1. Denominazione del medicinale
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 1000 mg di amoxicillina (come sale sodico) e 200 mg di acido clavulanico (come sale di potassio). Il contenuto di sodio di ciascun flaconcino è 3,4 mmol. Il contenuto di potassio di ciascun flaconcino è 1,0 mmol. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile. Polvere per soluzione per infusione. Polvere cristallina bianca o biancastra.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): Infezioni gravi dell'orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e sinusiti quando accompagnate da gravi segnali e sintomi sistemici) Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) Polmonite acquisita in comunità Cistite Pielonefriti Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale gravi con celluliti diffuse Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite Infezioni intra-addominali Infezioni dei genitali femminili Profilassi alle infezioni associate a interventi chirurgici negli adulti che interessano: Il tratto gastrointestinale La cavità pelvica Testa e collo Chirurgia relativa al tratto biliare Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.
La dose di amoxicillina/acido clavulanico che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di: Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) Gravità e sito dell'infezione Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito. Dove necessario, deve essere preso in considerazione l’uso di formulazioni alternative di amoxicillina/acido clavulanico (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina - acido clavulanico), (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Quando viene somministrato come raccomandato, amoxicillina/acido clavulanico polvere per soluzione per iniezione o infusione fornisce giornalmente 3000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di amoxicillina/acido clavulanico, al fine di evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico. La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativo alla terapia prolungata). Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle frequenze di somministrazione appropriate di amoxicillina/acido clavulanico. Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1: 1000 mg+200 mg ogni 8 ore. Per profilassi chirurgica Per operazioni di durata inferiore ad 1 ora, la dose di amoxicillina/acido clavulanico raccomandata va da 1000 mg/200 mg a 2000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia (la dose di 2000 mg/200 mg può essere raggiunta usando una formulazione alternativa di amoxicillina/acido clavulanico). Per operazioni di durata superiore ad 1 ora, la dose di amoxicillina/acido clavulanico raccomandata va da 1000 mg/200 mg a 2000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi da 1000 mg/200 mg in 24 ore. Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno un normale ciclo di terapia endovenosa o orale post-operatoria. Bambini di peso < 40 kg Dosi raccomandate: - Bambini di età ≥ 3 mesi: 25 mg/5 mg per kg ogni 8 ore. - Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 25 mg/5 mg per kg ogni 12 ore. Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio. Danno renale Gli aggiustamenti del dosaggio si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (ClCr) maggiore di 30 ml/min. Adulti e bambini di peso ≥ 40 k
ClCr: 10-30 ml/min Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati due volte al giorno ClCr < 10 ml/min Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore Emodialisi Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose da 500 mg/100 mg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite) Bambini di peso < 40 kg ClCr: 10-30 ml/min 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 12 ore ClCr < 10 ml/min 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore Emodialisi 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose di 12,5 mg/2,5 mg per kg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite) Compromissione epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Amoxicillina Acido clavulanico Teva è per uso endovenoso. Amoxicillina Acido clavulanico Teva può essere somministrato o con iniezione endovenosa lenta, in un periodo da 3 a 4 minuti, direttamente in vena, oppure via flebo, o infusione, in un periodo da 30 a 40 minuti. Amoxicillina Acido clavulanico Teva non è adatto per somministrazioni intramuscolari. Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina Acido clavulanico Teva dovrebbe essere somministrato solo per infusione. Il trattamento con Amoxicillina Acido clavulanico Teva può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti betalattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare un
4 reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa. Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le lineeguida ufficiali. Questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta per l’uso nel caso in cui vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti beta-lattamici non mediata da betalattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Non essendo disponibili dati per T > MIC, e poiché i dati relativi a presentazioni orali compatibili sono borderline, questa presentazione (senza aggiunta di amoxicillina) può non essere adatta per il trattamento dello S. pneumoniae penicillinoresistente. In pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate, possono verificarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsa, durante la fase nazionale del trattamento, di un eritema generalizzato con pustole ed accompagnato da febbre, può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di amoxicillina/acido clavulanico ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sono stati riportati principalmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata un’appropriata terapia. In questa situazione, i farmaci anti-peristaltici sono controindicati. Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente le funzionalità sistemiche, comprese funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Dev’essere effettuato un appropriato monitoraggio nel caso di somministrazione concomitante con anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con danno renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado del danno (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere un’assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto, con i metodi non enzimatici, possono presentarsi risultati falsi positivi. La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina Acido clavulanico Teva può causare un legame non specifico di IgG e albumina alle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sono stati riportati risultati positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che, successivamente, sono stati trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico, i risultati positivi dei test devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. Questo farmaco contiene 3,4 mmol di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta con apporto controllato di sodio. Questo farmaco contiene 1 mmol di potassio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con ridotta funzionalità renale o nei pazienti che seguono una dieta ad apporto di potassio controllato.
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotressato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotressato causando un potenziale aumento della tossicità. Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico. Micofenolato mofetile (MPA) Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia con amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia con amoxicillina più acido clavulanico e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto,
6 non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell'acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose. In questi casi, l'allattamento deve essere interrotto. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo la valutazione del beneficio/rischio da parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con amoxicillina/acido clavulanico, sono riportate di seguito secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi. La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione per sistemi ed organi Candidiasi mucocutanea Comune Sviluppo eccessivo di organismi non-suscettibili Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Rara Trombocitopenia Rara Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non not
Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina1 Non nota Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome simil malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota Patologie del sistema nervoso Capogiri Non comune Cefalea Non comune Convulsioni2 Non nota Meningite asettica Non nota Patologie vascolari Tromboflebite3 Rara Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Nausea Non comune Vomito Non comune Indigestione Non comune Colite da antibiotici4 Non nota Patologie epatobiliari Aumento di AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Esantema della cute Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Rara Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi epidermica tossica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria8 Non nota 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 Al sito di iniezione 4 Incluso colite pseudo membranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato di AST e / o ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, ma il significato di queste scoperte è ignota.
8 6 Questi eventi sono stati riscontrati con alter penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4) 7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4). Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idroelettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: combinazioni di penicilline, inclusi beta-lattamasi inibitori. Codice ATC: J01CR02. Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività della sola amoxicillina non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi betalattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire, alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoint I breakpoint delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoint di suscettibilità (µg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilusinfluenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcusaureus 2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasinegativi 2 ≤ 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8 StreptococcusA, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcuspneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi 1 ≤ 4 8 > 8 Anaerobi Gram-positivi 1 ≤ 4 8 > 8 Breakpoints non correlati alle specie 1 ≤ 2 4-8 > 8 1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori riportati sono le concentrazioni di oxacillina 3 I valori di breakpoint riportati in tabella sono basati sui breakpoints per l’ampicillina 4 Il breakpoint di resistenzadi R>8 mg/l assicura che tuttii ceppiisolati aventi meccanismi di resistenzasiano riportaticome resistenti 5 I valori di breakpoint riportati in tabella sono basati sui breakpoint della benzilpenicillina La prevalenza della resistenza per le specie selezionate può differire, sia da un punto di vista geografico sia da un punto di vista temporale. In particolare per il trattamento di infezioni gravi è opportuno verificare i dati locali relativi alla resistenza. In base alle necessità, è opportuno richiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione, è discutibile. Specie comunemente sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile) £ Stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibili) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo Micro-organismi aerobi Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobi Bacteroides fragili
Fusobacteriumnucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium $ Micro-organismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae: Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi resistenti Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico § Tutti i ceppi con resistenza alla amoxicillina non mediata dai beta-lattamici sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico. 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppicon suscettibilità ridottasono statiritrovatiin molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (500 mg/100 mg o 1000 mg/200 mg) è stato somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo a gruppi di volontari sani. Media (±DS) dei parametri farmacocinetici Iniezione endovenosa in bolo Dose somministrata Amoxicillina Dose Concentrazione media di picco (µg/ml) T 1/2 (h) AUC (h.mg/l) Recupero (%, da 0 a 6 h) AMX/CA 500 mg/100 mg 500 mg 32,2 1,07 25,5 66,5 AMX/CA 1000 mg/200 mg 1000 mg 105,4 0,9 76,3 77,4 Acido clavulanico AMX/CA 500 mg/100 mg 100 mg 10,5 1,12 9,2 46,0
AMX/CA 1000 mg/200 mg 200 mg 28,5 0,9 27,9 63,8 AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico Distribuzione Nel plasma circa il 25% dell’acido clavulanico e circa il 18% dell’amoxicillina sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3-0,4 l/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, sia amoxicillina che acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nei liquidi sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. Amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di farmaco-derivati di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. Nell’uomo, l’acido clavulanico è metabolizzato in modo estensivo ed è eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio, nell’aria espirata. Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. Nei soggetti sani, l’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 l/ora. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 500 mg/100 mg o da una dose singola da 1000 mg/200 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile per bambini di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni e per bambini più grandi e adulti. Per i bambini molto piccoli (inclusi i neonati prematuri), durante la prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due volte al giorno, a causa dell’immaturità della via di eliminazione renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzionalità renale, occorre presentare cautela nella scelta della dose, e può essere utile monitorare la funzionalità renale. Danno renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina rispetto all’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto, la posologia, nel caso di danno renale, deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche del farmaco si mantengono al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere il principale determinante dell’efficacia di amoxicillina.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e di tossicità riproduttiva, i dati non clinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo. Gli studi di tossicità a dosi ripetute con amoxicillina/acido clavulanico, condotti nei cani, hanno dimostrato irritazione gastrica, vomito e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico o con i suoi componenti.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
6.2 Incompatibilità
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione non deve essere aggiunto a soluzioni amminoacidiche, emulsioni grasse, soluzioni ematiche e di glucosio. Amoxicillina Acido clavulanico Teva 1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione è meno stabile in infusioni contenenti destrano o bicarbonato. La soluzione ricostituita, perciò, non deve essere aggiunta a tali infusioni ma può essere iniettata attraverso cannula per fleboclisi per un periodo di tre-quattro minuti. A causa della disattivazione degli amminoglicosidi da parte di amoxicillina, è opportuno evitare la miscelazione in-vitro. In alcuni casi, durante la miscelazione con una soluzione di lidocaina, si può verificare intorbidimento. È necessario in questi casi eliminare la soluzione.
6.3 Periodo di validità
Polvere: 2 anni. Soluzione ricostituita iniettabile: 15 minuti. Soluzione ricostituita per infusione: 60 minuti. Da un punto di vista microbiologico, salvo il caso in cui il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, le soluzioni iniettabili e per infusione devono essere usate immediatamente. Se non sono usate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito sono responsabilità dell’utente.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale. Condizioni di conservazione dopo ricostituzione: non conservare a temperatura superiore a 25°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino(i) di vetro trasparente da 20 e 50 ml, tipo II, con tappo di gomma bromobutilica e cappuccio flipoff di alluminio. Confezioni da 1 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Non sono richiesti requisiti particolari. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La ricostituzione deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza diparticelle. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata. I flaconcini di Amoxicillina Acido clavulanico Teva 1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione non sono adattiper l’uso multi-dose. Preparazione di soluzioni per iniezione endovenosa Flaconcini di Acqua per preparazioni niettabili Volume dopo ricostituzione* Concentrazione dopo ricostituzione* 20 ml 50 ml 20,25 ml 50,15 ml 49,4/9,9 mg/ml 19,9/4,0 mg/ml *Dati basati sustudi di laboratorio La soluzione iniettabile intravenosa deve essere somministrata entro 15 minuti dalla ricostituzione. Preparazione di soluzioni per infusione endovenosa I flaconcini di Amoxicillina / acido clavulanico 1000 mg+200 mg sono diluiti con 50 ml o fino a 100 ml di acqua per preparazioni iniettabili o dei liquidi seguenti: soluzione fisiologica, lattato di sodio 167 mmol/l, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann. Le soluzioni per infusione endovenosa devono essere somministrate interamente entro 60 minuti dalla preparazione. Dopo la dissoluzione può essere riscontrata una colorazione giallo chiaro.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano
8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
“1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione” 1 flaconcino di vetro da 20 ml – AIC 036966012 “1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione” 10 flaconcini di vetro da 20 ml – AIC 036966024 “1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione” 1 flaconcino di vetro da 50 ml – AIC 036966036 “1000 mg+200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione” 10 flaconcini di vetro da 50 ml – AIC 036966048
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo della autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 29 Giugno 2006 Data del rinnovo più recente: 02 Giugno 2010
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 2000 mg di amoxicillina (come sale sodico) e 200 mg di acido clavulanico (come sale di potassio). Il contenuto di sodio di ciascun flaconcino è 6,8 mmol. Il contenuto di potassio di ciascun flaconcino è 1,0 mmol. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione. Polvere cristallina bianca o biancastra.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): Infezioni gravi dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e sinusiti quando accompagnate da gravi segnali e sintomi sistemici) Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato) Polmonite acquisita in comunità Cistite Pielonefriti Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale gravi con celluliti diffuse Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite Infezioni intra-addominali Infezioni dei genitali femminili Profilassi alle infezioni associate a interventi chirurgici negli adulti che interessano: Il tratto gastrointestinale La cavità pelvica Testa e collo Chirurgia relativa al tratto biliare Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.
La dose di amoxicillina/acido clavulanico che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di: Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4) Gravità e sito dell’infezione Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito. Dove necessario, deve essere preso in considerazione l’uso di formulazioni alternative di amoxicillina/acido clavulanico (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina - acido clavulanico), (vedere paragrafo 5.1). Quando viene somministrato come raccomandato, amoxicillina/acido clavulanico polvere per soluzione per iniezione o infusione fornisce giornalmente 6000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di amoxicillina/acido clavulanico, al fine di evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico. La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza una rivalutazione da parte del medico (vedere paragrafo 4.4 relativo alla terapia prolungata). Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle frequenze di somministrazione appropriate di amoxicillina/acido clavulanico. Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg Per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1: 1000 mg/100 mg ogni 8-12 ore, o 2000 mg/200 mg ogni 12 ore. Per le infezioni molto gravi la dose può essere aumentata ad un massimo di 2000 mg/200 mg ogni 8 ore. Per profilassi chirurgica Per operazioni di durata inferiore ad 1 ora, la dose di amoxicillina/acido clavulanico raccomandata va da 1000 mg/100 mg a 2000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia Per operazioni di durata superiore ad 1 ora, la dose raccomandata di amoxicillina/acido clavulanico va da 1000 mg/100 mg a 2000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi da 1000 mg/100 mg in 24 ore. Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno un normale ciclo di terapia endovenosa o orale post-operatoria. Bambini di peso < 40 kg Dosi raccomandate: - Bambini di età ≥ 3 mesi: 50 mg/5 mg per kg ogni 8 ore. - Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 50 mg/5 mg per kg ogni 12 ore. Anziani Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio. Danno renale Gli aggiustamenti del dosaggio si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (ClCr) maggiore di 30 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min., Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione deve essere usato solamente per la profilassi chirurgica e deve essere somministrato in una singola infusione. Compromissione epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Amoxicillina Acido clavulanico Teva è per uso endovenoso. Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 30-40 minuti. Amoxicillina Acido clavulanico Teva non è adatto per somministrazioni intramuscolari. Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina Acido clavulanico Teva dovrebbe essere somministrato solo per infusione. Il trattamento con Amoxicillina Acido clavulanico Teva può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti betalattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa. Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le lineeguida ufficiali. Questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta per l’uso nel caso in cui vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Alle dosi raccomandate fino a 1000 mg/100 mg ogni 8 ore, questa presentazione può non essere adatta per il trattamento dello S. pneumoniae penicillino-resistente. Per avere una copertura di questo patogeno, è richiesta una dose di almeno 2000 mg+200 mg ogni 12 ore.
In pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate, possono verificarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di rash morbilliforme. L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsa, durante la fase iniziale del trattamento, di un eritema generalizzato con pustole ed accompagnato da febbre, può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di amoxicillina/acido clavulanico ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8). Eventi epatici sono stati riportati principalmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8). Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata un’appropriata terapia. In questa situazione i farmaci anti-peristaltici sono controindicati. Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente le funzionalità sistemiche, comprese funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Raramente è stato segnalato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Dev’essere effettuato un appropriato monitoraggio nel caso di somministrazione concomitante con anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con danno renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado del danno (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere un’assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.9). Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto, con i metodi non enzimatici, possono presentarsi risultati falsi positivi.
La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina Acido clavulanico Teva può causare un legame non specifico di IgG e albumina alle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs. Sono stati riportati risultati positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che, successivamente, sono stati trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico, i risultati positivi dei test devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici. Questo farmaco contiene 6,8 mmol di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta con apporto controllato di sodio. Questo farmaco contiene 1 mmol di potassio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con ridotta funzionalità renale o nei pazienti che seguono una dieta ad apporto di potassio controllato.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotressato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotressato causando un potenziale aumento della tossicità. Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico. Micofenolato mofetile (MPA) Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia con amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia con amoxicillina più acido clavulanico e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.
Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, in questi casi, l’allattamento deve essere interrotto. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo la valutazione del beneficio/rischio da parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito. Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con amoxicillina/acido clavulanico, sono riportate di seguito, secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi. La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione per sistemi ed organi Candidiasi mucocutanea Comune Sviluppo eccessivo di organismi non-suscettibili Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia reversibile (compresa neutropenia) Rara Trombocitopenia Rara Agranulocitosi reversibile Non nota Anemia emolitica Non nota Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina1 Non nota Disturbi del sistema immunitario10 Edema angioneurotico Non nota Anafilassi Non nota Sindrome simil malattia da siero Non nota Vasculite da ipersensibilità Non nota Patologie del sistema nervoso Capogiro Non comune Cefalea Non comune Convulsioni2 Non nota Meningite asettica Non nota Patologie vascolar
Tromboflebite3 Rara Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Nausea Non comune Vomito Non comune Indigestione Non comune Colite da antibiotici4 Non nota Patologie epatobiliari Aumento di AST e/o ALT5 Non comune Epatite6 Non nota Ittero colestatico6 Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 Esantema della cute Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Eritema multiforme Rara Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Necrolisi epidermica tossica Non nota Dermatite esfoliativa bollosa Non nota Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) 9 Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale Non nota Cristalluria8 Non nota 1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 Al sito di iniezione 4 Incluso colite pseudo membranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato di AST e / o ALT è stato osservato nei pazientitrattaticon antibiotici beta-lattamici, ma il significato di queste scoperteè ignota. 6 Questieventi sono statiriscontrati con alter penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4) 7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggi
Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4). Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idroelettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: combinazioni di penicilline, inclusi beta-lattamasi inibitori. Codice ATC: J01CR02. Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale fondamentale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività della sola amoxicillina non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi betalattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono: Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D. Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio. L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi. Breakpoint I breakpoint delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Organismo Breakpoint di suscettibilità (µg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilusinfluenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcusaureus2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasinegativi2 ≤ 0,25 > 0,25
Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8 StreptococcusA, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcuspneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi 1 ≤ 4 8 > 8 Anaerobi Gram-positivi 1 ≤ 4 8 > 8 Breakpoints non correlati alle specie1 ≤ 2 4-8 > 8 1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori riportati sono le concentrazioni di oxacillina 3 I valori di breakpoint riportati in tabella sono basati sui breakpoint per l’ampicillina 4 Il breakpoint di resistenzadi R>8 mg/l assicura che tuttii ceppiisolati aventi meccanismi di resistenzasiano riportaticome resistenti 5 I valori di breakpoint riportati in tabella sono basati sui breakpoint della benzilpenicillina La prevalenza della resistenza per alcune specie selezionate può differire, sia da un punto di vista geografico sia da un punto di vista temporale. In particolare per il trattamento di infezioni gravi è opportuno verificare i dati locali relativi alla resistenza. In base alle necessità, è opportuno richiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezione è discutibile. Specie comunemente sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile) £ Stafilococchi coagulasi negativi (meticillina-sensibili) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo Micro-organismi aerobi Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobi Bacteroides fragilis Fusobacteriumnucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium $ Micro-organismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae: Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi resistenti Micro-organismi aerobi Gram-negativ
Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila pittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilità intermedia in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico § Tutti i ceppi con resistenza alla amoxicillina non mediata dai beta-lattamici sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico. 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppicon suscettibilità ridottasono statiritrovatiin molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (2000 mg/200 mg) è stato somministrato come infusione endovenosa a gruppi di volontari sani nell’arco di 30 minuti. Media (±DS) dei parametri farmacocinetici Infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti Dose somministrata Amoxicillina Dose Picco medio (g/ml) T 1/2 (h) AUC (h.mg/l) Recupero (%, da 0 a 6 h) AMX/CA 2000 mg/200 mg 2000 mg 108±21 - 119±10,6 74,7 Acido clavulanico AMX/CA 2000 mg/200 mg 200 mg 13,9±2,8 - 18,2±3,0 51,4 AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico Distribuzione Nel plasma, circa il 25% dell’acido clavulanico e circa il 18% dell’amoxicillina sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3-0,4 l/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, sia amoxicillina che acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nei liquidi sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. Amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di farmaco-derivati di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazion
L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti al 10-25% della dose iniziale. Nell’uomo, l’acido clavulanico è metabolizzato in modo estensivo ed è eliminato nelle urine, nelle feci e, come diossido di carbonio, nell’aria espirata. Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. Nei soggetti sani, l’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 l/ora. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una dose singola da 500 mg+100 mg o da 1000 mg+200 mg di iniezione endovenosa. Diversi studi hanno rilevato che, su un periodo di 24 ore l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e del 27-60% per l’acido clavulanico. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5). Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile per bambini di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni e per bambini più grandi e adulti. Per i bambini molto piccoli (inclusi i neonati prematuri) durante la prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due volte al giorno, a causa dell’immaturità della via di eliminazione renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzionalità renale, occorre presentare cautela nella scelta della dose, e può essere utile monitorare la funzionalità renale. Danno renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina rispetto all'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto, la posologia, nel caso di danno renale, deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela, e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche del farmaco si mantengono al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere il principale determinante dell’efficacia di amoxicillina.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, i dati clinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo. Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani, hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico o con i suoi componenti.
6. Informazioni farmaceutiche
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6.1 Elenco degli eccipienti
6.2 Incompatibilità
Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione non deve essere aggiunto a soluzioni amminoacidiche, emulsioni grasse, soluzioni ematiche e di glucosio. Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione è meno stabile in infusioni contenenti destrano o bicarbonato. La soluzione ricostituita, perciò, non deve essere aggiunta a tali infusioni ma può essere iniettata attraverso cannula per fleboclisi per un periodo di tre-quattro minuti. A causa della disattivazione degli amminoglicosidi da parte di amoxicillina, è opportuno evitare la miscelazione in-vitro. In alcuni casi, durante la miscelazione con una soluzione di lidocaina, si può verificare intorbidimento. È necessario in questi casi eliminare la soluzione.
6.3 Periodo di validità
Polvere: 2 anni. Soluzione ricostituita per infusione: 60 minuti. Da un punto di vista microbiologico, salvo il caso in cui il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, le soluzioni per infusione devono essere usate immediatamente. Se non sono usate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito sono responsabilità dell’utente.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale. Condizioni di conservazione dopo ricostituzione: non conservare a temperatura superiore a 25°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino(i) di vetro trasparente da 100 ml, tipo II, con tappo di gomma bromobutilica e cappuccio flip-off di alluminio. Confezioni da 1 o 10 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Non sono richiesti requisiti particolari. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La ricostituzione deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata. I flaconcini di Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione non sono adatti per l’uso multi-dose. Preparazione di soluzioni per iniezione endovenosa Amoxicillina Acido clavulanico Teva 2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione non è adatto per l’iniezione in bolo. La somministrazione deve avvenire per infusione endovenosa. Preparazione di soluzioni per infusione endovenos
I flaconcini di amoxicillina/acido clavulanico 2000/200 mg sono diluiti con 100 ml di acqua per preparazioni iniettabili o dei seguenti liquidi: soluzione fisiologica, lattato di sodio 167 mmol/l, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann. Se il prodotto è disciolto in acqua per preparazioni iniettabili, come specificato, questa soluzione può essere miscelata con i seguenti solventi: Acqua per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica, lattato di sodio 167 mmol/l, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann. Flaconcino di: Acqua per preparazioni iniettabili Volume dopo ricostituzione* Concentrazione dopo ricostituzione * * Dati basati sustudi di laboratorio Le soluzioni per infusione endovenosa devono essere somministrate interamente entro 60 minuti dalla preparazione. Dopo la dissoluzione può essere riscontrata una colorazione giallo chiaro.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano
8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
“2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione” 1 flaconcino di vetro da 100 ml – AIC 036966051 “2000 mg+200 mg polvere per soluzione per infusione” 10 flaconcini di vetro da 100 ml – AIC 036966063
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 29 Giugno 2006 Data del rinnovo più recente: 02 Giugno 2010
10. Data di revisione del testo
