ZANCLORA

1. Denominazione del medicinale

ZANCLORA 20 mg/5 mg compresse rivestite con film ZANCLORA 40 mg/5 mg compresse rivestite con film ZANCLORA 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ZANCLORA 20mg/5mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). ZANCLORA 40mg/5mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). ZANCLORA 40mg/10mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Eccipienti con effetti noti Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. ZANCLORA 20mg/5mg compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse con impresso “L75” su un lato e piane sull’altro lato. ZANCLORA 40mg/5mg compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse con impresso “L77” su un lato e piane sull’altro lato. ZANCLORA 40mg/10mg compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film di colore rosso (marrone rossastro), rotonde, biconvesse, con impresso “L78” su un lato e piane sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. ZANCLORA è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose raccomandata di ZANCLORA è di una compressa rivestita con film al giorno. ZANCLORA 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con olmesartan medoxomil 20 mg o amlodipina 5 mg da soli. ZANCLORA 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con ZANCLORA 20 mg/5 mg. ZANCLORA 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con ZANCLORA 40 mg/5 mg. Prima di passare alla associazione fissa, si raccomanda di incrementare il dosaggio dei singoli componenti. Il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate, possono passare per comodità alle compresse rivestite con film di Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods, contenenti le stesse dosi dei principi attivi. Anziani (65 anni o più) Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane, ma l’aumento di dosaggio va considerato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Compromissione renale Il dosaggio massimo di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di ZANCLORA in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina.

Compromissione epatica ZANCLORA deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, ZANCLORA deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell’insufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. L’uso di ZANCLORA in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ZANCLORA nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse rivestite con film non devono essere masticate e devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora. ZANCLORA può essere assunto indipendentemente dal cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di ZANCLORA con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa dell’amlodipina contenuta ZANCLORA è controindicato anche nei pazienti con:

- ipotensione grave; - shock (incluso lo shock cardiogeno); - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato); - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette, o una stretta supervisione medica si rende necessaria, prima di iniziare il trattamento con Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che intervengano su questo sistema, come gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione grave. Alterata funzionalità renale e trapianto renale Quando ZANCLORA viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. ZANCLORA non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza sulla somministrazione di ZANCLORA in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). ZANCLORA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti co

compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di ZANCLORA è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Iperpotassiemia Come per gli altri antagonisti dell’angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione renale e/o scompenso cardiaco (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. L’uso concomitante dei supplementi di potassio, dei diuretici risparmiatori di potassio, dei sostituti del sale contenenti potassio o degli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli del potassio (come l’eparina) deve essere effettuato con cautela monitorando frequentemente i livelli di potassio. Litio Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e ZANCLORA non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Stenosi della valvola aortica o mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva Per la presenza dell’amlodipina in Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di ZANCLORA non è raccomandato in questi pazienti. Insufficienza cardiaca Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, perché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da un

reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo). Differenze etniche Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di ZANCLORA può essere inferiore nei pazienti di etnia nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Anziani Negli anziani l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro Come con qualsiasi altro farmaco antiipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o cerebrovasculopatia ischemica può determinare infarto del miocardio o ictus. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni potenziali con l’associazione Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods: Uso concomitante che richiede cautela Altri farmaci antiipertensivi L’effetto ipotensivo causato da ZANCLORA può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi (per esempio alfa bloccanti, diuretici). Interazioni potenziali con olmesartan medoxomil contenuto in Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods: Uso concomitante non raccomandato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskire

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influenzano i livelli di potassio L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE-inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti farmaci in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a Olmesartan medoxomil e Amlodipina Macleods, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso di ZANCLORA e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi dei COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) ed i FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in concomitanza con i FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto, sono raccomandati il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio di tale trattamento concomitante e un’adeguata idratazione dei pazienti. Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan. L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.

Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto è raccomandato un monitoraggio clinico e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio. Induttori del CYP3A4 Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto di abbassamento della pressione arteriosa. Dantrolene (infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti dell’amlodipina su altri medicinali Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri medicinali antiipertensivi. In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influito sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus Esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato.

Obiettivo meccanicistico degli inibitori (mTOR) della rapamicina Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus, e everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Quando utilizzata in associazione con inibitori mTOR, amlodipina può aumentare l’esposizione di tali inibitori. Ciclosporina In uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di ZANCLORA con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Dovrebbero essere adottati quando necessario, il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Non vi sono dati sull’uso di ZANCLORA in pazienti in corso di gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell’animale con Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods) Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, un piccolo incremento del rischio non può essere escluso. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza in avanti, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Amlodipina (principio attivo di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods) Dati su un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio-antagonisti abbiano un effetto dannoso alla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato. Di conseguenza, ZANCLORA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se olmesartan si ritrovi nel latte umano. Amplodipina è escreta nel latte umano. La porzione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con uno scarto interquartile del 3-7%, fino ad un massimo del 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è noto. ZANCLORA non è raccomandato durante l’allattamento e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZANCLORA altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare e di usare macchinari. Capogiri, cefalea, nausea o affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Olmesartan medoxomil/amlodipina Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina sono edema periferico (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%). Le reazioni avverse da olmesartan medoxomil/amlodipina in studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee, così come le reazioni avverse causate dai componenti singoli olmesartan medoxomil e amlodipina basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze, sono riassunte nella tabella sottostante. Per classificare la frequenza di comparsa delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100; < 1/10),

Non comune (≥ 1/1.000; < 1/100), Raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione MedDRA per sistemi ed organi Reazioni avverse Frequenza Associazione Olmesartan medoxomil/Aml odipina Olmesartan medoxomil Amlodipina Patologie del sistema emolinfopo ietico Leucocitopenia Molto raro Trombocitopeni a Non comune Molto raro Disturbi del Sistema immunitari o Reazione allergica/Iperse nsibilità a farmaci Raro Molto raro Reazione anafilattica Non comune Disturbi del metabolis mo e della nutrizione Iperglicemia Molto raro Iperpotassiemia Non comune Raro Ipertrigliceride mia Comune Iperuricemia Comune Disturbi psichiatrici Confusione Raro Depressione Non comune Insonnia Non comune Irritabilità Non comune Libido diminuita Non comune Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) Non comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Cefalea Comune Comune Comune (specialmente all’inizio del trattamento) Ipertonia Molto raro Ipoestesia Non comune Non comune Letargia Non comune Parestesia Non Non comun

comune Neuropatia periferica Molto raro Capogiro posturale Non comune Disturbo del sonno Non comune Sonnolenza Comune Sincope Raro Non comune Tremore Non comune Disturbo extrapiramidale Non nota Patologie dell’occhio Disturbo visivo (inclusa diplopia) Comune Patologie dell’orecchi o e del labirinto Tinnito Non comune Vertigine Non comune Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Non comune (incluso aggravament o dell’anginape ctoris) Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune Infarto miocardico Molto raro Palpitazioni Non comune Comune Tachicardia Non comune Patologie vascolari Ipotensione Non comune Raro Non comune Ipotensione ortostatica Non comune Rossore Raro Comune Vasculite Molto raro Patologie respiratorie , toraciche Bronchite Comune Tosse Non comune Comune Non comun

e mediastinic he Dispnea Non comune Comune Faringite Comune Rinite Comune Non comune Patologie gastrointes tinali Dolore addominale Comune Comune Alterazione delle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) Comune Stipsi Non comune Diarrea Non comune Comune Bocca secca Non comune Non comune Dispepsia Non comune Comune Comune Gastrite Molto raro Gastroenterite Comune Iperplasia gengivale Molto raro Nausea Non comune Comune Comune Pancreatite Molto raro Dolore addominale alto Non comune Vomito Non comune Non comune Non comune Enteropatia simil-sprue (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Patologie epatobiliari Enzimi epatici aumentati Comune Molto raro (per lo più in presenza di colestasi) Epatite Molto raro Ittero Molto raro Epatite autoimmune* Non nota Patologie della cute e Alopecia Non comune Edema Raro Molto rar

del tessuto sottocutane o angioneurotico Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto raro Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto raro Iperidrosi Non comune Fotosensibilità Molto raro Prurito Non comune Non comune Porpora Non comune Edema di Quincke Molto raro Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Alterazione del colore della pelle Non comune Sindrome di StevensJohnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica Non nota Orticaria Raro Non comune Non comune Patologie del sistema muscolosc heletrico e del tessuto connettivo Tumefazione della caviglia Comune Artralgia Non comune Artrite Comune Dolore dorsale Non comune Comune Non comune Spasmo muscolare Non comune Raro Comune Mialgia Non comune Non comune Dolore a un arto Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali e Insufficienza renale Rar

urinarie acuta Ematuria Comune Frequenza urinaria aumentata Non comune Disturbo della minzione Non comune Nicturia Non comune Pollachiuria Non comune Insufficienza renale Raro Infezione delle vie urinarie Comune Patologie dell’appara to riproduttiv o e della mammella Disfunzione erettile/impote nza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione Astenia Non comune Non comune Comune Dolore toracico Common Non comune Edema facciale Raro Non comune Stanchezza Comune Comune Comune Sintomi similinfluenzali Comune Letargia Raro Malessere Non comune Non comune Edema Comune Molto comune Dolore Comune Non comune Edema periferico Comune Comune Edema improntabile Comune Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Non comune Raro Creatinfosfochi nasi ematica aumentata Comune Potassio No

ematico diminuito comune Urea ematica aumentata Comune Acido urico ematico aumentato Non comune Gammaglutamiltransfer asi aumentata Non comune Peso diminuito Non comune Peso aumentato Non comune *Casi di epatite autoimmune con una latenza da pochi mesi ad anni sono stati riportati dopo la commercializzazione, che erano reversibili dopo il ritiro di Olmesartan. Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non c’è esperienza di sovradosaggio con Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Trattamento Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, ne

soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione di amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods, richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio. Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e calcio-antagonisti, codice ATC: C09DB02. Meccanismo d’azione ZANCLORA è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, ed un calcio-antagonista, l’amlodipina besilato. L’associazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo. Efficacia e sicurezza clinica Olmesartan medoxomil/amlodipina In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto in 1940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con ciascun dosaggio di olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose-dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg). Olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg. Similmente, olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/10 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg e 40 mg/10mg. La gran parte dell’effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina veniva raggiunto generalmente entro le prime 2 settimane di terapia. Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutat

l’efficacia dell’aggiunta di amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia. Nei pazienti che continuavano a ricevere solo olmesartan medoxomil da 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -10,6/-7,8 mmHg dopo altre 8 settimane. L’aggiunta di amlodipina 5 mg per 8 settimane determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) era di 44,5% per l’associazione 20 mg/5 mg in confronto a 28,5% per olmesartan medoxomil in monoterapia (20 mg). Un ulteriore studio ha valutato l’aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -9,9/-5,7 mmHg dopo ulteriori 8 settimane. L’aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg e l’aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29,9% per il gruppo che continuava a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53,5% per olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg e del 50,5% per olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg. Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbiano confrontato l’uso di una dose media di trattamento con l’associazione olmesartan/amlodipina con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia. I tre studi effettuati hanno confermato che l’effetto ipotensivo di olmesartan/amlodipina una volta al giorno è stato mantenuto per tutte le 24 ore di intervallo tra le somministrazioni, con un rapporto valle-picco dal 71% all’82% per la pressione sistolica e diastolica e con l’efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa. L’efficacia antiipertensiva di olmesartan/amlodipina è stata simile indipendentemente dall’età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete. In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell’efficacia di olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods) Olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di ZANCLORA è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (AT1). Olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina I

comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. Olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione di olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo di olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamento prolungato o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non è al momento noto l’effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4.447 pazienti con diabete di tipo 2, normo-albuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani (ARBs). Per quanto riguarda l’endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria, a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan er

numericamente superiore (26 pazienti [1,2%] vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,75-1,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente. Amlodipina (principio attivo di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods) L’amlodipina, uno dei principi attivi di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Macleods, è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e nondiidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono stati riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di un trattamento prolungato o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti co

insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, che ricevevano digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non determina un aumento del rischio di mortalità o del rischio combinato di mortalità e morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE-inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata ad un aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse differenza significativa di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo. Studio del trattamento di prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Altre informazioni: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sull

mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Olmesartan medoxomil/amlodipina In seguito ad assunzione orale di olmesartan medoxomil/amlodipina, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita delle due sostanze attive di olmesartan medoxomil/amlodipina sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione dei due componenti come compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan e amlodipina. Olmesartan medoxomil Assorbimento e distribuzione L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.

Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%) ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche e trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16 - 29 l). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata pari a 1,3 l/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (per circa 90 l/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base ad una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3.750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina.

Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Olmesartan medoxomil e amlodipina Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici. Anziani (65 anni o più) Nei pazienti ipertesi, l’AUC di olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% negli anziani (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato negli anziani, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio. Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Negli anziani la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC di olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile. Compromissione epatica Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a 2 ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% ne

pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e nei soggetti sani. Olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. La clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%- 60% (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dell’associazione, poiché le due sostanze agiscono su differenti bersagli, per esempio il rene per l’olmesartan medoxomil ed il cuore per l’amlodipina. In uno studio di tossicità a dose ripetuta dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina per via orale per 3 mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati alla conta eritrocitaria e alterazioni renali, entrambe riferibili ad olmesartan; alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon), surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, riferibili ad amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologicamente sinergici. Olmesartan medoxomil In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE-inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche di olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE-inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto di classe degli ACE-inibitori e degli altri antagonisti recettoriali AT1, sembrano non avere rilevanza clinica. Come con altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2.000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che olmesartan molto difficilmente possa presentare effett

genotossici in condizioni di uso clinico. Olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità, né in uno studio di 2 anni nei ratti, né in due studi di carcinogenicità a 6 mesi nei topi transgenici. Negli studi riproduttivi nel ratto, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione ad olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. In comune con altri agenti antiipertensivi, olmesartan medoxomil è stato visto essere più tossico nelle coniglie gravide che nelle femmine di ratto gravide, tuttavia non vi erano indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi sino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo su base mg/kg, ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Carcinogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. * Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina silicizzata, Diossido di silicio colloidale Amido pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearat

Rivestimento della compressa: ZANCLORA 20 mg/5 mg Titanio diossido (E171) Talco Polietilenglicole Alcool polivinilico ZANCLORA 40 mg/5 mg Titanio diossido (E171) Talco Polietilenglicole Alcool polivinilico Ossido di ferro giallo (E172) ZANCLORA 40 mg/10 mg Titanio diossido (E171) Talco Polietilenglicole Alcool polivinilico Ossido di ferro rosso, Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di OPA/alluminio/PVC e foglio di alluminio. Le confezioni contengono 28, 56, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può costituire un potenziale rischio per l'ambiente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lithium Srl SS 114 KM 4.600 98125 - Pistunina (ME) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049813013 - "20 Mg/5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 049813025 - "20 Mg/5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 049813037 - "20 mg/5 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 049813049 - "40 mg/5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 049813052 - "40 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister OPA/AL/PVC-AL 049813064 - "40 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister OPA/AL/PVC-AL 049813076 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister OPA/AL/PVC-AL 049813088 - "40 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister OPA/AL/PVC-AL 049813090 - "40 mg/10 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Gennaio 2022

10. Data di revisione del testo