini il capo all'indietro e tiri leggermente verso il basso la palpebra inferiore, in modo da formare una tasca fra la palpebra e l'occhio. - Posizioni la punta del flacone vicino all’occhio senza toccarlo - Eserciti una leggera pressione sul flacone in modo che una sola singola goccia vada all’interno dell’occhio, come prescritto dal proprio medico, quindi rilasci la palpebra inferiore. - Chiuda l’occhio e prema con il dito l’angolo interno dell’occhio per circa due minuti. Questo aiuta a prevenire che il collirio venga drenato nel dotto lacrimale. - Ripeta l’operazione anche nell’altro occhio, se il medico le ha detto di farlo. - Getti via la fiala e l’eventuale contenuto rimanente. Popolazione pediatrica L’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età non è stata dimostrata (per informazioni riguardo il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 2 anni e inferiore a 6 anni vedere paragrafo 5.1). 4.3. Controindicazioni TIDOCOMB è controindicato nei pazienti con:  Malattie reattive delle vie aeree, inclusa asma bronchiale o anamnesi positiva per asma bronchiale, o malattia polmonare cronica ostruttiva di grado severo.  bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pacemaker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.

 compromissione renale di grado severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) o acidosi ipercloremica.  ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le suddette controindicazioni sono quelle dei componenti e non sono specifiche dell'associazione. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito per via sistemica. Il componente timololo è un beta-bloccante. Quindi, con la somministrazione topica possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni indesiderate cardiovascolari, polmonari ed altre osservate riscontrate con la somministrazione sistemica dei beta-bloccanti. L'incidenza di reazioni avverse al farmaco sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es., cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione la terapia con altre sostanze attive. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto controllo per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono sempre essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari Pazienti con gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (cioè gravi forme di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie Sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici, a seguito della somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. TIDOCOMB deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il beneficio potenziale è superiore al rischio potenziale. Compromissione epatica TIDOCOMB non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti, quindi, deve essere usato con cautela. Immmunologia e Ipersensibilità Come altri agenti oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamidico, che si trova anche nelle sulfonamidi. Quindi, gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrati con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi possono verificarsi con la somministrazione topica, inclus

reazioni gravi quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sospendere l'uso di questa preparazione qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità. Con l'uso di Ddorzolamide/Timololo collirio, soluzione sono state osservate reazioni avverse oculari simili a quelle osservate con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con questo medicinale. Pazienti con una storia di atopia o reazione anafilattica grave verso una varietà di allergeni, mentre assumono beta-bloccanti, possono essere più reattivi nei confronti di una accidentale, diagnostica o terapeutica ripetuta esposizione a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usata per trattare reazioni anafilattiche. Terapia concomitante L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti di un beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo è somministrato a pazienti che già assumono un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere monitorata attentamente. L'uso di due agenti di blocco beta-adrenergico per uso topico non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L'uso di dorzolamide e di inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale non è raccomandato. Sospensione della terapia Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Effetti additivi del beta-blocco Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete instabile poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono mascherare anche i segni dell'ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. Malattie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei beta-agonisti ad es. dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta ricevendo timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Ulteriori effetti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica Specialmente nei pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali, la terapia con inibitori orali dell’anidrasi carbonica è stata associata con urolitiasi quale risultato dell’alterazione dell’equilibrio acido-base. Sebbene con TIDOCOMB non siano stat

osservate alterazioni dell’equilibrio acido-base, infrequentemente è stata riferita urolitiasi. Poiché TIDOCOMB contiene un inibitore topico dell’anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, i pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio per urolitiasi mentre usano TIDOCOMB. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. TIDOCOMB non è stato studiato in pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nei pazienti con alterazioni corneali croniche preesistenti e/o storia di chirurgia intraoculare, è stato riportato edema corneale e scompenso corneale irreversibile con l’uso di dorzolamide. Vi è un aumento della possibilità di sviluppo di edema corneale in pazienti con un basso conteggio delle cellule endoteliali. In tali pazienti, la dorzolamide per uso topico deve essere usata con cautela. Con la somministrazione di terapia che riduce l’umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide), sono stati riportati distacco della coroide concomitante ad ipotonia oculare dopo procedure filtranti. Così come con l’uso di altri farmaci antiglaucoma, è stata riportata in alcuni pazienti una ridotta responsività al timololo maleato oftalmico dopo terapia prolungata. Comunque, in studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo l’iniziale stabilizzazione non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. TIDOCOMB – Flacone multidose contiene 0,075 mg di benzalconio cloruro per ml che può causare irritazione oculare. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. I pazienti devono rimuovere le lenti a contatto prima dell’applicazione di TIDOCOMB – Flacone multidose ed attendere almeno 15 minuti prima di reinserirle. Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione di farmaci con TIDOCOMB. In studi clinici, l’associazione Dorzolamide/Timololo collirio, soluzioneè stata usata contemporaneamente alle seguenti terapie sistemiche senza evidenza di interazioni indesiderate: ACE-inibitori, calcio-antagonisti, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei inclusa l’aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina).

Esiste la potenzialità di effetti additivi che può dar luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di timololo maleato è somministrata insieme a calcioantagonisti per os, farmaci che causano deplezione delle catecolamine o beta bloccanti, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6 (per esempio, chinidina, SSRI) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Sebbene Dorzolamide/Timololo collirio, soluzione da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di timololo maleato oftalmico ed epinefrina (adrenalina). I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici. I beta-bloccanti per via orale possono esacerbare l’ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza TIDOCOMB non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati sull’esposizione al trattamento durante la gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha prodotto effetti teratogenici a dosi materno tossiche (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati per l'uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti malformativi ma mostrano un rischio di ritardo della crescita intra uterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. In aggiunta, segni e sintomi di beta-blocco (ad esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nei neonati quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se TIDOCOMB viene somministrato fino al parto, si deve monitorare attentamente il neonato durante i primi giorni di vita. Allattamento Dorzolamide Non è noto se la dorzolamide sia escreta nel latte materno. In ratti che allattano in terapia con dorzolamide, è stata osservata una riduzione dell'accrescimento del peso corporeo dei neonati. Timololo I beta-bloccanti sono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio non è probabile che nel latte materno siano presenti quantitativi sufficienti pe

produrre sintomi di beta-blocco nel lattante. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Non è raccomandato l'allattamento al seno qualora si renda necessario un trattamento con TIDOCOMB. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possibili effetti collaterali, come la visione offuscata, possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare e/o usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati In studi clinici con l’associazione Dorzolamide/Timololo collirio, soluzione le reazioni avverse osservate sono state consistenti con quelle riportate precedentemente con dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Durante gli studi clinici, 1.035 pazienti sono stati trattati con Dorzolamide/Timololo collirio, soluzione. Circa il 2,4% di tutti i pazienti ha interrotto la terapia con questo medicinale a causa di reazioni indesiderate oculari locali, circa l'1,2% di tutti i pazienti l'ha interrotta a causa di reazioni locali indesiderate indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Come altri medicinali oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito nel circolo sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse al farmaco sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con TIDOCOMB o con uno dei suoi componenti durante gli studi clinici o durante l’esperienza post-marketing: Molto comune: (≥1/10), Comune: (≥1/100, <1/10), Non comune: (≥1/1.000, <1/100), Raro: (≥ disponibili) Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Disturbi del sistema immunitario Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilass

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi prurito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato collirio, soluzione ipoglicemia Disturbi psichiatrici Timololo maleato collirio, soluzione depressione* insonnia*, incubi *, perdita di memoria allucinazioni Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, parestesia* Timololo maleato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, sincope* parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascolare* ischemia cerebrale Patologie dell'occhio Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione bruciore e dolore puntorio iniezione congiuntivale, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazion

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione infiammazione della palpebra*, irritazione della palpebra* iridociclite* irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione della palpebra*, miopia transitoria (che si è risolta con l'interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* sensazione di corpo estraneo nell’occhio Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, diminuita sensibilità corneale, e secchezza oculare* disturbi visivi incluse alterazioni della rifrazione (dovuti in alcuni casi all'interruzione della terapia miotica)* ptosi, diplopia, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante* (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego 4.4) prurito, lacrimazione, arrossamento, visione offuscata, erosione della cornea Patologie dell'orecchio e del labirinto Timololo maleato collirio, soluzione tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato collirio, soluzione bradicardia* dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione palpitazioni, tachicardi

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Patologie vascolari Timololo maleato collirio, soluzione ipotensione*, claudicatio, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione sinusite respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasmo Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione epistassi* dispnea Timololo maleato collirio, soluzione dispnea* broncospasmo (principalmente in pazienti con storia di patologia broncospastica preesistente)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinali Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione disgeusia Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione nausea* irritazione della gola, bocca secca* Timololo maleato collirio, soluzione nausea*, dispepsia* diarrea, bocca secca* disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione dermatite da contatto, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossic

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione eruzione cutanea* Timololo maleato collirio, soluzione alopecia*, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Timololo maleato collirio, soluzione lupus eritematoso sistemico mialgia Patologie renali e urinarie Dorzolamide cloridrato/ Timololo maleato collirio, soluzione urolitiasi Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato collirio, soluzione malattia di Peyronie*, diminuzione della libido disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione astenia/ stanchezza* Timololo maleato collirio, soluzione astenia/ stanchezza * * Queste reazioni avverse sono state anche osservate con Dorzolamide/Timololo collirio, soluzione durante l'esperienza post-marketing. ** Ulteriori reazioni avverse sono state viste con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con TIDOCOMB Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9. Sovradosaggio Nell’uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per l’ingestione accidentale o intenzionale di TIDOCOMB. Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni che devono essere attesi con il sovradosaggio di dorzolamide sono alterazione del bilancio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi, e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Sono disponibili solo informazioni limitate sul sovradosaggio da ingestione accidentale o volontaria di dorzolamide cloridrato nell’uomo. È stata riportata sonnolenza con l’ingestione orale. Con l’applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiro, cefalea, faticabilità, anormalità dell’attività onirica e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli di pH ematico devono essere monitorizzati. Gli studi hanno dimostrato che il timololo non viene dializzato prontamente.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici, Sostanze beta-bloccanti, Timololo, Associazioni, codice ATC S01ED51. Meccanismo d’azione TIDOCOMB è composto da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umor acqueo, ma mediante un differente meccanismo di azione. La dorzolamide cloridrato è un potente inibitore della anidrasi carbonica II umana. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umor acqueo presumibilmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluidi. Il timololo maleato è un agente di blocco recettoriale beta-adrenergico non selettivo. Il preciso meccanismo di azione del timololo maleato nell’abbassamento della pressione intraoculare non è stato chiaramente stabilito a tutt’oggi, sebbene uno studio con fluoresceina e studi di tonografia indichino che l’azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione dell’umor acqueo. Comunque, in alcuni studi è stato anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L’effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione addizionale della pressione intraoculare (PIO) se confrontato con ciascuno dei due componenti somministrato da solo. In seguito a somministrazione topica, TIDOCOMB riduce la pressione intraoculare elevata, associata o no al glaucoma. La pressione intraoculare elevata è un fattore di rischio maggiore nella patogenesi del danno del nervo ottico e nella perdita del campo visivo del glaucomatoso. TIDOCOMB riduce la pressione intraoculare senza i comuni effetti collateral

degli agenti miotici quali la cecità notturna, lo spasmo dell’accomodazione e la costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici Studi clinici fino a 15 mesi di durata sono stati condotti al fine di confrontare l’effetto sulla riduzione della PIO di Dorzolamide/ Timololo collirio, soluzione b.i.d. (somministrato la mattina e prima di andare a letto) nei confronti di timololo 0,5% e dorzolamide 2,0% somministrati singolarmente e contemporaneamente in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali negli studi è stata considerata appropriata la terapia di associazione. Questo ha incluso sia pazienti non trattati che pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati con la monoterapia topica con beta-bloccanti prima dell’arruolamento nello studio. In un’analisi degli studi combinati l’effetto di Dorzolamide/ Timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2,0% t.i.d. o timololo 0,5% b.i.d. L’effetto di Dorzolamide/ Timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia di associazione con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. È stato dimostrato l’effetto di Dorzolamide/ Timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO quando misurata ai vari momenti predefiniti nel corso del giorno e questo effetto è stato mantenuto durante la somministrazione a lungo termine. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi, il cui obiettivo primario è stato di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica della dorzolamide cloridrato al 2,0% in bambini al di sotto dei 6 anni di età. In questo studio, 30 pazienti con età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto Dorzolamide/ Timololo collirio, soluzione in aperto. L’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione di Dorzolamide/Timololo collirio, soluzione due volte al giorno è stata in generale ben tollerata con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento ed 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di intervento chirurgico, sostituzione della terapia o altri motivi. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dorzolamide cloridrato Diversamente dagli inibitori dell’anidrasi carbonica orali, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato permette alla sostanza attiva di esercitare i suoi effetti direttamente nell’occhio a dosi sostanzialmente inferiori e quindi con minore esposizione sistemica. In studi clinici, ciò ha determinato una riduzione della PIO senza alterazione dell’equilibrio acido-base o alterazioni degli elettroliti, caratteristiche degli inibitori dell’anidrasi carbonica orali. Quando applicata topicamente, la dorzolamide raggiunge la circolazione sistemica. Per valutare il potenziale di inibizione dell’anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni della sostanza attiva e dei metaboliti nelle emazie e nel plasma nonché l’inibizione dell’anidrasi carbonica nelle emazie. La dorzolamide si accumula nelle emazie durante la somministrazione cronica quale risultat

di legame selettivo alla anidrasi carbonica di tipo II (AC-II), mentre sono mantenute concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva libera estremamente basse. Dalla sostanza attiva progenitrice si forma un singolo metabolita N-desetile che inibisce la AC-II in modo meno potente rispetto alla sostanza attiva progenitrice, ma inibisce anche un isoenzima AC-I, meno attivo. Il metabolita si accumula anche nelle emazie dove si lega principalmente all’ACI. La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa il 33%). La dorzolamide è principalmente escreta immodificata con le urine; anche il metabolita è escreto con le urine. Alla fine della terapia, la dorzolamide viene eliminata dalle emazie in modo non lineare, con un rapido declino iniziale delle concentrazioni della sostanza attiva seguito da una più lenta fase di eliminazione, con un’emivita di circa 4 mesi. Quando la dorzolamide è stata somministrata oralmente in modo da simulare l’esposizione massima sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro 13 settimane. Nel plasma, al momento dello stato di equilibrio, non era virtualmente presente sostanza attiva libera o metabolita; l’inibizione della AC nelle emazie è stata minore rispetto a quanto si riteneva fosse necessario per ottenere un effetto farmacologico sulla funzione renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione topica cronica di dorzolamide cloridrato. Comunque, alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata da 30 a 60 ml/min) presentavano nelle emazie concentrazioni del metabolita più alte, ma non differenze rilevanti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica e a tali riscontri non erano direttamente attribuibili effetti collaterali sistemici clinicamente significativi. Timololo maleato In uno studio su concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in 6 soggetti, l’esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media al picco dopo la dose del mattino è stata di 0,46 ng/ml e dopo la dose serale è stata di 0,35 ng/ml. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide Nei conigli trattati con dosi maternotossiche di dorzolamide associate con acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi delle vertebre. Timololo Studi sull’animale non hanno mostrato effetto teratogenico. Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari indesiderati in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati contemporaneamente. Studi in vitro ed in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato una potenzialità mutagenica. Quindi, non si prevede rischio significativo per la sicurezza umana con dosi terapeutiche di TIDOCOMB.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipient

Contenitori monodose: Mannitolo, sodio citrato, idrossietilcellulosa, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Flacone da 5 ml: Mannitolo, sodio citrato, idrossietilcellulosa, benzalconio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Contenitori monodose da 0,166 ml Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura della busta di alluminio: conservare ad una temperatura non superiore a 25°C ed utilizzare entro 7 giorni; i contenitori residui devono essere eliminati. Il contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato. Flacone da 5,0 ml Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura del flacone deve essere conservato ad una temperatura non superiore a 25°C ed utilizzare entro 28 giorni; trascorso tale periodo il medicinale residuo deve essere eliminato. Riportare la data di prima apertura nell’apposito spazio previsto sulla scatola. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Contenitore monodose in polietilene. Confezione da 30 contenitori monodose da 0,166 ml. Flacone in polietilene. Confezione da 1 flacone da 5,0 ml. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Omikron Italia S.r.l., Viale Bruno Buozzi, 5 – 00197 Roma Tel: +39 – 06 80693572 Fax: +39 – 06 80665266 e-mail: [email protected]

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

TIDOCOMB 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione – 30 contenitori monodose in PE da 0,166 ml:

TIDOCOMB 20 mg/ml + 5mg/ml collirio, soluzione – flacone in PE da 5,0 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di (parziale) revisione del testo