TIMBRIX

1. Denominazione del medicinale

Timbrix 2 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione contiene: 2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina 5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato Ciascuna goccia contiene 0,06 mg di brimonidina tartrato e 0,15 mg di timololo. Eccipiente con effetti noti: Contiene fosfati 10,87 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione acquosa, chiara di colore giallo tendente al verde, praticamente priva di particelle. La soluzione ha un pH di 5,9-7,9 e osmolalità di 280-320 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani) La dose raccomandata è una goccia di Timbrix nell’occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Popolazione pediatrica Timbrix è controindicato nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni, 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, 4.8 Effetti indesiderati e 4.9 Sovradosaggio). La sicurezza e l’efficacia di Timbrix nei bambini e negli adolescenti dai 2 ai 17 anni di età non sono state dimostrate e, quindi, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4, 4.8 e 4.9) Uso in caso di compromissione renale ed epatica Timbrix non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Modo di somministrazione Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) o di chiudere le palpebre per due minuti. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia di collirio. Ciò può comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale. Per evitare la contaminazione dell’occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie. Qualora fosse necessario l’impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i diversi prodotti devono essere instillati ad un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Malattie da iperreattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. • Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno. • Impiego nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.8). • Pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (MAO). • Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica Bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤20 kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell’alta incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l’efficacia di Timbrix nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2 e 4.8). Disturbi oculari Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) con Timbrix. La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1% dei pazienti. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (<1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l’uso di Timbrix. Sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare a seguito di assunzione di soluzione oftalmica di brimonidina tartrato 0,2%, con alcune di queste segnalazioni associate ad un aumento della PIO. Timbrix non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso. Effetti sistemici Come altri agenti oftalmici per uso topico, Timbrix può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Dopo somministrazione di timololo sono state riportate reazioni avverse di natura cardiaca e, raramente, morte in associazione ad insufficienza cardiaca. I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi.

I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste patologie e di eventi avversi. A causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l’infarto del miocardio o la morte improvvisa. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Timbrix deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta. Ipertiroidismo I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. Timbrix deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide È stato riportato il distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di chirurgia filtrante. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, per esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo. Tampone fosfat

Timbrix contiene fosfati, che possono causare in casi molto rari macchie opache sulla cornea dovute ad accumulo di calcio durante il trattamento in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con la combinazione fissa di brimonidina e timololo. Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Timbrix, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici). La somministrazione contemporanea di soluzioni oftalmiche di beta-bloccanti e bloccanti orali dei canali del calcio, agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici o guanetidina può comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata. Inoltre, sono stati segnalati casi molto rari (<1 su 10 000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina. Perciò si consiglia cautela nell’impiego di Timbrix insieme agli antipertensivi sistemici. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Durante l’assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina. Durante il trattamento contemporaneo con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, è stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione). L’uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con Timbrix. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con Timbrix insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa. La cimetidina, l’idralazina e l’alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo. Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di Timbrix. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti, ad es. clorpromazina, metilfenidato, reserpina. Si raccomanda di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, ovvero gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (es. isoprenalina, prazosin). Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di Timbrix, va tenuto conto della possibilità teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell’anidrasi carbonica e pilocarpina. La somministrazione di brimonidina è controindicata in pazienti già in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e in pazienti in terapia con antidepressivi che hanno un effetto sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l’interruzione prima di cominciare il trattamento con Timbrix.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di brimonidina/timololo in donne in gravidanza. Timbrix non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Brimonidina tartrato Non ci sono dati adeguati sull’uso della brimonidina tartrato nelle donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi già tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo. Timololo Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. In caso di somministrazione di Timbrix in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Allattamento Brimonidina tartrato Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti. Timololo I beta-bloccanti vengono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Timbrix non deve quindi essere usato dalle donne che allattano al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Timbrix ha una scarsa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Timbrix può causare un offuscamento temporaneo della vista, disturbi visivi, stanchezza e/o sonnolenza che possono influire sulla capacità di guida o sull’uso di macchinari. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l’iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all’occhio (nell’11% circa dei pazienti). Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entità, con percentuali di sospensione rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%. Durante gli studi clinici con Timbrix sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco: All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Per classificare l’insorgenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti terminologie: Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1 000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie dell’occhio Molto comune: iperemia congiuntivale, sensazione di bruciore. Comune: sensazione irritante nell’occhio, congiuntivite allergica, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, prurito oculare, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all’occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo. Non comune: acuità visiva peggiorata, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti nel vitreo, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore della palpebra, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo. Disturbi psichiatrici Comune: depressione. Patologie del sistema nervoso Comune: sonnolenza, cefalea. Non comune: capogiri, sincope. Patologie cardiache Non comune: insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni. Patologie vascolari Comune: ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: rinite, secchezza nasale. Patologie gastrointestinali Comune: secchezza orale. Non comune: perversione del gusto, nausea, diarrea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: edema delle palpebre, prurito della palpebra, eritema della palpebra. Non comune: dermatite allergica da contatto. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: condizioni asteniche. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l’uso post-marketing dei principi attivi: Patologie dell’occhio Non nota: visione offuscata. Patologie cardiache Non nota: aritmia, bradicardia, tachicardia. Patologie vascolari Non nota: ipotensione. Patologie della cute Non nota: eritema facciale. Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Timbrix: Brimonidina Patologie dell’occhio: irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi.

Disturbi psichiatrici: insonnia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea. Patologie gastrointestinali: sintomi gastrointestinali. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee incluso eritema, edema facciale, prurito, eruzione cutanea e vasodilatazione. Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell’ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria ed apnea (vedere paragrafo 4.3). In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤20 kg è stata riportata un’alta incidenza e gravità della sonnolenza (vedere paragrafo 4.4). Timololo Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Timbrix (brimonidina tartrato/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Di seguito sono elencate altre reazioni avverse osservate con i beta-bloccanti oftalmici e che possono eventualmente manifestarsi anche con Timbrix: Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, prurito, reazione anafilattica. Metabolismo: ipoglicemia. Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi notturni, perdita di memoria, allucinazione. Patologie del sistema nervoso: accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, aumenti dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia. Patologie dell’occhio: cheratite, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante, (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego), ridotta sensibilità corneale, erosione corneale, ptosi, diplopia. Patologie cardiache: dolore toracico, edema, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca. Patologie vascolari: fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica), dispnea, tosse. Patologie gastrointestinali: dispepsia, dolore addominale, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione cutanea psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione sessuale, riduzione della libido. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento. Reazioni avverse riportate in colliri contenenti fosfati: Casi di calcificazione della cornea sono stati riportati molto raramente in associazione con l’uso di colliri contenenti fosfato in alcuni pazienti con cornee danneggiate in modo significativo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Rare segnalazioni di sovradosaggio con Timbrix negli esseri umani non hanno mostrato alcun esito avverso. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto sintomatica; devono essere mantenute libere le vie respiratorie del paziente. Brimonidina Sovradosaggio oftalmico (Adulti) Nei casi ricevuti, gli eventi segnalati sono stati generalmente quelli già indicati come reazioni avverse. Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale (Adulti) Ci sono informazioni molto limitate sull’ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L’unico evento avverso segnalato fino ad oggi è stato l’ipotensione. È stato riferito che l’episodio ipotensivo è stato seguito da un rebound ipertensivo. Il sovradosaggio orale con altri alfa-2-agonisti ha provocato sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni. Popolazione pediatrica Sono state pubblicate o riportate al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio diverse segnalazioni di gravi eventi avversi a seguito di ingestione involontaria di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del sistema nervoso centrale, coma generalmente temporaneo o basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria ed apnea ed avevano richiesto, quando indicato, un ricovero in terapia intensiva con intubazione. Per tutti i soggetti è stato riportato un recupero completo entro 6-24 ore. Timololo I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiri e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftamologici – Preparati antiglaucoma e miotici Codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azion

Timbrix è composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Timbrix agisce rapidamente. La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori alfa-2adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori. Questa selettività recettoriale fa sì che il principio attivo non causi midriasi, né vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana. Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2 ed è privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell’umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione beta-adrenergica endogena. Effetti clinici In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, Timbrix (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia. In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con Timbrix (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si può dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorità in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo. Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorità statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni. Inoltre, l’entità della riduzione di PIO ottenuta con Timbrix è stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno). Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l’abbassamento della PIO ottenuto con Timbrix si mantiene fino a 12 mesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Timbrix Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Timbrix in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando Timbrix e i rispettivi trattamenti in monoterapia. Dopo somministrazione di Timbrix, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono stati, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/mL. Brimonidina Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell’uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell’occhio dell’uomo e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell’uomo, l’emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore. Dopo somministrazione orale, nell’uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell’arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato in larga parte dall’aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l’eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico. Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo.

Il metabolismo della brimonidina nell’occhio umano non è rilevante. Timololo La massima concentrazione nell’umore acqueo, nell’uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, è stata pari a 898 ng/mL dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben definita. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Ulteriori studi di tossicità oculare dopo somministrazioni ripetute di Timbrix non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Brimonidina La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell’uomo durante il trattamento. Timololo Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ritardo della formazione delle ossa ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicità. Si sono riscontrate tossicità embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicità fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre. Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4 200 volte la dose giornaliera di Timbrix nell’uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio diidrogeno fosfato diidrato Disodio idrogeno fosfato eptaidrato Acido cloridrico e/o sodio idrossido (per correggere il pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo la prima apertura: utilizzare entro 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 mL di Timbrix collirio, soluzione sono contenuti in un flacone da 11 mL in LDPE bianco opaco e dispenser Novelia bianco (HDPE e silicone) con un tappo in HDPE bianco. Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole contenenti 1 o 3 flaconi da 5 mL. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FB VISION S.p.A. Via San Giovanni Scafa, snc 63074 San Benedetto del Tronto (AP) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052222015 - "2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE IN LDPE DA 5 ML 052222027 - "2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 3 FLACONI IN LDPE DA 5 ML

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo