1. Denominazione del medicinale
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 1000 mg + 200 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
2. Composizione qualitativa e quantitativa
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 1000 mg + 200 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso Ogni flaconcino contiene: Principi attivi: amoxicillina sodica 1060,2 mg corrispondente ad amoxicillina 1000 mg potassio clavulanato 238,25 mg corrispondente ad acido clavulanico 200 mg Eccipienti con effetto noto: Sodio 62,9 mg (2,7 mmol) per flaconcino. Potassio 39,3 mg (1,0 mmol) per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 1000mg + 200mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): Infezioni gravi dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e sinusiti quando accompagnate da gravi segnali e sintomi sistemici) Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) Polmonite acquisita in comunità Cistite Pielonefrite Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale gravi con cellulite diffusa Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite Infezioni intra - addominali Infezioni dei genitali femminili Profilassi alle infezioni associate a interventi chirurgici negli adulti che interessano: Il tratto gastrointestinale La cavità pelvica Testa e collo Il tratto biliar
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente. La dose di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di: Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) Gravità e sito dell’infezione Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito L’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o di differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico) deve essere considerato come necessario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Quando viene somministrata come raccomandato di seguito, Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso fornisce 3000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico. La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata). Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle appropriate frequenze di somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico. Adulti e bambini di peso ≥40 kg Per il trattamento delle infezioni come indicato nella sezione 4.1: 1000 mg/ 200 mg ogni 8 ore Per profilassi chirurgica Per operazioni inferiori ad 1 ora, la dose di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen raccomandata è da 1000 mg/200 mg a 2000 mg/200 mg indotta con anestesia. (La dose di 2000 mg/200 mg può essere raggiunta usando una formulazione alternativa all’endovenosa). Per operazioni superiori ad 1 ora, la dose di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen raccomandata è da 1000 mg/200 mg a 2000 mg/200 mg indotta con anestesia, fino a 3 dosi di 1000 mg/200 mg in 24 ore. Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno normale corso di terapia endovena o orale postoperatoria. Bambini di peso < 40 kg Dosi raccomandate: Bambini di età > 3 mesi: 25 mg/5 mg per kg ogni 8 ore.
3 Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 25 mg/5 mg per kg ogni 12 ore. Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale Gli aggiustamenti del dosaggio si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) maggiore di 30 ml/min. Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg CrCl: 10-30 ml/min Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati due volte al giorno CrCl < 10 ml/min Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore Emodialisi Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose da 500 mg/100 mg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite). Bambini di peso < 40 kg CrCl: 10-30 ml/min 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 12 ore CrCl < 10 ml/min 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore Emodialisi 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose di12,5 mg/2,5 mg per kg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite). Insufficienza epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen è per uso endovenoso Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen deve essere somministrato o con iniezione endovenosa lenta per un periodo da 3 a 4 minuti direttamente in vena oppure via flebo o infusione tra i 30 e 40 minuti. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen non è adatto per somministrazioni intramuscolari. Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen dovrebbe essere somministrato solo per infusione. Il trattamento con Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nella sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni è più probabile che si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alle penicilline e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve instituire una appropriata terapia alternativa. La sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente in bambini che assumevano amoxicillina/clavulanato (vedere paragrafo 4.8). La DIES è una reazione allergica con il sintomo principale di vomito prolungato (1-4 ore dopo somministrazione) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Ulteriori sintomi potrebbero comprendere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi severi, inclusa la progressione allo shock. Nel caso in cui venga provato che una infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali. Questa formulazione di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen può non essere adatta per l’uso nel caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Non essendo disponibili dati per T > MIC e i dati per confrontare la presentazione orale sono borderline, questa presentazione (senza aggiunta di amoxicillina) può non essere adatta per il trattamento delle S. pneumoniae penicillino-resistente. Si possono presentare convulsioni in pazienti con insufficienza della funzionalità renale o in quelli che ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sono stati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stat
5 riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci anti-peristaltici sono controindicati. Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemico-organica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato allungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado di insufficienza (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere una assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.8 e 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici. La presenza di acido clavulanico nell’ Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen può causare un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sono stati riportati risultati positivi del test Bio - Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che hanno ricevuto amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati non infetti da Aspergillus. Con il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso Questo medicinale contiene 62,9 mg (2,7 mmol) di sodio per flaconcino equivalente al 3,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2g di sodio per un adulto. Da prendere in considerazione per pazienti con una dieta iposodica. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso Questo medicinale contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio per flaconcino. Da prendere in considerazione per pazienti con funzionalità renale ridotta o pazienti con una dieta dal contenuto di potassio controllato.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazional
6 normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità. Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico. Micofenolato mofetile Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, a seguito dell'inizio di trattamento con amoxicillina ed acido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva di MPA. Pertanto, un cambiamento della dose di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio clinico durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell'acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l'allattamento debba essere interrotto. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da parte del medico curante.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADRs provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con amoxicillina e acido clavulanico, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e infestazioni Candidosi mucocutanea Sviluppo di organismi nonsensibili Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Trombocitope nia Agranulocitosi reversibile Anemia emolitica Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina1 Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Anafilassi Sindrome tipo da malattia da siero Vasculite da ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Vertigini Cefalea Convulsioni2 Meningite asettica Patologie cardiache Sindrome di Kounis (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Tromboflebiti3 Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea3 Vomito Cattiva digestione Colite associata ad antibiotici 4 Sindrome enterocolitica indotta da farmaco Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Aumento delle AST e/o ALT5 Epatite 6 Ittero colestatico6 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Rash maculopapulare Rash cutaneo Prurito Eritema multiforme Sindrome di Stevens-Johnson Necrolis
Orticaria epidermica tossica Dermatite esfoliativa bollosa Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Malattia da IgA lineari Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Cristalluria8 (compreso danno renale acuto) 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 Nel punto di iniezione 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato della AST e/o della ALT è stato osservato nei pazientitrattaticon antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di questeosservazioni non è noto. 6 Questieventi sono statiosservati con altre penicilline e cefalosporine (cedere paragrafo 4.4) 7 Se si manifesta una qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4) 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. E’ stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4) Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. Proprieta’ farmacologiche
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5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR02 Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBPs) della via biosintetica del peptidoglicano batterico. Questo biopolimero è un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Relazione PK/PD Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio. L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoints I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoints di suscettibilità (µg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasinegativi2 ≤ 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤ 4 8 >8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 12 > 2 Enterobacteriaceae 1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi1 ≤ 4 8 > 8
Anaerobi Gram-positivi1 ≤ 4 8 >8 Breakpoints non correlati alle specie1 ≤ 2 48 > 8 1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori riportati sono per oxacillina 3 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints per l’ampicillina 4 Il breakpoint di resistenza di R>8 mg/l, assicura che tutti i ceppi isolati con meccanismi di resistenza siano riportati come resistenti 5 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints della benzilpenicillina La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile. Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo Microrganismi aerobici Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Microrganismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Microrganismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $ Microrganismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabili
Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti all’amoxicillina/acido clavulanico § Tutti gli organismi con resistenza all’amoxicillina non mediata da beta-lattamasi sono resistenti all’amoxicillina/acido clavulanico 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico è stato somministrato a gruppi di volontari sani o con bolo endovenoso da 500 mg/100 mg o 1000 mg/200 mg. Media (± DS) dei parametri farmacocinetici Iniezione endovenosa in bolo Dose somministrata Amoxicillina Dose Picco medio conc. sierica (µg/ml) T 1/2 (ore) AUC (h.mg/l) Eliminaz. urinaria (%, da 0 a 6 h) AMX/CA 500 mg/100 mg 500 mg 32,2 1,07 25,5 66,5 AMX/CA 1000 mg/200 mg 1000 mg 105,4 0,9 76,3 77,4
Acido clavulanico AMX/CA 500 mg/100 mg 100 mg 10,5 1,12 9,2 46,0 AMX/CA 1000 mg/200 mg 200 mg 28,5 0,9 27,9 63,8 AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso nei tessuti muscolari nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. L’acido clavulanico è metabolizzato in modo esteso nell'uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata. Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora e una clearance totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 6070% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile nei bambini, di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non dovrebbe essere superiore alle due somministrazioni al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale. Insufficienza renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina che per l'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta pe
13 via renale. Pertanto la posologia nell’insufficienza renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e del cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen o con i suoi componenti.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Le formulazioni di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen iniettabile non devono essere miscelate con emoderivati, liquidi proteici, quali idrolisati proteici, o con emulsioni lipidiche per uso endovenoso. Se prescritto unitamente ad un aminoglicoside, gli antibiotici non devono essere mescolati nella siringa né nel contenitore per liquido infusionale o nel set di somministrazione, poiché in tali condizioni l'aminoglicoside, perde la sua attività. Le soluzioni di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen non devono essere mescolate con liquidi infusionali contenenti glucosio, destrano o bicarbonato.
6.3 Periodo di validità
2 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C nel contenitore originale per riparare il prodotto da luce, umidità e calore
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 1000 mg + 200 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso Astuccio contenente: - 10 flaconcini di polvere 1000 mg + 200 mg
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il normale solvente è Acqua per Preparazione Iniettabile Ph. Eur. Amoxicillina e Acido Clavulanic
Ibigen 1000 mg/200 mg deve essere sciolto in 20 ml di solvente. Questo produce approssimativamente 20,9 ml di soluzione per singola dose. Durante la ricostituzione può svilupparsi una colorazione rosata transitoria. Le soluzioni ricostituite sono normalmente incolori o di un colore paglierino. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen deve essere somministrato entro 20 minuti dalla ricostituzione. Preparazione di soluzioni per iniezioni endovenose Amoxicillina e acido clavulanico Ibigen non è indicato per uso multi-dose. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen deve essere ricostituito come precedentemente descritto per l’iniezione. La soluzione ricostituita deve essere immediatamente aggiunta a 100 ml di liquido di infusione usando una minisacca o una buretta.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
IBIGEN S.r.l. Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia e-mail: [email protected]
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 1000 mg + 200 mg – Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso A.I.C.: 036766044
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Dicembre 2006
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 2000 mg + 200 mg Polvere per soluzione per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO IBIGEN 2000 mg + 200 mg Polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene: Principi attivi: amoxicillina sodica 2120,4 mg corrispondente ad amoxicillina 2000 mg potassio clavulanato 238,25 mg corrispondente ad acido clavulanico 200 mg Eccipienti con effetto noto: Sodio 125,9 mg (5,5 mmol) per flaconcino Potassio 39,3 mg (1,0 mmol) per flaconcino Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): Infezioni gravi dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e sinusiti quando accompagnate da gravi segnali e sintomi sistemici) Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) Polmonite acquisita in comunità Cistit
16 Pielonefriti Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare celluliti, morsi di animale, ascessi dentali gravi con celluliti diffuse Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite Infezioni intra-addominali Infezioni dei genitali femminili Profilassi alle infezioni associate a interventi chirurgici negli adulti che riguardano: Il tratto gastrointestinale Cavità pelviche Testa e collo Interventi del tratto biliare Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente. La dose di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di: Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) Gravità e sito dell’infezione Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito L’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o di differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico) deve essere considerato come necessario (vedere paragrafo 5.1). Quando viene somministrata come raccomandato di seguito, Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen polvere per soluzione per infusione ed iniezione fornisce 6000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Non è possibile aumentare la dose giornaliera di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen se si considera necessario. Questo per evitare la somministrazione di alte dosi non necessarie di acido clavulanico. La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata). Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sull’uso appropriato di amoxicillina/acido clavulanico. Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Dosi raccomandate per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1: 1000 mg/100 mg ogni 8-12 ore o 2000 mg/200 mg ogni 12 ore Per le infezioni molto gravi, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 2000 mg/200 mg ogni 8 ore. Per operazioni che durano meno di 1 ora la dose raccomandata è di 1000 mg/100 mg fino a 2000 mg/200 mg somministrat
Profilassi chirurgica all’induzione dell’anestesia. Nel caso l’operazione superi 1 ora, la dose raccomandata è di 1000 mg/100 mg fino a 2000 mg/200 mg somministrate all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi di 1000 mg/100 mg nelle 24 ore. Segni evidenti di infezione richiederanno un normale corso postoperatorio con terapia endovenosa o orale Bambini < 40 kg Dosi raccomandate: Bambini di età ≥ 3 mesi: 50 mg/5 mg per kg ogni 8 ore Bambini di età inferiore ai 3 mesi e di peso inferiore a 4 kg: 50 mg/5 mg per kg ogni 12 ore Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio. Insufficienza renale Gli aggiustamenti del dosaggio si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) maggiore di 30 ml/min. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg + 200 mg Polvere per soluzione per infusione deve essere usato solo da pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min per profilassi chirurgica quando deve essere usato in una infusione. Insufficienza epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.). Modo di somministrazione Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg + 200 mg è per uso endovenoso. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg + 200 mg dovrebbe essere somministrato con infusione endovenosa tra i 30 e 40 minuti. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen non è adatto per somministrazioni intramuscolari.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti betalattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti beta - lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicilline sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nella sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni è più probabile che si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si dev
18 istituire un’appropriata terapia alternativa. La sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente in bambini che assumevano amoxicillina/clavulanato (vedere paragrafo 4.8). La DIES è una reazione allergica con il sintomo principale di vomito prolungato (1-4 ore dopo somministrazione) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Ulteriori sintomi potrebbero comprendere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi severi, inclusa la progressione allo shock. Nel caso in cui venga provato che una infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino -suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali. Questa formulazione di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen può non essere adatta per l’uso nel caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Alla dose raccomandata fino a 1000 mg/100 mg ogni 8 ore, questa presentazione può non essere adatta per il trattamento delle S. pneumoniae penicillino - resistenti. Per la copertura di questi patogeni è richiesta una dose di almeno 2000 mg/200 mg ogni 8 ore. Si possono presentare convulsioni in pazienti con insufficienza della funzionalità renale o in quelli che ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere utilizzato con cautela in pazienti con segni di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sono stati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutta la popolazione, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre accaduti in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen deve essere immediatamente sospesa, deve essere consultato un medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i farmaci anti-peristaltici sono controindicati. Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemicoorganica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato allungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado di insufficienza (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (incluso danno renale acuto),
19 soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere una assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.8 e 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi. risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici. La presenza di acido clavulanico nell’ Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen può causare un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sono stati riportati risultati di test positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati esenti da infezioni da Aspergillus. Con il test, Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg/200 mg polvere per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 125,9 mg (5,5 mmol) di sodio per flaconcino equivalente al 6,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da prendere inconsiderazione per pazienti con una dieta iposodica. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg/200 mg polvere per soluzione per infusione Questo medicinale contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio per flaconcino. Da prendere in considerazione per pazienti con funzionalità renale ridotta o pazienti con una dieta dal contenuto di potassio controllato.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumento del rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità. Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico. Micofenolato mofetile Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, a seguito dell'inizio di trattamento con amoxicillina ed acido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva di MPA. Pertanto, un cambiamento della dose di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenz
20 di segni cimici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio clinico durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell'acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l'allattamento debba essere interrotto. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADRs, provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con amoxicillina e acido clavulanico, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi. La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Rara (da≥1/10.000 a <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e infestazioni Candidosi mucocutanea Sviluppo di organismi nonsensibili Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Trombocitope nia Agranulocitosi reversibile Anemia emolitica Prolungamento del tempo di sanguinament
21 di protrombina1 Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Anafilassi Sindrome tipo da malattia da siero Vasculite da ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Vertigini Cefalea Convulsioni2 Meningite asettica Patologie vascolari Tromboflebiti3 Patologie cardiache Sindrome di Kounis (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea3 Vomito Cattiva digestione Colite associata ad antibiotici 4 Sindrome enterocolitica indotta da farmaco Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Aumento delle AST e/o ALT5 Epatite 6 Ittero colestatico6 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Rash maculopapulare Rash cutaneo Prurito Orticaria Eritema multiforme Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Dermatite esfoliativa bollosa Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)9 Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Malattia da IgA lineari Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Cristalluria8 (compreso danno renale acuto) 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4
22 3 Nel punto di iniezione 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato della AST e/o della ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto. 6 Questi eventi sono stati osservati con altre penicilline e cefalosporine (cedere paragrafo 4.4) 7 Se si manifesta una qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4) 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4). Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. Proprieta’ farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR02 Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBPs) della via biosintetica del peptidoglicano batterico. Questo biopolimero è un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Relazione PK/PD Il tempo al di sopra la minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina. Meccanismi di resistenz
I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. Alterazione delle PBPs, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio. L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoints I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoints di suscettibilità (µg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasinegativi2 ≤ 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤ 4 8 >8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 12 > 2 Enterobacteriaceae 1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi1 ≤ 4 8 > 8 Anaerobi Gram-positivi1 ≤ 4 8 >8 Breakpoints non correlati alle specie1 ≤ 2 48 > 8 1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori riportati sono per oxacillina 3 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints per l’ampicillina 4 Il breakpoint di resistenza di R>8 mg/l, assicura che tutti i ceppi isolati con meccanismi di resistenza siano riportati come resistenti 5 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints della benzilpenicillina La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile. Specie comunemente suscettibili Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitic
Streptococcus viridans gruppo Micro-organismi aerobici Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobici Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $ Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti all’amoxicillina/acido clavulanico § Tutti gli organismi con resistenza all’amoxicillina non mediata da beta-lattamasi sono resistenti all’amoxicillina/acido clavulanico 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistenti alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
25 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico è stato somministrato a gruppi di volontari sani con un’infusione endovenosa da 2000 mg/200 mg di oltre 30 minuti. Media (± DS) dei parametri farmacocinetici Infusione endovenosa oltre 30 min Dose somministrata Amoxicillina Dose Picco medio conc. Sierica (µg/ml) T 1/2 (ore) AUC (h.mg/l) Eliminaz. urinaria (%, da 0 a 6 h) Amoxicillina AMX/CA 2000 mg/200 mg 2000 mg 108 ± 21 - 119 ± 10,6 74,7 Acido clavulanico AMX/CA 2000 mg/200 mg 200 mg 13,9 ± 2,8 - 18,2 ± 3,0 51,4 AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso nei tessuti muscolari, nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. L’acido clavulanico è metabolizzato in modo esteso nell'uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata. Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una dose singola da 500/100 mg o da 1000/200 mg di iniezione endovenosa. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60%
26 per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile nei bambini, di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non dovrebbe esser superiore alle due somministrazioni al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale. Insufficienza renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina che per l'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto la posologia nell’insufficienza renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
5.3 Data preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e del cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen o con i suoi componenti.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti
6.2 Incompatibilità
Le formulazioni di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen iniettabile non devono essere miscelate con emoderivati, liquidi proteici, quali idrolisati proteici, o con emulsioni lipidiche per uso endovenoso. Se prescritto unitamente ad un aminoglicoside, gli antibiotici non devono essere mescolati nella siringa né nel contenitore per liquido infusionale o nel set di somministrazione, poiché in tali condizioni l'aminoglicoside perde la sua attività. Le soluzioni di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen non devono essere mescolate con liquidi infusionali contenenti glucosio, destrano o bicarbonato.
6.3 Periodo di validità
2 ann
27
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C nel contenitore originale per riparare il prodotto da luce, umidità e calore.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Astuccio contenente: - 10 flaconcini di polvere 2000 mg + 200 mg
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg/200 mg deve essere sciolto in 20 ml di Acqua per Preparazione iniettabile Ph. Eur. (volume minimo richiesto). Durante la ricostituzione può svilupparsi una colorazione rosata transitoria. Le soluzioni ricostituite sono normalmente incolori o di un colore paglierino. La soluzione ricostituita deve essere aggiunta immediatamente a 100 ml di fluido per infusione, usando una minisacca o una buretta. I flaconi di Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg/200 non sono utilizzabili per uso multi - dose. Amoxicillina e Acido Clavulanico Ibigen 2000 mg/200 deve essere somministrato entro 20 minuti dalla ricostituzione.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
IBIGEN S.r.l. Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia e-mail: [email protected]
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amoxicillina e acido clavulanico Ibigen 2000 mg+200 mg - polvere per soluzione per infusione 10 flac. da 20 ml A.I.C.: 036766032
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Dicembre 2006
10. Data di revisione del testo
