ABBA

1. Denominazione del medicinale

ABBA 875 mg / 125 mg compresse rivestite con film ABBA 875 mg / 125 mg polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Abba 875 mg / 125 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene amoxicillina triidrato corrispondente ad 875 mg di amoxicillina e potassio clavulanato corrispondente a 125 mg di acido clavulanico. Abba 875 mg / 125 mg polvere per sospensione orale Ogni bustinacontiene amoxicillinatriidratocorrispondentead 875 mg di amoxicillinae potassioclavulanato corrispondente a 125 mg di acido clavulanico. Eccipiente con effetti noti: aspartame Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Abba 875 mg / 125 mg compresse rivestite con film. Compressa rivestita con film. Abba 875 mg / 125 mg polvere per sospensione orale in bustine. Polvere per sospensione orale.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Abbaè indicato nel trattamentodelle seguenti infezioninegliadulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): • Sinusite batterica acuta (diagnosticate in modo adeguato) • Otite media acuta • Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) • Polmonite acquisita in comunità • Cistite • Pielonefrite • Infezionidellapelle e dei tessutimolli inparticolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale grave con cellulite diffusa • Infezioni ossee articolari, in particolare osteomielite. Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Le dosi sonoespresse interminidi contenutodi amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.

La dose di Abba che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di: • Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) • Gravità e sito dell’infezione • Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito. L’usodi formulazionialternativedi amoxicillina/acido clavulanico (ad esempio quelle che forniscono dosi piùalte di amoxicillinae/odi differenti rapporti di amoxicillina –acidoclavulanico) deve essereconsiderato come necessario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Per adulti e bambini di peso ≥ 40 kg questa formulazione di Abba fornisce una dose totale giornaliera di 1750 mg di amoxicillina/250 mg di acido clavulanico con dosaggio di due volte al giorno e di 2625 mg di amoxicillina/375mg di acido clavulanicoperil dosaggiodi tre volte al giorno, quando somministrato come raccomandatodi seguito.Peri bambini di peso < 40 kg, questa formulazione di Abba fornisce un massimo di dose giornalieradi 1000-2800 mg di amoxicillina/143-400mg di acidoclavulanico,quandosomministrata alla dose raccomandata. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di amoxicillina e acido clavulanico per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La duratadellaterapiadeve esseredefinitainbase allarispostadel paziente.Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata). Posologia Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Dosi raccomandate: • dose standard (per tutte le indicazioni): 875 mg/125 mg due volte al giorno. • dose più alta (in particolare per infezioni quali otite media, sinusite, infezioni del tratto respiratorio inferiore ed infezioni del tratto urinario): 875 mg/125 mg tre volte al giorno. Bambini di peso < 40 kg Si raccomanda che i bambini siano trattati con Amoxicillina e Acido Clavulanico sospensione o bustine pediatriche. Dosi raccomandate: 25 mg/3,6 mg/kg/al giorno a 45 mg/6,4 mg/kg/al giorno assunti in due dosi suddivise; finoa 70 mg/10 mg/kg/giornosuddivise indue dosi puòessereconsideratoperalcune infezioni(quali otite media, sinusite e infezioni del tratto respiratorio inferiore). Nonsonodisponibili dati clinici perle formulazioni 7:1 di Abba relativi a dosi maggiori di 45 mg/6,4 mg per kg al giorno nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Nonsonodisponibili dati clinici perle formulazioni 7:1di Abbanei bambini di età inferiore ai 2 mesi. Non è possibile pertanto fornire raccomandazioni posologiche in questa popolazione. Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale Nonè richiestoun aggiustamentodelladose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) maggiore di 30 mL/min. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, non c’è raccomandazione per l’uso di formulazionidi Abbaconun rapportoamoxicillina –acidoclavulanicodi 7:1, inquanto nonsono disponibili aggiustamenti del dosaggio.

Insufficienza epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Abba è per uso orale. Somministrare all’inizio di un pasto per minimizzare la potenziale intolleranza gastrointestinale e ottimizzare l’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico. La terapiapuòiniziare conunaformulazionepervia parenterale e continuare con una preparazione orale. 875 mg/125 mg, polvere per sospensione orale in bustine Il contenutodi una bustinaa dose singoladeve essere scioltoinmezzobicchiere d’acquaprimadi ingerirlo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Primadi iniziare unaterapiacon Abba,deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe) sono state riportate in pazienti in terapia con penicillina. Le reazioni di ipersensibilità possonoanche evolverenella sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare infarto del miocardio(vedere paragrafo 4.8). È piùprobabile che queste reazioni si verifichino in individui con una storiadi ipersensibilitàallapenicillina e in individui atopici. Se si verifica una reazione allergica, la terapia con amoxicillina/acido clavulanico deve essere interrotta e deve essere istituita un’appropriata terapia alternativa. La sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente in bambini che assumevanoamoxicillina/clavulanato(vedere paragrafo 4.8).La DIES è unareazione allergicaconil sintomo principale di vomito prolungato (1-4 ore dopo somministrazione) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Ulteriori sintomi potrebbero comprendere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi severi, inclusa la progressione allo shock. Nel casoin cui vengaprovato che una infezione è dovutaadunorganismoamoxicillino-suscettibile si deve considerare uncambiodi terapiada amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le lineeguida ufficiali. Questaformulazionedi Abbanonè adatta perl’usonel caso vi siaun rischioelevatoche i presunti patogeni abbiano una ridotta suscettibilità o resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Questa formulazione non deve essere usata per trattare S. pneumonia penicillino-resistente.

Si possono presentare convulsioni in pazienti con insufficienza della funzionalità renale o in quelli che ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash morbilliforme. L’usoconcomitante di allopurinolodurante il trattamentoconamoxicillinapuò aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo4.8). Questareazione richiedeunasospensione di Abba ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sonostati riportati particolarmente neipazienti maschi edanziani e possono essere associati al trattamentoprolungato.Questi eventi sonostati raramente riportati neibambini.Intutte le popolazioni, segni e sintomi si verificanogeneralmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidentisolodopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sonoin genere reversibili.Gli eventi epatici possonoesseregravi e,incircostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi.Questisi sonoverificati quasi sempreinpazienticongravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazionequestadiagnosi neipazienti che presentanodiarreadurante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico.Se dovessesopravvenire coliteassociataadantibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospesa, deve essere consultato un medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci peristaltici sono controindicati. Durante una terapiaprolungatasi consigliadi verificare periodicamente lafunzionalità sistemico-organica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato allungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazioneconcomitantedi anticoagulanti.Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possonoessere necessari aggiustamenti del dosaggiodegli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado di insufficienza (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti conridottaproduzionedi urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (incluso danno renale acuto), principalmente con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di dosi elevate di amoxicillina, è consigliabile mantenere un’adeguata assunzione di liquidi e diuresi al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Durante il trattamentocon amoxicillina,si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni voltache si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici. La presenzadi acidoclavulaniconell’Abbapuòcausare un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sonostati riportati risultati di testpositivi utilizzandoil test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevanoamoxicillina/acidoclavulanicoe che sonostati conseguentementetrovati esenti da infezioni da Aspergillus. Con il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in pazienti che ricevonoamoxicillina/acidoclavulanicodevonoessereinterpretati concautelae confermati da altri metodi diagnostici. Abba875 mg / 125 mg polvere persospensioneorale inbustine contiene 12.5 mg di aspartame (E 951) per bustina,che è una fonte di fenilalanina.Questomedicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con fenilchetonuria. Nonsonodisponibili studi né non-clinici né clinici sull'uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. Abba 875 mg / 125 mg compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicillinesonostati ampiamente usati nellapraticaclinicasenzasegnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamentocon amoxicillina.Se è necessarialaco-somministrazione,il tempodi protrombina o il rapporto internazionale normalizzatodevonoessereattentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina.Inoltre,possonoessere necessari aggiustamentidel dosaggiodegli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possonoridurre l’escrezione di metotrexato,causandounpotenziale aumento nella tossicità. Probenecid L’usoconcomitante di probenecid nonè raccomandato.Il Probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue, ma non di acido clavulanico. Micofenolato mofetile Nei pazienti trattati conmicofenolatomofetile,aseguitodell’iniziodi trattamentoconamoxicillinaedacido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifichedell'esposizionecomplessivadi MPA. Pertanto, un cambiamento della dose di micofenolatomofetilenon dovrebbe di norma essere necessario in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio clinico durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso d

amoxicillina/acidoclavulanicodurante lagravidanzanegliesseriumani nonindicanounaumentonel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membranafetale,è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell'acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l'allattamento debba essere interrotto. Deve essere presa in considerazionelapossibilitàdi sensibilizzazione. Amoxicillina/acidoclavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da parte del medico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effettiindesiderati(adesempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADRs provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Abba, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi. La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune: (≥ 1/10) Comune: (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune: (da ≥ 1/1 000 a < 1/100) Rara: (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) Molto rara: (< 1/10 000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Infezione e infestazioni Candidosi mucocutanea Comune Sviluppo di organismi non-suscettibili Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Rara Trombocitopenia Rara Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non nota Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina1 Non nota Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome tipo da malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota Patologie del sistema nervoso Vertigini Non comune Cefalea Non comun

Iperattività reversibile Non nota Convulsioni2 Non nota Meningite asettica Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Nausea3 Comune Vomito Comune Cattiva digestione Non comune Colite associata ad antibiotici4 Non nota Lingua nera villosa Non nota Sindrome enterocolitica indotta da farmaco Non nota Pancreatite acuta Non nota Patologie epatobiliari Aumento delle AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Rash cutaneo Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Rara Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi epidermica tossica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Malattia da IgA lineari Non nota Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria (compreso danno renale acuto)8 Non nota Patologie cardiache Sindrome di Kounis (vedere paragrafo 4.4) Non nota 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 La nauseaè piùspessoassociataai dosaggi orali piùelevati.Se le reazioni gastrointestinalisonoevidenti, queste possono essere ridotte assumendo Abba all’inizio di un pasto. 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4). 5 Un aumentomoderatodellaASTe/odellaALTè stato osservatonei pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto. 6 Questi effetti sono stati riportati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafo 4.3 e 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/en/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsionipossonoverificarsi inpazienti confunzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4). Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinalipossono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idroelettrico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; Codice ATC: J01CR02. Meccanismo d’azione L’amoxicillina,unapenicillinasemisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicanoportaall’indebolimentodellastruttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillinaè suscettibilealladegradazionedaparte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici,prevenendodi conseguenzal’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempoal di sopra della minima concentrazione inibente (t > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: • Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. • Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio. L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoint

I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoints di suscettibilità(mg/L) Suscettibile Resistente Haemophilus influenzae ≤ 0.0011 > 21 Moraxella catarrhalis ≤ 11 > 11 Staphylococcus spp. Nota3a,3b,4 Nota3a,3b,4 Enterococcus ssp.6 ≤ 41,5 > 81,5 Streptococcus gruppi A, B, C, G2b,7 Nota2b Nota2b Streptococcus pneumoniae7 ≤ 0,51 > 11 Enterobatteri in UTI non complicate ≤ 321 > 321 Breakpoints non correlati alle specie ≤ 21 > 81 Streptococchi del Gruppo Viridans7 Nota8 Nota8 Pasteurella spp. ≤ 11 > 11 Burkholderia pseudomallei ≤ 0,0011 > 81 1 Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell’acido clavulanico è fissata a 2 mg/L. 2b La suscettibilitàdeglistreptococchi di gruppo A,B,C e G alle penicilline è dedotta dalla suscettibilità alla benzilpenicillina(indicazionidiverse dalla meningite) ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline perlostreptococcodi gruppo B per il quale la terapia con ognuno di questi agenti è considerata inadeguata. 3a La maggior parte degli stafilococchi aurei sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi testati come sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina, possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultanoresistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori dellabeta-lattamebeta-lattamasi,isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, occorre prestare attenzione perottenere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. 3b La maggiorparte degli stafilococchisonoproduttori di penicillinasie alcuni sonoresistenti allameticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessun metodo attualmente disponibile può rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi negli stafilococchi ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata con cefoxitina come descritto. 4 S. saprophyticus sensibile all’ampicillina è mecA-negativo e sensibile all’ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 5 La sensibilitàall'ampicillina,amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore della beta-lattamasi) può essere dedottadall’ampicillina.Laresistenzaall’ampicillina è rara in E. faecalis (confermare con MIC) ma comune in E. faecium. 6 I breakpointdell’aminopenicillina negli enterococchi si basano sulla somministrazione endovenosa. La somministrazione orale è rilevante solo per le infezioni del tratto urinario. 7 L’aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 8 La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici negli streptococchi del gruppoviridans.Gli isolati classificati come negativi allo screening possonoessere segnalati suscettibili agli agentibeta-lattamici peri quali sonoelencati i breakpoint clinici (inclusi quellicon“Nota”).Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la suscettibilitàai singoliagenti operquelli per i quali è segnalata la resistenza. Per gli isolati negativi allo screeningdellabenzilpenicillinalasensibilitàpuòessere desuntadallabenzilpenicillinaodall’ampicillina. Per gli isolati positivi allo screening per la benzilpenicillina la sensibilità è dedotta dall’ampicillina. La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabileuna informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezion

gravi.Se necessario,si deve chiedere il consigliodi unespertonel casolaprevalenzalocale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile. Specie comunemente suscettibili Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)$ Stafilococchi coagulasi-negativi (methicillino-sensibili) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo Micro-organismi aerobici Gram-negativi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium£ Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico 1 Streptococcus pneumoniae che è un microorganismo resistente alla penicillina non dovrebbe essere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta de

10%

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’amoxicillina e l’acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH fisiologico. Entrambi i componenti sono assorbiti rapidamente e bene con la via di somministrazione orale. L’assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico è ottimizzato quando assunto all’inizio di un pasto. A seguito di somministrazione orale, amoxicillina e acido clavulanico sono biodisponibili per il 70% circa. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili e il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche al picco (tmax) in ciascun caso è di circa un’ora. Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi separati, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (875/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) è stato somministrato a digiuno a gruppi di volontari sani. Media(± DS) dei parametri farmacocinetici Principioattivo somministrato Dose (mg) Cmax (μg/mL) tmax * (ore) AUC(0-24h) (μg‧h/mL) t½ (ore) Amoxicillina AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 Acido clavulanico AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 AMX – amoxicillina,CA –acido clavulanico * Media(range) Le concentrazioni sierichedi amoxicillina e acido clavulanico raggiunte con amoxicillina/acido clavulanico sono simili a quelle prodotte con la somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina e acido clavulanico da soli. Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 L/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 L/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale nonsi evidenziaunasignificativaritenzionetissutale di materiale farmaco-derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno.Tracce di acidoclavulanicopossono essererilevate nellatte materno(vedere paragrafo 4.6). Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillinaè parzialmente escretanelleurine come acidopenicilloicoinattivoinquantitàequivalenti fino al 10-25% delladose iniziale.L’acidoclavulanico è metabolizzato in modo esteso nell’uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata. Eliminazion

La viaprincipale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre l’acido clavulanico è attraverso anche meccanismi sia renali che non-renali. L’amoxicillina/acidoclavulanicohaun’emivitamediadi eliminazione di circaun’ora ed una clearance totale media di circa 25 L/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sonoescreti immodificatinelle urinedurante le prime 6ore successive allasomministrazione di una singolacompressa di amoxicillina/acido clavulanico da 250/125 mg o 500/125 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’usoconcomitante di probenecid ritarda l’escrezione renale di amoxicillina ma non rallenta l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivitadi eliminazione dell’amoxicillinaè simile nei bambini,di etàcompresatra 3 mesi circa e 2 anni,nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima settimanadi vital’intervallodi somministrazionenondovrebbeessersuperiorealle due somministrazioni al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilmente unariduzione dellafunzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale. Genere A seguitodi somministrazione oraledi amoxicillina/acido clavulanico a soggetti sani, maschi e femmine, il sesso non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica sia di amoxicillina che di acido clavulanico. Insufficienza renale La clearance siericatotale di amoxicillina/acidoclavulanicosi riduce inmodoproporzionaleconlariduzione dellafunzionalitàrenale.Lariduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina che perl’acidoclavulanico,inquantounamaggiorquantitàdi amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto la posologia nell’insufficienza renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica I pazienti coninsufficienzaepaticadevonoessere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Abba o con i suoi componenti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film Silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio amido glicolato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, talco, titanio diossido, dietilftalato, dimeticone.

Polvere per sospensione orale Silice colloidale idrata, aspartame, aroma gusto arancia.

6.2 Incompatibilità

Non note incompatibilità.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità a temperatura non superiore a 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Abba 875 mg / 125 mg compresse rivestite con film Astuccio di 12 compresse Abba 875 mg / 125 mg polvere per sospensione orale Astuccio di 12 bustine

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fidia farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica, 3/A 35031 Abano Terme (PD)

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ABBA 875 mg/125 mg compresse rivestite con film – 12 compresse A.I.C. n.036816015 ABBA 875 mg/125 mg polvere per sospensione orale – 12 bustine A.I.C. n.036816027

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22/05/06 Data del rinnovo più recente: 24/05/2012

10. Data di revisione del testo