XARENEL

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 7,5 mg pari a 300.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile Soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D nell’adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia per via iniettabile intramuscolare è indicata in caso di sindromi da malassorbimento. Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Trattamento: XARENEL 100.000 U.I.: 1fiala (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese fino ad un massimo di 3 mesi. Istruzioni per l’uso Le dosi devono essere somministrate per via intramuscolare. Le fiale sono dotate di anello di prerottura e devono essere aperte nel modo seguente: - tenere con una mano la parte inferiore della fiala; - porre l'altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra dell’anello bianco; - per aprire la fiala, mantenere ferma nella mano la parte inferiore e con l’altra mano, imprimere sulla parte superiore, una forza verso il basso e contemporaneamente una rotazione. Per evitare il rischio di tagli è consigliato l’uso di dispositivi per la protezione delle dita (e.g. un panno pulito, un batuffolo di cotone) e di non toccare i bordi affilati o le eventuali asperità generate dalla rottura. XARENEL 300.000 U.I.: 1 fiala (pari a 300.000 U.I. di vitamina D3).

Istruzioni per l’uso Le dosi devono essere somministrate per via intramuscolare. Le fiale sono dotate di anello di prerottura e devono essere aperte nel modo seguente: - tenere con una mano la parte inferiore della fiala; - porre l'altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra dell’anello bianco; - per aprire la fiala, mantenere ferma nella mano la parte inferiore e con l’altra mano, imprimere sulla parte superiore, una forza verso il basso e contemporaneamente una rotazione. Per evitare il rischio di tagli è consigliato l’uso di dispositivi per la protezione delle dita (e.g. un panno pulito, un batuffolo di cotone) e di non toccare i bordi affilati o le eventuali asperità generate dalla rottura. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazione pediatrica A questi dosaggi XARENEL non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza A questi dosaggi XARENEL non è raccomandato in gravidanza per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D) supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5);

3 • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello del calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide; - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile e XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile non sono raccomandati in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile e XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile non sono raccomandati durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici.

Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale, Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiach

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo,indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo).

Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile: olio di oliva raffinato per uso iniettabile. XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile: olio di oliva raffinato per uso iniettabile.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

XARENEL 100.000 U.I./ml soluzione iniettabile Fiala in vetro ambrato. Confezioni da 1 fiala, 3 fiale o 6 fiale. XARENEL 300.000 U.I./ml soluzione iniettabile Fiala in vetro ambrato. Confezioni da 1 fiala o 2 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

7

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale F. Testi, 330 20126 Milano - Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “100.000 U.I./ml soluzione iniettabile” – 1 fiala in vetro da 1 ml 037564135 XARENEL “100.000 U.I./ml soluzione iniettabile” – 3 fiale in vetro da 1 ml 037564147 XARENEL “100.000 U.I./ml soluzione iniettabile” – 6 fiale in vetro da 1 ml 037564022 XARENEL “300.000 U.I. /ml soluzione iniettabile” – 1 fiala in vetro da 1 ml 037564150 XARENEL “300.000 U.I./ml soluzione iniettabile” – 2 fiale in vetro da 1 ml 037564034

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 febbraio 2008 Data del rinnovo più recente: 23 febbraio 2013

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 1,25 mg pari a 50.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D nell’adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di somministrare XARENEL durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Trattamento: 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta alla settimana fino ad un massimo di 6 settimane. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazione pediatrica A questi dosaggi XARENEL non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza A questi dosaggi XARENEL non è raccomandato in gravidanza per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6).

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza XARENEL 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento XARENEL 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia.

Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

13

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene. Confezioni da 1, 2, 3, 4 o 6 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale F. Testi, 330 20126 Milano - Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 1 contenitore monodose in vetro - 037564061 XARENEL “50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 2 contenitori monodose in vetro - 037564085

XARENEL “50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 3 contenitori monodose in vetro – 037564388 XARENEL “50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 4 contenitori monodose in vetro - 037564073 XARENEL “50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 6 contenitori monodose in vetro – 037564390

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 aprile 2014 Data del rinnovo più recente: 10 aprile 2019

10. Data di revisione del testo

Marzo 2026

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,625 mg pari a 25.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione della carenza di vitamina D nell’adulto nei soli casi in cui l’aderenza terapeutica non sia ottenuta mediante la somministrazione giornaliera di bassi dosaggi di colecalciferolo. Trattamento della carenza di vitamina D nell'adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di somministrare XARENEL durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Prevenzione della carenza di vitamina D: la somministrazione preventiva di XARENEL è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: − nel soggetto anziano, − nelle seguenti condizioni: ▪ scarsa esposizione solare o intensa pigmentazione cutanea, regime alimentare squilibrato (povero di calcio, vegetariano, ecc.), patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ soggetti in trattamento con anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); ▪ soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; ▪ patologie digestive (malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); ▪ insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo alla prevenzione (vedi sopra “Prevenzione della carenza di vitamina D”). Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. Trattamento: 1 contenitore monodose una volta a settimana per 8-12 settimane.

Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazione pediatrica XARENEL 25.000 U.I. non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza XARENEL 25.000 U.I. non è raccomandato in gravidanza per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza XARENEL 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento XARENEL 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare.

Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione.

Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene. Confezioni da 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 o 12 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale F. Testi, 330 20126 Milano - Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 1 contenitore monodose in vetro - 037564046 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 2 contenitori monodose in vetro – 037564097 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 3 contenitori monodose in vetro – 037564337

XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 4 contenitori monodose in vetro – 037564059 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 6 contenitori monodose in vetro – 037564349 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 8 contenitori monodose in vetro – 037564352 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 10 contenitori monodose in vetro – 037564364 XARENEL “25.000 U.I. /2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 12 contenitori monodose in vetro – 037564376

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Febbraio 2008 Data del rinnovo più recente: 10 aprile 2019

10. Data di revisione del testo

Marzo 2026

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

10 ml contengono: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. 1 goccia contiene: 250 U.I. di vitamina D3. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di somministrare XARENEL durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Prevenzione della carenza di vitamina D: la somministrazione preventiva di XARENEL è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: − in maniera sistematica nel neonato (in particolare nel prematuro), nel lattante, nella donna in gravidanza (ultimo trimestre) e nella donna che allatta alla fine dell’inverno e in primavera, nel soggetto anziano, eventualmente nel bambino e nell’adolescente se l’esposizione solare è insufficiente; − nelle seguenti condizioni: ▪ scarsa esposizione solare o intensa pigmentazione cutanea, regime alimentare squilibrato (povero di calcio, vegetariano, ecc.), patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ soggetti in trattamento con anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); ▪ soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; ▪ patologie digestive (malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); ▪ insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo alla prevenzione (vedi sopra “Prevenzione della carenza di vitamina D”). Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (< 18 anni) Neonati (0-1 anno) Prevenzione: 1-2 gocce (pari a 250-500 U.I. di vitamina D3) al giorno.

Trattamento: La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 4 gocce al giorno (pari a 1.000 U.I. di vitamina D3). Bambini (1-11 anni) Prevenzione: 1-2 gocce (pari a 250-500 U.I. di vitamina D3) al giorno. Dal secondo anno di vita, in caso di fattori di rischio multipli e secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 3 gocce (pari a 750 U.I. di vitamina D3 al giorno). Trattamento: La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 8 gocce al giorno (pari a 2.000 U.I. di vitamina D3). Adolescenti (12-17 anni) Prevenzione: 2-4 gocce al giorno (pari a 500-1.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 4-16 gocce al giorno (pari a 1.000-4.000 U.I. di vitamina D3). La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 16 gocce al giorno (pari a 4.000 U.I. di vitamina D3). Donne in gravidanza 3-4 gocce al giorno (pari a 750-1.000 U.I. di vitamina D3) nell’ultimo trimestre. Tuttavia, nelle donne considerate carenti di vitamina D può essere necessaria una dose più elevata (fino a 2.000 U.I. al giorno - 8 gocce). Adulti e Anziani Prevenzione: 3-4 gocce al giorno (pari a 750-1.000 U.I. di vitamina D3). In caso di fattori di rischio multipli, secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 8 gocce al giorno (pari a 2.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 4 gocce (pari a 1000 U.I. di vitamina D3) al giorno. Dosi più elevate devono essere adeguate a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 16 gocce al giorno (pari a 4000 U.I. di vitamina D3). Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Istruzioni per l’uso del flacone con contagocce separato La confezione contiene 1 flacone ed un contagocce. Il flacone è dotato di una capsula a prova di bambino. Il contagocce è dotato di una custodia in plastica. Per l’impiego seguire le istruzioni sotto riportate: a. aprire il flacone rimuovendo la capsula nel modo seguente: premere e contemporaneamente svitare (vedi Figura 1); b. svitare la custodia in plastica che avvolge la punta del contagocce (vedi Figura 2); c. inserire il contagocce nel flacone per prelevare il contenuto. Dosare le gocce in un cucchiaio e somministrare per via orale (vedasi “Posologia e modo di somministrazione”); d. chiudere il flacone con la capsula (vedi Figura 3). e. riavvitare la custodia in plastica alla punta del contagocce; f. riporre il flacone ed il contagocce nella confezione.

Istruzioni per l’uso del flacone contagocce La confezione contiene 1 flacone contagocce, chiuso da una capsula a prova di bambino. Per l’impiego seguire le istruzioni sotto riportate: a. aprire il flacone contagocce rimuovendo la capsula nel modo seguente: premere e contemporaneamente svitare; b. capovolgere il flacone contagocce e, mantenendolo in posizione verticale, dosare in un cucchiaio le gocce da somministrare per via orale (vedasi “Posologia e modo di somministrazione”); c. chiudere il flacone contagocce; d. riporre il flacone contagocce nella confezione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica.

XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La carenza di vitamina D in gravidanza è nociva sia per la madre che per lo sviluppo del feto. Quando necessario, la vitamina D può essere assunta durante la gravidanza ai dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2). Il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato (vedere paragrafo 4.9). Allattamento Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione.

Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

3 anni a confezionamento integro. Dopo prima apertura del flacone: 5 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato contenente 10 ml di soluzione; disponibile nelle confezioni: - 1 flacone, chiuso con una capsula a prova di bambino in polipropilene, ed 1 contagocce separato; - 1 flacone contagocce, chiuso con capsula a prova di bambino in polietilene.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale F. Testi, 330 20126 Milano - Italia.

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “10.000 U.I. /ml gocce orali, soluzione” – flacone in vetro da 10 ml - 037564010 XARENEL “10.000 U.I. /ml gocce orali, soluzione” – flacone contagocce in vetro da 10 ml - 037564325

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Febbraio 2008 Data del rinnovo più recente: Febbraio 2012

9. Data di revisione del testo

Novembre 2024

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

soluzione orale in contenitore monodose. soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D negli adulti (>18 anni).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Trattamento della carenza di vitamina D: la carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo alla prevenzione, secondo il parere del medico. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologia Dosaggio raccomandato: 1 contenitore monodose (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) ogni 2 settimane per 6 settimane (pari ad un massimo di 3 dosi nelle 6 settimane). Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazione pediatrica XARENEL 100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza XARENEL 100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6). Compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare XARENEL durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Il paziente deve assicurarsi di assumere l’intera dose.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con:

32 - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza XARENEL 100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento XARENEL 100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento, utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggi

Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale.

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene. Confezioni da 1, da 2 o da 4 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A. - Viale F. Testi, 330 - 20126 Milano – Italia

8. Numeri dell'autorizzazione all'immissione in commercio

XARENEL “100.000 U.I./ 2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 1 contenitore monodose in vetro - 037564109 XARENEL “100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 2 contenitori monodose in vetro - 037564111 XARENEL “100.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose” – 4 contenitori monodose in vetro - 037564123

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Agosto 2020 Data del rinnovo più recente:

36

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide 1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,050 mg pari a 2.000 U.I. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide 1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,150 mg pari a 6.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide Corpo trasparente e testa bianca con banda di sigillatura bianca. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide Corpo trasparente e testa bianca con banda di sigillatura gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D. XARENEL capsule rigide è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prevenzione della carenza di vitamina D La somministrazione preventiva di XARENEL è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: − nella donna in gravidanza (ultimo trimestre); − durante l’allattamento; − nel soggetto anziano; − nelle seguenti condizioni: ▪ esposizione solare insufficiente (e.g. soggetti confinati, soggetti ricoverati in ospedale o in strutture assistenziali) o inefficace (e.g. uso di indumenti protettivi, uso di filtri/schermi solari); ▪ intensa pigmentazione cutanea; ▪ regimi alimentari particolari (poveri di calcio, vegetariani, ecc.); ▪ patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ uso concomitante di alcuni medicinali come anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone), glucocorticoidi (terapie corticosteroidee a lungo termine); ▪ patologie dell’apparato digerente (e.g. malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); ▪ insufficienza epatica.

Trattamento della carenza di vitamina D La carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Popolazione pediatrica XARENEL capsule rigide non è raccomandato nei bambini di età compresa tra 0 e 12 anni a causa della forma farmaceutica in cui si presenta, per la difficoltà di deglutizione. Per la somministrazione in questa popolazione è opportuno ricorrere ad altre forme farmaceutiche. Adolescenti (>12 anni) Prevenzione Capsule rigide da 2.000 U.I.: da 1 capsula ogni 4 giorni ad un massimo di 1 capsula a giorni alterni; Capsule rigide da 6.000 U.I.: da 1 capsula ogni 12 giorni ad un massimo di 1 capsula ogni 6 giorni. Trattamento Le dosi raccomandate sono comprese tra 1.000 U.I. e 4.000 U.I. al giorno di vitamina D3. La dose e lo schema posologico devono essere adeguati a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La posologia raccomandata è la seguente: - Capsule rigide da 2.000 U.I.: da 1 capsula a giorni alterni ad un massimo di 2 capsule al giorno. - Capsule rigide da 6.000 U.I.: da 1 capsula ogni 6 giorni ad un massimo di 2 capsule ogni 3 giorni. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Adulti Prevenzione - Capsule rigide da 2.000 U.I.: 1 capsula a giorni alterni. In caso di fattori di rischio multipli, secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 1 capsula al giorno. - Capsule rigide da 6.000 U.I.: 1 capsula ogni 6-8 giorni. In caso di fattori di rischio multipli, secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 1 capsula ogni 3 giorni. Trattamento Le dosi raccomandate sono comprese tra 1.000 U.I. e 4.000 U.I. al giorno di vitamina D3. La dose e lo schema posologico devono essere adeguati a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La posologia raccomandata è la seguente: - Capsule rigide da 2.000 U.I.: da 1 capsula a giorni alterni ad un massimo di 2 capsule al giorno. - Capsule rigide da 6.000 U.I.: da 1 capsula ogni 6 giorni ad un massimo di 2 capsule ogni 3 giorni. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Gravidanza Nell’ultimo trimestre di gravidanza: - Capsule rigide da 2.000 U.I.: 1 capsula a giorni alterni. - Capsule rigide da 6.000 U.I.: 1 capsula ogni 6-8 giorni.

Tuttavia, nelle donne considerate carenti di vitamina D, a giudizio del medico, può essere necessaria una dose più elevata fino a 2.000 U.I. al giorno (1 capsula da 2.000 U.I. al giorno o 1 capsula da 6.000 U.I. ogni 3 giorni). Popolazioni speciali Insufficienza renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida di XARENEL deve essere deglutita intera e non deve essere masticata o aperta. Si raccomanda di assumere XARENEL capsule rigide durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipercalcemia, ipercalciuria. • Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. • Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). • Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

Popolazione pediatrica XARENEL 2.000/6.000 U.I. capsule rigide non è indicato per i bambini di età compresa tra 0-12 anni.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La carenza di vitamina D in gravidanza è nociva sia per la madre che per lo sviluppo del feto. Quando necessario, la vitamina D può essere assunta durante la gravidanza ai dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2). Il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato (vedere paragrafo 4.9). Allattamento Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare.

Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL capsule rigide si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia.

Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

43

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide: capsula e banda di sigillatura della capsula: gelatina, titanio biossido (E171); contenuto della capsula: olio di oliva raffinato. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide: capsula: gelatina, titanio biossido (E171); banda di sigillatura della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) contenuto della capsula: olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide, 30 capsule: astuccio di cartone litografato contenente il foglio illustrativo e 3 blisters bianco opaco di PVC/PVDC/AL da 10 capsule ciascuno. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide, 4 capsule: astuccio di cartone litografato contenente il foglio illustrativo e 1 blister bianco opaco di PVC/PVDC/AL da 4 capsule. XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide, 12 capsule: astuccio di cartone litografato contenente il foglio illustrativo e 3 blisters bianco opaco di PVC/PVDC/AL da 4 capsule ciascuno.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A. - Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 – Milano, Italia

8. Numeri dell‘autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL 2.000 U.I. capsule rigide – 30 capsule in blister Pvc/Pvdc-Al - 037564162 XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide – 4 capsule in blister Pvc/Pvdc-Al - 037564174 XARENEL 6.000 U.I. capsule rigide – 12 capsule in blister Pvc/Pvdc-Al - 037564186

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Settembre 2020

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

XARENEL 1.000 U.I. capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,025 mg pari a 1.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida Corpo trasparente e testa bianca con banda di sigillatura rosa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D. XARENEL capsule rigide è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prevenzione della carenza di vitamina D La somministrazione preventiva di XARENEL è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: − nella donna in gravidanza (ultimo trimestre); − durante l’allattamento; − nel soggetto anziano; − nelle seguenti condizioni: ▪ esposizione solare insufficiente (e.g. soggetti confinati, soggetti ricoverati in ospedale o in strutture assistenziali) o inefficace (e.g. uso di indumenti protettivi, uso di filtri/schermi solari); ▪ intensa pigmentazione cutanea; ▪ regimi alimentari particolari (poveri di calcio, vegetariani, ecc.); ▪ patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ uso concomitante di alcuni medicinali come anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone), glucocorticoidi (terapie corticosteroidee a lungo termine); ▪ patologie dell’apparato digerente (e.g. malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); ▪ insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D La carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Popolazione pediatrica XARENEL capsule rigide non è raccomandato nei bambini di età compresa tra 0 e 12 anni a causa della forma farmaceutica in cui si presenta, per la difficoltà di deglutizione. Per la somministrazione in questa popolazione è opportuno ricorrere ad altre forme farmaceutiche. Adolescenti (>12 anni) Prevenzione Da 1 capsula a giorni alterni ad un massimo di 1 capsula al giorno; Trattamento Le dosi raccomandate sono comprese tra 1.000 U.I. e 4.000 U.I. al giorno di vitamina D3. La dose e lo schema posologico devono essere adeguati a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La posologia raccomandata è la seguente: - da 1 capsula ad un massimo di 4 capsule al giorno. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Adulti Prevenzione 1 capsula al giorno. In presenza di molteplici fattori di rischio per la carenza di vitamina D, a giudizio del medico, la dose può essere aumentata a 2 capsule al giorno. Trattamento Le dosi raccomandate sono comprese tra 1.000 U.I. e 4.000 U.I. al giorno di vitamina D3. La dose e lo schema posologico devono essere adeguati a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La posologia raccomandata è la seguente: - da 1 capsula ad un massimo di 4 capsule al giorno. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Gravidanza Nell’ultimo trimestre di gravidanza: - 1 capsula da 1.000 U.I. al giorno. Tuttavia, nelle donne considerate carenti di vitamina D, a giudizio del medico, può essere necessaria una dose più elevata fino a 2.000 U.I. al giorno (corrispondenti a 2 capsule rigide da 1.000 U.I.). Popolazioni speciali Insufficienza renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida di XARENEL deve essere deglutita intera e non deve essere masticata o aperta. Si raccomanda di assumere XARENEL capsule rigide durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

47 • Ipercalcemia, ipercalciuria. • Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. • Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). • Ipervitaminosi D

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine. - Popolazione pediatrica XARENEL 1.000 U.I. capsule rigide non è indicato per i bambini di età compresa tra 0-12 anni.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con:

48 - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La carenza di vitamina D in gravidanza è nociva sia per la madre che per lo sviluppo del feto. Quando necessario, la vitamina D può essere assunta durante la gravidanza ai dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2). Il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato (vedere paragrafo 4.9). Allattamento Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro Non not

Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di XARENEL quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia.

Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di XARENEL e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

capsula: gelatina, titanio biossido (E171). banda di sigillatura della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), ossido di ferro rosso (E 172). contenuto della capsula: olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

astuccio di cartone litografato contenente il foglio illustrativo e 3 blisters bianco opaco di PVC/PVDC/AL da 10 capsule ciascuno.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A. - Viale Fulvio Testi, 330 – 20126 – Milano, Italia

8. Numeri dell‘autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “1.000 U.I. capsule rigide” – 30 capsule in blister Pvc/Pvdc-Al - 037564251

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Novembre 2022

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Xarenel 25.000 U.I. capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 0,625 mg pari a 25.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Corpo trasparente e testa bianca, con banda di sigillatura verde.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione della carenza di Vitamina D nell’adulto nei soli casi in cui l’aderenza terapeutica non sia ottenuta mediante la somministrazione giornaliera di bassi dosaggi di colecalciferolo. Trattamento della carenza di vitamina D nell’adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prevenzione della carenza di vitamina D La somministrazione preventiva di Xarenel 25.000 U.I. è consigliata per gli adulti in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere effettuata: − nel soggetto anziano; − nelle seguenti condizioni: ▪ esposizione solare insufficiente (e.g. soggetti confinati, soggetti ricoverati in ospedale o in strutture assistenziali) o inefficace (e.g. uso di indumenti protettivi, uso di filtri/schermi solari); ▪ intensa pigmentazione cutanea; ▪ regimi alimentari particolari (poveri di calcio, vegetariani, privi di lattosio, ecc.); ▪ patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ soggetti in trattamento con anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); ▪ soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; ▪ patologie dell’apparato digerente (e.g. malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica, morbo celiaco); ▪ insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D La carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo, secondo il parere del medico. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologi

54 • Prevenzione 1 capsula (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. • Trattamento 1 capsula (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana per 8-12 settimane. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25OHD) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Anziani Nei pazienti anziani in trattamento con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria. In caso di ipercalcemia ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Xarenel 25.000 U.I. non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Gravidanza e allattamento Xarenel 25.000 U.I. non è raccomandato in gravidanza e durante l’allattamento con latte materno per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6). Insufficienza renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Insufficienza epatica Per questi soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario un aumento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida deve essere ingerita intera, non deve essere masticata o aperta. Si raccomanda di somministrare Xarenel durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di XARENEL quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantener

55 un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con XARENEL. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Xarenel 25.000 U.I. capsule rigide non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento Xarenel 25.000 U.I. capsule rigide non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con XARENEL si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e Asteni

57 condizioni relative alla sede di somministrazione Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di Xarenel quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di Xarenel e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato, gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172).

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di Al-PVC/PVDC in scatola di cartone. Confezioni da 1, 2, 4, 8 o 12 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Italfarmaco S.p.A Viale Fulvio Testi-330 20126 Milano, Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “25.000 U.I. capsule rigide” 1 capsula in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564198 XARENEL “25.000 U.I. capsule rigide” 2 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564200 XARENEL “25.000 U.I. capsule rigide” 4 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564212 XARENEL “25.000 U.I. capsule rigide” 8 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564263 XARENEL “25.000 U.I. capsule rigide” 12 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564275

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Dicembre 2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide 1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 1,25 mg pari a 50.000 U.I. Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide 1 capsula contiene: colecalciferolo (vitamina D3) 2,5 mg pari a 100.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide Corpo trasparente e testa bianca, con banda di sigillatura rossa. Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide Corpo trasparente e testa bianca, con banda di sigillatura marrone.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D negli adulti (>18 anni).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La carenza di vitamina D deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D idoneo, secondo il parere del medico. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologia Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide: 1 capsula (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana fino ad un massimo di 6 settimane. Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide: 1 capsula (pari a 100.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese fino ad un massimo di 3 mesi. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25(OH)D) che si desidera raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Anziani Nei pazienti anziani in trattamento con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria. In caso di ipercalcemia ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica A questi dosaggi Xarenel non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Gravidanza e allattamento A questi dosaggi Xarenel non è raccomandato in gravidanza e durante l’allattamento con latte materno per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6). Insufficienza renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Insufficienza epatica Per questi soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario un aumento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida deve essere ingerita intera, non deve essere masticata o aperta. Si raccomanda di somministrare Xarenel durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipercalcemia, ipercalciuria. Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi. Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di Xarenel quando il livello sierico di 25idrossi-colecalciferolo 25(OH)D supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull’omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) la vitamina D nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente: pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D per mantenere un’adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Xarenel. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D, cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D. Nei seguenti casi, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della vitamina D: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D (vedere paragrafo 4.5); • uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2);

62 • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. XARENEL deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da sarcoidosi e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: - antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; - glucocorticoidi; - alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide - ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); - medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); - lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell’assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3 inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e Vitamina D non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide e Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide non sono raccomandati in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide e Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide non sono raccomandati durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi.

Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D nel neonato. La vitamina D e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con Xarenel si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso della vitamina D sono riportati di seguito. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Non comune (1/1.000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza ____________________ Classificazione per sistemi e organi Non comune Raro Molto Raro non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), Ipercalciuria Appetito ridotto, Polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea, Diarrea Vomito Stipsi, Flatulenza, Bocca secca, Disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Disordini cardiaci Aritmie cardiache Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

Interrompere l’assunzione di Xarenel quando la calcemia supera i 10,6 mg /dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalciuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell’ipercalcemia. Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L’ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di Xarenel e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L’attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D3, 25idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D3, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. A livello del metabolismo fosfo-calcico, la vitamina D agisce congiuntamente all’ormone paratiroideo (PTH) e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l’omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L’1 α -idrossilasi e il recettore per la vitamina D (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell’omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25diidrossivitamina D3, che rappresenta la form

65 biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide: olio di oliva raffinato, gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172). Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide: olio di oliva raffinato, gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Xarenel 50.000 U.I. capsule rigide Blister di Al-PVC/PVDC in scatola di cartone. Confezioni da 1, 2, 4 o 6 capsule. Xarenel 100.000 U.I. capsule rigide Blister di Al-PVC/PVDC in scatola di cartone. Confezione da 1, 2 o 3 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ITALFARMACO S.p.A. Viale Fulvio Testi, 330 – 20126-Milano, Italia.

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XARENEL “50.000 U.I. capsule rigide” 1 capsula in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564224 XARENEL “50.000 U.I. capsule rigide” 2 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564236 XARENEL “50.000 U.I. capsule rigide” 4 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564287 XARENEL “50.000 U.I. capsule rigide” 6 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564299 XARENEL “100.000 U.I. capsule rigide” 1 capsula in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564248 XARENEL “100.000 U.I. capsule rigide” 2 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564301 XARENEL “100.000 U.I. capsule rigide” 3 capsule in blister Al-Pvc/Pvdc - 037564313

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Dicembre 2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Novembre 2024