XEMBIFY

1. Denominazione del medicinale

Xembify 200 mg/mL soluzione per iniezione sottocutanea

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Immunoglobulina umana normale (SCIg) Un mL contiene: Immunoglobulina umana normale 200 mg (purezza: almeno il 98% è immunoglobulina di tipo G (IgG)) Ogni flaconcino da 5 mL contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale Ogni flaconcino da 10 mL contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale Ogni flaconcino da 20 mL contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale Ogni flaconcino da 50 mL contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 ............. 62% IgG2 ............. 30% IgG3 ............. 4,3% IgG4 ............. 3,2% Il contenuto massimo di IgA è 160 microgrammi/mL. Prodotto dal plasma di donatori umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per iniezione sottocutanea. La soluzione è da limpida a leggermente opalescente e incolore o di colore giallo pallido o marrone chiaro. Xembify ha un intervallo di osmolalità approssimativo compreso tra 280 e 404 mOsmol/kg e un intervallo di pH tra 4,1 e 4,8.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:  Sindromi da immunodeficienza primaria (Primary Immunodeficiency Syndromes, PID) con compromissione della produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4).  Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica (Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL) per i quali la profilassi antibiotica è risultata inefficace o è controindicata.

2  Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo (MM).  Ipogammaglobulinemia in pazienti pree post-trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’immunodeficienza. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dall’indicazione. Terapia sostitutiva Il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea. Nella terapia sostitutiva può rendersi necessario personalizzare la dose per ogni paziente, in base alla risposta farmacocinetica e clinica. I regimi posologici seguenti vengono indicati come linea guida. Lo schema posologico deve determinare il raggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima dell’infusione successiva) di almeno 5-6 g/L e avere come obiettivo un valore che rientri nell’intervallo di riferimento dell’IgG sierica per l’età. Può essere necessaria una dose di carico di almeno 0,2-0,5 g/kg (da 1 a 2,5 mL/kg) di peso corporeo.Tale dose può dover essere frazionata nell’arco di diversi giorni, con una dose massima giornaliera compresa tra 0,1 e 0,15 g/kg di peso corporeo. Una volta raggiunti livelli di IgG allo stato stazionario, le dosi di mantenimento vengono somministrate a intervalli ripetuti (circa una volta alla settimana), per raggiungere una dose mensile cumulativa dell’ordine di 0,4-0,8 g/kg di peso corporeo. Può essere necessario iniettare ogni singola dose in sedi anatomiche differenti. I livelli minimi devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezione. Per ridurre il tasso di infezione, può essere necessario aumentare la dose e mirare a livelli minimi più elevati. Anziani Poiché la dose viene somministrata in base al peso corporeo e aggiustata secondo l’esito clinico delle condizioni sopra indicate, non si ritiene che la dose nella popolazione anziana differisca da quella dei pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni. Negli studi clinici, Xembify è stato valutato in 5 soggetti con PID di età > 65 anni e non sono stati necessari aggiustamenti specifici della dose per raggiungere i livelli sierici desiderati di IgG. Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti, poiché la posologia per ogni indicazione viene stabilita in base al peso corporeo e aggiustata secondo l’esito clinico nelle indicazioni per la terapia sostitutiva. Xembify è stato valutato in 43 soggetti pediatrici affetti da PID di età compresa tra 2 e 16 anni (compresi), tra cui 28 soggetti di età pari o inferiore a 12 anni. Non sono stati necessari requisiti di dose specifici per la popolazione pediatrica al fine di raggiungere i livelli sierici desiderati di IgG.

Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. L’infusione sottocutanea per il trattamento domiciliare deve essere iniziata e monitorata da un operatore sanitario esperto nell’addestramento dei pazienti per la terapia domiciliare. Possono essere utilizzate pompe infusionali adatte alla somministrazione sottocutanea di immunoglobuline. Il paziente o la persona che presta le cure deve ricevere istruzioni in merito all’uso della pompa infusionale, alle tecniche di infusione, alla compilazione di un diario del trattamento, al riconoscimento di reazioni avverse gravi e alle misure da adottare nel caso in cui queste si verifichino. Xembify può essere iniettato in sedi quali addome, coscia, parte superiore del braccio e parte laterale dell’anca. La velocità di infusione iniziale raccomandata dipende dalle necessità individuali del paziente. L’aggiustamento della velocità d’infusione e il volume d’infusione per sede si basa sulla tollerabilità del soggetto. Si raccomanda di impiegare una velocità di somministrazione iniziale di 10 ml/ora/sede di infusione. Se ben tollerata (vedere paragrafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere aumentata ad intervalli di almeno 10 minuti fino ad un massimo di 20 mL/ora/sede di infusione per i pazienti pediatrici e ad un massimo di 25 mL/ora/sede di infusione per gli adulti alle prime due infusioni. Se ben tollerata (vedere paragrafo 4.4) per due infusioni, la velocità può essere gradualmente aumentata a 35 mL/ora/sede. È possibile utilizzare più di una pompa contemporaneamente. La quantità di medicinale infusa in una particolare sede varia. Nei lattanti e nei bambini le sedi di infusione possono essere cambiate ogni 5-15 mL. Negli adulti, le dosi superiori a 30 mL possono essere suddivise secondo le preferenze del paziente. Non esiste limite al numero di sedi di infusione. Le sedi di infusione devono essere distanti almeno 5 cm, devono essere alternate e bisogna evitare le sporgenze ossee.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Xembify non deve essere somministrato per via intravascolare o intramuscolare. Pazienti che hanno avuto una reazione anafilattica o sistemica grave alla somministrazione di immunoglobuline umane. Pazienti con deficit di IgA con anticorpi anti-IgA e anamnesi di ipersensibilità al trattamento con immunoglobuline umane.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. In caso di somministrazione accidentale di Xembify in un vaso sanguigno, i pazienti possono andare incontro a shock. La velocità di infusione raccomandata, indicata al paragrafo 4.2, deve essere rigorosamente rispettata. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per l’intera durata dell’infusione, al fine di rilevare eventuali sintomi.

Alcune reazioni avverse possono manifestarsi più frequentemente nei pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente. Le potenziali complicanze possono spesso essere evitate adottando le seguenti misure:  all’inizio iniettare il medicinale lentamente (non superare 25 mL/ora/sede);  assicurare che i pazienti siano attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione, al fine di rilevare qualsiasi sintomo. In particolare, i pazienti mai trattati prima con l’immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto a base di immunoglobulina o nel caso in cui sia trascorso un lungo intervallo dall’infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva, al fine di rilevare potenziali segni avversi. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l’infusione interrotta. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. Le reazioni di tipo allergico o anafilattico richiedono l’interruzione immediata dell’infusione. In caso di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo shock. Ipersensibilità Le vere reazioni allergiche sono rare e possono verificarsi, in particolare, nei pazienti con anticorpi anti-IgA, che devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento con prodotti a base di IgG per via sottocutanea rimane l’unica opzione, devono essere trattati con Xembify solo sotto stretta supervisione del medico. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre una riduzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale. Tromboembolia Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, inclusi infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all’uso di immunoglobuline. I pazienti devono essere sufficientemente idratati prima dell’uso di immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi trombotici (quali uso di estrogeni, età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di vasculopatia o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con prolungati periodi d’immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che aumentano la viscosità ematica). I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi di eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologici focali e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare il medico immediatamente dopo l’esordio dei sintomi. Sindrome da meningite asettica (Aseptic Meningitis Syndrome, AMS) Sindrome da meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con immunoglobulina per via sottocutanea; i sintomi esordiscono di solito entro un periodo compreso tra qualche ora e 2 giorni dopo il trattamento. L’AMS può verificarsi con maggior frequenza nelle donne rispetto agli uomini. L’AMS è caratterizzata dai seguenti segni e sintomi: cefalea grave, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. I pazienti che manifestano segni e sintomi di AMS devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, comprendente studi del liquor cerebrospinale (LCS), per escludere altre cause di meningite. L’interruzione del trattamento con immunoglobulina può portare alla remissione dell’AMS nell’arco di alcuni giorni, senza sequele.

I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di AMS. L’AMS può verificarsi con maggiore frequenza con dosi elevate e/o infusione rapida. Disfunzione/insufficienza renale Reazioni avverse renali gravi sono state segnalate in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobulina, in particolare con prodotti contenenti saccarosio (Xembify non contiene saccarosio). Tali reazioni comprendono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali includono, a titolo non esaustivo, insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, medicinali nefrotossici concomitanti, età superiore a 65 anni, sepsi, iperviscosità e paraproteinemia. Anche i pazienti con compromissione renale devono essere monitorati, in particolare i pazienti con insufficienza renale preesistente o rischio di insufficienza renale acuta. Interferenza con test sierologici Dopo l’iniezione di immunoglobulina, l’aumento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può determinare risultati falsi positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test di Coombs diretto). In caso di dosi elevate o di gruppo sanguigno non 0, può manifestarsi l’emolisi; pertanto, è raccomandato il monitoraggio. Agenti trasmissibili Le misure standard per la prevenzione delle infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per rilevare specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus. Nonostante ciò, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, non può essere completamente esclusa la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Ciò si riferisce anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV), e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di limitata efficacia nei confronti di virus non capsulati, quali il parvovirus B19. Esiste un’esperienza clinica rassicurante per quanto riguarda l’assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline; inoltre si suppone che il contenuto di anticorpi arrechi un contributo importante alla sicurezza virale. È raccomandato fortemente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni volta che Xembify viene somministrato a un paziente, al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni elencate si riferiscono sia agli adulti che ai bambini.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può compromettere l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella, per un periodo di almeno 6 settimane e fin

6 a 3 mesi. Dopo la somministrazione di questo medicinale, si deve lasciar trascorrere un intervallo di 3 mesi prima della vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, la compromissione dell’efficacia può persistere fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo deve essere controllato lo status anticorpale. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate si riferiscono sia agli adulti che alla popolazione pediatrica. Anziani Le interazioni elencate si riferiscono anche agli anziani.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale per l’uso nella gravidanza umana non è stata stabilita in studi clinici controllati; pertanto, questo medicinale deve essere somministrato soltanto con cautela alle donne in gravidanza e alle donne che allattano con latte materno. È stato dimostrato che i prodotti a base immunoglobulina attraversano la placenta, con maggiore intensità durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono da attendersi effetti dannosi sul decorso della gravidanza o sul feto e sul neonato. Allattamento Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da patogeni il cui sito d’ingresso è costituito dalle mucose. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono da attendersi effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xembify compromette lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ad es. a causa di capogiro (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono attenderne la risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Occasionalmente possono manifestarsi reazioni avverse come brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, pressione arteriosa bassa e dolore dorso-lombare moderato. Raramente le immunoglobuline umane normali possono causare un calo improvviso della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha manifestato ipersensibilità a precedenti somministrazioni. Reazioni locali in sede di infusione, quali tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, prurito, ecchimosi ed eruzione cutanea, possono manifestarsi frequentemente.

Per le informazioni sulla sicurezza relativamente agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Elenco tabulato delle reazioni avverse La sicurezza di Xembify somministrato per via sottocutanea è stata valutata in due studi di fase 3 multicentrici, non controllati, prospettici, in aperto, in 110 soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 2 e 72 anni, affetti da immunodeficienza primaria (PID) precedentemente trattati con IVIg/SCIg. Quarantanove (49) soggetti erano inclusi nello studio nordamericano e 61 soggetti nello studio europeo. Nei due studi otto soggetti hanno interrotto Xembify a causa di reazioni avverse; tutte erano di gravità lieve o moderata, ad eccezione di incompetenza della valvola aortica dovuta ad anomalia congenita. La tabella riportata di seguito è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC, system organ classification e livello di termine preferito). Le classi di frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente (tutte non gravi). Frequenza delle reazioni avverse (Adverse Drug Reactions, ADR) negli studi clinici con Xembify nell’1% o più dei soggetti e per infusione Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) Reazione avversa Frequenza per soggettoa (n = 110 soggetti) Frequenza per infusioneb (n = 4.098 infusioni) Infezioni ed infestazioni Rinite 3 (2,7%) comune 4 (0,0010) non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea 4 (3,6%) comune 4 (0,0010) non comune Patologie gastrointestinali Diarrea 3 (2,7%) comune 3 (0,0007) raro Nausea 2 (1,8%) comune 2 (0,0005) raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Papula 2 (1,8%) comune 2 (0,0005) raro Prurito 2 (1,8%) comune 2 (0,0005) raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia 3 (2,7%) comune 3 (0,0007) raro Dolore dorsale 3 (2,7%) comune 3 (0,0007) raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione locale in sede di infusione 35 (31,8%) molto comune 125 (0,0305) comune Piressia 2 (1,8%) comune 4 (0,0010) non comune Esami diagnostici Immunoglobuline G ematiche ridotte 2 (1,8%) comune 2 (0,0005) raro a La frequenza per soggetto è calcolata utilizzando il numero di soggetti con ADR escluse le infezioni per cui vi era almeno una possibilità di relazione causale con Xembify, diviso per il numero totale di soggetti. b La frequenza per infusione è calcolata utilizzando il numero di infusioni associate ad ADR escluse le infezioni per cui vi era almeno una possibilità di relazione causale con Xembify, diviso per il numero totale di infusioni. Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e segnalate durante l’uso post-marketing di Xembify: reazione locale in sede di infusione quali eritema e tumefazione, dispnea, stanchezza, dolore, nausea e cefalea. Non è sempre possibile stimare con affidabilità la frequenza di tali reazioni. Popolazione pediatric

Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica siano uguali a quelli degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali, per somministrazione extravascolare, codice ATC: J06BA01 Meccanismo d’azione Xembify contiene un ampio spettro di anticorpi immunoglobuline G (IgG) opsonizzanti e neutralizzanti diretti contro batteri, virus, parassiti e micoplasmi e loro tossine. Il ruolo di questi anticorpi e il meccanismo d’azione di Xembify non sono del tutto noti. Effetti farmacodinamici L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG), con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente è preparata da pool di plasma ottenuto da non meno di 1000 donazioni. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale possono riportare nell’intervallo normale i livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi. Efficacia clinica nella PID Nello studio europeo, in totale 61 soggetti con sindromi da immunodeficienza primaria, di età compresa tra 2 anni e 69 anni, sono stati trattati con Xembify per un periodo fino a 52 settimane. La dose media somministrata ogni settimana era 125,5 mg/kg di peso corporeo. Livelli minimi di IgG duraturi, con una concentrazione media di 947,64 mg/dL, sono stati raggiunti con tale dose durante il periodo di trattamento. I soggetti hanno ricevuto in totale 3045 infusioni settimanali di Xembify. Il tasso annuo di infezioni batteriche gravi (Serious Bacterial Infections, SBI) è stato pari a 0,017 per anno-soggetto (limite di confidenza superiore unilaterale del 99%: 0,036), in riferimento a un soggetto con infezione polmonare trattato con antibiotici orali in regime ambulatoriale, con risoluzione in 4 giorni. Nello studio nordamericano, in totale 49 soggetti con sindromi da immunodeficienza primaria di età compresa tra 2 anni e 72 anni sono stati trattati con Xembify per un periodo fino a 24 settimane. La dose media somministrata ogni settimana era 178,9 mg/kg di peso corporeo. Livelli minimi di IgG duraturi, con una concentrazione media di 1.244,84 mg/dL, sono stati raggiunti con tale dose durante il periodo di trattamento. I soggetti hanno ricevuto in totale 1053 infusioni settimanali di Xembify. I

9 tasso annuo di SBI durante il trattamento con Xembify è stato pari a 0,049 per anno-soggetto (limite di confidenza superiore unilaterale del 99%: 0,110), in riferimento a un soggetto con sepsi dovuta a morso di gatto. Popolazione pediatrica Sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Xembify nei soggetti pediatrici. Xembify è stato valutato in 28 soggetti pediatrici affetti da PID di età compresa tra 2 anni e 12 anni (inclusi) e in 15 soggetti pediatrici di età compresa tra più di 12 anni e meno di 17 anni. Non vi sono state differenze nei profili di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia rispetto ai soggetti adulti. Non sono stati necessari requisiti di dose specifici per la popolazione pediatrica al fine di raggiungere i livelli di IgG sierica desiderati. Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacodinamiche tra i pazienti adulti e pediatrici dello studio affetti da PID. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xembify in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’immunodeficienza primaria per i neonati pretermine e/o a termine (di età compresa tra 0 e 27 giorni) e per i lattanti e i bambini (di età compresa tra 28 giorni e 23 mesi). Vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico. Anziani Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra soggetti affetti da PID di età >65 anni e soggetti affetti da PID di età compresa tra 18 e 65 anni. Negli studi clinici, Xembify è stato valutato in 5 soggetti con PID di età >65 anni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla somministrazione sottocutanea di Xembify, il picco dei livelli sierici viene raggiunto dopo circa tre giorni. Distribuzione Somministrazione settimanale In uno studio clinico condotto con Xembify (n = 61) in Europa, i soggetti hanno raggiunto livelli minimi di IgG duraturi (mediana 909,10 mg/dL) in un periodo di 52 settimane quando sono stati trattati con dosi settimanali mediane di 113,0 mg/kg di peso corporeo. I dati derivati dallo studio clinico di Xembify dimostrano che i livelli minimi di IgG sierica possono essere mantenuti con regimi posologici compresi tra 400 mg e 848 mg/kg di peso corporeo/4 settimane. Riassunto delle concentrazioni minime di IgG totale allo steady state durante la fase del regime precedente e la fase SC (popolazione IgG) Livelli minimi durante la fase del regime precedente (mg/dL) Livelli minimi durante la fase SC (mg/dL) Statistica Livelli minimi media Livello minimo mediob Rapporto livello minimo medio, SC/regime precedente n 59 59 59 media ± DS 891,37 ± 165,943 947,64 ± 150,262 1,078 ± 0,1425 CV% 18,6 15,9 13,22 Mediana 874,00 909,10 1,050 Min, max 516,5; 1.255,0 629,2; 1.340,8 0,83; 1,54 Media geometrica 875,96 936,48 1,069

Livelli minimi durante la fase del regime precedente (mg/dL) Livelli minimi durante la fase SC (mg/dL) Statistica Livelli minimi media Livello minimo mediob Rapporto livello minimo medio, SC/regime precedente a I livelli minimi medi nella fase del regime precedente sono calcolati come la media delle concentrazioni minime mentre i soggetti sono trattati con il loro precedente regime sostitutivo di IgG commerciale. b I livelli minimi medi nella fase sottocutanea (SC) (durante il trattamento con Xembify) sono calcolati come la media delle concentrazioni minime alle visite SC n. 17, SC n. 18, SC n. 20, SC n. 24, SC n. 28, SC n. 32, SC n. 36, SC n. 40, SC n. 44, SC n. 48, SC n. 52 ed SC n. 53. La farmacocinetica di Xembify è stata valutata nello studio di fase 3 dell’efficacia e della sicurezza in 27 pazienti adulti affetti da PID. I risultati farmacocinetici sono riportati nella tabella seguente. Parametri farmacocinetici delle IgG sieriche totali per Xembify (popolazione PK) Statistica Parametri farmacocinetici AUC0-7 giorni (h*mg/dL) Cmax (mg/dL) Tmax (h) n 27 27 27 Media (DS) 177.445,7 (31.081,89) 1.126,6 (190,11) 50,78 (44,596) CV% 18 17 87,8 Mediana 172.369,0 1.080,0 68,80 Min, max 132.728; 250.410 828; 1610 0,0; 166,8 Media geometrica 175.002,1 1.112,2 IC al 90% per la media geometrica 165.652,5; 184.879,5 1.055,1; 1.172,4 IC = intervallo di confidenza; CV = coefficiente di variazione; DS = deviazione standard Somministrazione una volta alla settimana, ogni due settimane o più frequente (2-7 volte alla settimana) La caratterizzazione farmacocinetica (PK) della somministrazione di Xembify ogni due settimane o più frequente è stata eseguita mediante modellazione e simulazione basata sulla PK di popolazione. I dati delle concentrazioni di IgG sieriche erano costituiti da 1.841 campioni di 95 soggetti pediatrici e adulti unici affetti da PID. Rispetto alla somministrazione settimanale, la modellazione e simulazione di PK hanno previsto che la somministrazione di Xembify ogni due settimane a una dose doppia rispetto a quella settimanale produce un’esposizione a IgG sovrapponibile all’intero intervallo di 2 settimane. Inoltre, secondo quanto previsto dal modello e dalla simulazione di PK, a parità di dose settimanale totale, anche le infusioni di Xembify somministrate 2-7 volte alla settimana (somministrazione frequente) producono un’esposizione a IgG sovrapponibile all’intero intervallo di trattamento. Eliminazione Le IgG e i complessi di IgG sono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Popolazione pediatrica Non vi sono differenze teoriche né osservate nell’azione delle immunoglobuline nei bambini, rispetto agli adulti.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono componenti normali dell’organismo umano. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base dei test tossicologici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina (E 640) Polisorbato 80 (E 433) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni Una volta che il flaconcino è stato aperto, si raccomanda di usare la soluzione immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

 Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). o Xembify può essere conservato a temperature non superiori a 25°C per un periodo massimo di 6 mesi in qualsiasi momento prima della data di scadenza. o Il giorno in cui il prodotto viene estratto dal frigorifero, annotare nell’apposito spazio “Data di eliminazione” sulla confezione la data corrispondente a 6 mesi da tale giorno o, se precedente, la data di scadenza impressa sull’aletta della confezione. o In caso di conservazione a temperatura ambiente, non rimettere il prodotto in frigorifero. Usare il prodotto entro la “Data di eliminazione” o eliminarlo.  Non congelare.  Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.  Somministrare prima possibile dopo che Xembify viene trasferito dal flaconcino alla siringa. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5, 10, 20 o 50 mL di soluzione in un flaconcino di vetro trasparente con tappo clorobutilico, ghiera in alluminio, parte superiore in plastica e nastro termoretraibile che garantiscono l’integrità dell’imballaggio. Confezioni: 1 o 10 flaconcini contenenti 1 g di immunoglobulina umana normale in 5 mL soluzione per iniezione sottocutanea 1, 10 o 20 flaconcini contenenti 2 g di immunoglobulina umana normale in 10 mL soluzione per iniezione sottocutanea 1 o 20 flaconcini contenenti 4 g di immunoglobulina umana normale in 20 mL soluzione per iniezione sottocutanea 1 o 10 flaconcini contenenti 10 g di immunoglobulina umana normale in 50 mL soluzione per iniezione sottocutanea Ogni confezione contiene 1, 10 o 20 flaconcini di Xembify e 1 foglio illustrativo.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale deve essere portato a temperatura ambiente o corporea (da 20°C a 37°C) prima dell’uso. Non agitare. I prodotti devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione. Le soluzioni che presentano alterazione del colore, torbidità o depositi non devono essere usate. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Istruzioni per l’uso Solo per infusione sottocutanea. Prima dell’uso, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente o corporea (da 20°C a 37°C). Non agitare. Attenersi alle fasi seguenti e usare una tecnica asettica per somministrare Xembify. 1. Ispezionare i flaconcini: verificare limpidezza, colore e data di scadenza. 2. Preparare l’infusione: Raccogliere i materiali: flaconcino(i) di Xembify, materiali accessori, contenitore per oggetti taglienti, diario/registro del trattamento per il paziente e pompa infusionale. Predisporre un’area di lavoro pulita. Lavarsi le mani. 3. Rimuovere la capsula di chiusura protettiva dal flaconcino per esporre la parte centrale del tappo. 4. Pulire il tappo con alcol e lasciare asciugare. 5. Utilizzando una siringa e un ago sterili, prepararsi al prelievo di Xembify iniettando innanzitutto nel flaconcino una quantità di aria equivalente alla quantità di Xembify da prelevare. Quindi prelevare il volume di Xembify desiderato. Se sono necessari più flaconcini per ottenere la dose desiderata, ripetere questa fase. (Figura 1) 6. Usare Xembify non appena possibile, per evitare la potenziale formazione di particelle causata da siringhe rivestite di silicone. 7. Seguire le istruzioni del produttore per la preparazione della pompa e del deflussore. Eseguire l’avviamento del deflussore, per assicurare che non rimanga aria nel deflussore o nell’ago, riempiendo il deflussore/l’ago con Xembify. Figure 1

13 8. Scegliere il numero e la posizione delle sedi di iniezione. Alternare le sedi per ogni somministrazione. (Figura 2) Infondere Xembify nell’addome, nella coscia, nella parte superiore del braccio, nei fianchi, nella schiena e/o nella parte laterale dell’anca. Evitare aree ossee, cicatrici, aree di infiammazione, infezione superficiale o vasi sanguigni. 9. Pulire la(e) sede(i) di iniezione con soluzione antisettica, a partire dal centro della sede verso l’esterno, con movimento circolare. Le sedi di infusione devono essere pulite, asciutte e distanti tra loro almeno 5 cm. (Figura 3) 10.Afferrare la pelle tra due dita (afferrare almeno 2,5 cm di pelle) e inserire l’ago a un angolo di 90 gradi nel tessuto sottocutaneo. (Figura 4) 11.Dopo aver inserito ogni ago, assicurarsi di non essere penetrati accidentalmente in un vaso sanguigno. Collegare una siringa sterile all’estremità del deflussore sottoposto ad avviamento , tirare indietro lo stantuffo e, se è visibile del sangue, rimuovere ed eliminare l’ago e il deflussore. (Figura 5) 12.Ripetere l’avviamento e le fasi per l’inserimento dell’ago utilizzando un ago e un deflussore nuovi e scegliendo un’altra sede di infusione. Fissare l’ago in posizione applicando una garza sterile o una medicazione trasparente sulla sede. 13. Per le prime due infusioni, la velocità di infusione inizierà a 10 mL all’ora per sede di infusione. Se ben tollerato e non si verificano effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4), la velocità può essere aumentata ogni 10 minuti fino a un massimo di 20 mL all'ora per sede di infusione per bambini e adolescenti, e 25 mL all’ora per sede di infusione per gli adulti. Se ben tollerata per due infusioni, la velocità può essere gradualmente aumentata a 35 mL all’ora per sede d’infusione. Verificare che le sedi di infusione siano distanti tra loro almeno 5 cm, per i pazienti di tutte le età. Il numero di sedi di infusione è a discrezione dell’operatore sanitario. Negli adulti, le dosi superiori a 30 mL possono essere suddivise secondo le preferenze del paziente. Non esiste limite al numero di sedi di infusione. I bambini richiedono un volume totale minore per una dose di Xembify specifica (mg/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti. L’operatore sanitario può scegliere un volume ridotto/una sede di minori dimensioni per i bambini e/o un numero inferiore di sedi di infusione per raggiungere la dose totale target, a seconda delle esigenze del bambino. Il volume di dose totale di Xembify è diviso per il volume desiderato (mL/sede) per ottenere il numero di sedi di infusione da utilizzare. 14.Registrare le informazioni sull’infusione (ad es. numero di lotto, data di scadenza, dose, data, ora, posizione della(e) sede(i) di infusione, effetti indesiderati) in un diario del trattamento o in un registro delle infusioni del paziente. Figure 2 Figure 3 Figure 4 Figure 5

14 15.Eliminare gli aghi e le linee infusionali in un contenitore appropriato. Seguire le istruzioni del produttore per la conservazione della pompa infusionale. 16.Eliminare i flaconcini parzialmente utilizzati.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Instituto Grifols, S.A. Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 1 flaconcino in vetro da 1 g/5 ml AIC n. 049488012 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 1 flaconcino in vetro da 2 g/10 ml AIC n. 049488024 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 1 flaconcino in vetro da 4 g/20 ml AIC n. 049488036 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 1 flaconcino in vetro da 10 g/50 ml AIC n. 049488048 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 10 flaconcini in vetro da 1 g/5 ml AIC n. 049488051 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 10 flaconcini in vetro da 2 g/10 ml AIC n. 049488063 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 10 flaconcini in vetro da 10 g/50 ml AIC n. 049488075 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 20 flaconcini in vetro da 2 g/10 ml AIC n. 049488087 “200 mg/ml soluzione per iniezione sottocutanea” 20 flaconcini in vetro da 4 g/20 ml AIC n. 049488099

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01 gennaio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.i