AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO KRKA

1. Denominazionedel medicinale

Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka 875 mg/125 mg compresse rivestitecon film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressarivestitaconfilmcontiene 875 mg di amoxicillina (come amoxicillinatriidrato) e 125 mg di acidoclavulanico(come potassioclavulanato). Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressarivestitaconfilm (compressa) Compressadi colore biancoa formadi capsula rivestitaconfilmconinciso"I07" su un latoe lisce sull’altro lato,lunghezzadellacompressa:21,70 ± 0,10 mm.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka è indicatonel trattamentodelleseguenti infezioni negli adultie nei bambini (vedere paragrafi 4.2,4.4 e 5.1): - Sinusite battericaacuta(diagnosticatainmodoadeguato) - Otite mediaacuta - Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate inmodoadeguato) - Polmonite acquisitaincomunità - Cistite - Pielonefrite - Infezionidellapelle e dei tessutimolli inparticolare cellulite,morsi di animale,ascessodentale grave con cellulitediffusa - Infezioniossee edarticolari,inparticolare osteomielite. Si devonotenere inconsiderazione le linee-guidaufficialisull’usoappropriatodegli agenti antibatterici.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Le dosi sonoespresse interminidi contenutodi amoxicillina/acidoclavulanicotranne quandole dosi sono definitenei termini di unsingolocomponente. La dose di Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka che viene sceltaperil trattamentodi ogni singola infezione deve tenere contodi:

2 - Patogeni attesi e loroprobabile suscettibilitàagli agenti antibatterici(vedere paragrafo4.4) - Gravità e sitodell’infezione - Età, pesoe funzionalitàrenaledel paziente,come descrittodi seguito. L’usodi formulazionialternativedi Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka (adesempioquelleche forniscono dosi piùalte di amoxicillinae/odi differenti rapporti di amoxicillina/acidoclavulanico) deveessere consideratocome necessario(vedere paragrafi 4.4e 5.1). Peradulti e bambini di peso≥ 40 kg questaformulazionedi Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka fornisce una dose totale giornalieradi 1750 mg di amoxicillina/250mgdi acidoclavulanicocondosaggiodi due volte al giornoe di 2625 mg di amoxicillina/375mg di acido clavulanicoperil dosaggiodi tre volte al giorno, quandosomministratocome raccomandatodi seguito.Peri bambini di peso<40 kg,questaformulazionedi Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka fornisce unadose giornalieramassimadi 1000-2800 mg di amoxicillina/143-400 mg di acidoclavulanico,quandosomministrata come di seguito raccomandato. Se si consideranecessarioaumentare ladose giornalieradi amoxicillina,si raccomandadi selezionare un’altraformulazionedi amoxicillina/acidoclavulanico perevitarelasomministrazionedi dosi elevate non necessarie di acidoclavulanico(vedere paragrafi 4.4e 5.1). La duratadellaterapiadeve esseredefinitainbase allarispostadel paziente.Alcune infezioni (adesempio le osteomieliti) richiedonoperiodidi trattamentopiùlunghi.Il trattamentonondeve essere proseguito oltre 14 giorni senzauncontrollomedico(vedere paragrafo4.4relativamenteallaterapiaprolungata). Adulti e bambini di peso ≥40 kg Dosi raccomandate per amoxicillina/acidoclavulanico875 mg/125 mg: - dose standard:(pertutte le indicazioni) 875 mg/125 mg due volte al giorno; - dose piùalta - (inparticolare perinfezioni quali otite media,sinusite,infezioni del tratto respiratorioinferioreedinfezioni del trattourinario):875 mg/125 mg tre volte al giorno. Popolazionepediatrica Bambini di peso< 40 kg I bambini possonoessere trattati conAmoxicillinae acidoclavulanicoKrka compresse e sospensione. Poiché le compresse nonpossonoessere divise,i bambini che pesanomenodi 25 kg nondevonoessere trattati conle compresse di Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka. Ibambini di etàpari e inferiore ai 6 anni devonoessere preferibilmente trattati conlasospensionedi amoxicillinae acidoclavulanico. I bambini di etàpari e inferiore ai 6anni o di pesoinferiore ai 25kg devonoessere preferibilmentetrattati con la sospensione di amoxicillinae acidoclavulanico. Dosi raccomandate per amoxicillina/acidoclavulanico 875 mg/125 mg: - da 25 mg/3,6 mg/kg/al giornoa 45 mg/6,4 mg/kg/al giornoassunti indue dosi suddivise; - finoa 70 mg/10 mg/kg/giornosuddivise indue dosi puòessereconsideratoperalcune infezioni (quali otite media,sinusite e infezioni deltrattorespiratorioinferiore). Nonsonodisponibili dati clinici perle formulazioni 7:1di Amoxicillinae acido clavulanicoKrkarelativi adosi maggiori di 45 mg/6,4 mg per kgal giornonei bambini di etàinferioreai 2 anni. Nonsonodisponibili dati clinici perle formulazioni 7:1di Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka nei bambini di età inferiore ai 2mesi.Nonè possibile pertantofornireraccomandazioniposologicheinquesta popolazione.

Pazienti anziani Nonsi consideranecessariounaggiustamentodel dosaggio. Pazienti condanno renale Nonè richiestounaggiustamentodelladose nei pazienti conclearance dellacreatinina(CrCl) maggioredi 30 ml/min. Nei pazienti conclearance dellacreatininainferiorea30 ml/min, l’usodi formulazioni di Amoxicillinae acidoclavulanicoKrkacon un rapportoamoxicillina/acidoclavulanicodi 7:1 nonè raccomandato,inquanto nonsono disponibiliraccomandazioni perl’aggiustamentodeldosaggio. Pazienti concompromissione epatica Dosare con cautelae monitorare lafunzionalitàepaticaadintervalliregolari (vedere paragrafi 4.3e 4.4). Modo di somministrazione Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka è perusoorale. Somministrare all’iniziodi unpastoperminimizzare lapotenziale intolleranzagastrointestinale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàai principi attivi oadunoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. Anamnesi positivapergravi reazioni di ipersensibilitàimmediata(adesempioanafilassi)adaltri agenti beta-lattamici (adesempiocefalosporine,carbapenemi omonobattamici). Anamnesi positivaperittero/compromissione epaticadovuti adamoxicillina/acidoclavulanico(vedere paragrafo4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Primadi iniziare laterapiacon Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka,deve essere condottaun’indagine accurata riguardante precedenti reazionidi ipersensibilitàalle penicilline,alle cefalosporine oaltri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3e 4.8). In pazienti interapiaconpenicillinasonostate segnalatereazioni di ipersensibilitàgrave e occasionalmente fatale (reazioni anafilattoidi). Èpiùprobabile che queste reazionisi verifichinoinsoggetti conanamnesidi ipersensibilitàallapenicillina e insoggetti atopici.Se compare unareazione allergica,si deve interrompere la terapiaconamoxicillina/acido clavulanicoe si deve istituire unaappropriataterapiaalternativa. Nel casoin cui vengaprovato che una infezione è dovutaadunorganismoamoxicillino-suscettibile si deve considerare uncambiodi terapiada amoxicillina/acidoclavulanicoadamoxicillinainaccordoconle lineeguidaufficiali. Questaformulazionedi Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka nonè adatta perl’usonel casovi siaun rischio elevatoche i presunti patogeni abbianoresistenzaagli agenti beta-lattamici,nonmediatadabeta-lattamasi suscettibili all’inibizionedaparte dell’acidoclavulanico.Questaformulazione nondeve essere usataper trattare S.pneumonia penicillino-resistente. Si possonopresentare convulsioni inpazienti con funzionalitàrenale ridottaoinquelli che ricevonoalte dosi (vedere paragrafo4.8). Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di ras

4 morbilliforme. L’usoconcomitante di allopurinolodurante il trattamentoconamoxicillinapuòaumentare laprobabilitàdi reazioni allergiche cutanee. L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti. La comparsadi un eritemageneralizzatoconpustole causatodafebbre durante lafase inizialedel trattamento,puòessere unsintomodi pustolosi esantematosageneralizzataacuta(AGEP) (vedere paragrafo4.8). Questareazione richiedeunasospensionedi Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka edè controindicataqualsiasisuccessivasomministrazione di amoxicillina. Amoxicillina/acidoclavulanicodeve essere usataconcautelainpazienti conevidente compromissione epatica(vedere paragrafi 4.2,4.3 e 4.8). Eventi epatici sonostati segnalati particolarmente neimaschi e nei pazientianziani e possonoessere associati al trattamentoprolungato.Questi eventi sonostati raramente segnalatinei bambini.Intutte le popolazioni,segni e sintomi si verificanogeneralmente durante osubitodopoil trattamentomainalcuni casi possonoessere evidenti solodopoparecchie settimanesuccessiveall’interruzionedel trattamento. Questi eventi sonoingenerereversibili.Gli eventi epatici possonoessere gravi e,incircostanze estremamenterare,sonostati riportati decessi.Questi si sonoverificatiquasi sempreinpazienticongravi malattie preesistenti oche stavanoassumendofarmaci noti peravere potenzialieffettiepatici (vedere paragrafo4.8). Colite associataagli antibiotici è statasegnalataconquasi tutti gli agenti antibatterici, inclusaamoxicillina, e puòessere di gravitàda lieve apericolosaperlavita(vedere paragrafo4.8).Pertanto,è importante tenere inconsiderazione questadiagnosi nei pazientiche presentanodiarreadurante odopolasomministrazione di qualsiasi antibiotico.Se dovesse sopravvenirecolite associataadantibiotici, Amoxicillinae acido clavulanicoKrkadeve essereimmediatamente sospeso,deve essere consultatounmedicoe iniziatauna appropriataterapia.Inquestasituazione i farmaci peristaltici sonocontroindicati. Durante una terapiaprolungatasi consigliadi verificare periodicamente lafunzionalitàsistemico-organica, compresala funzionalitàrenale,epaticaedematopoietica. Raramente è stato segnalatoallungamentodel tempodi protrombina inpazientiintrattamentocon amoxicillina/acidoclavulanico.Unappropriatomonitoraggiodeve essere effettuatonelcasodi somministrazioneconcomitantedi anticoagulanti.Permantenereil livellodesideratodi anticoagulazione possonoessere necessari aggiustamenti del dosaggiodegli anticoagulantiorali (vedereparagrafi 4.5e 4.8). Nei pazienti con dannorenale,il dosaggiodeve essere aggiustatoinbase al gradodi insufficienza(vedere paragrafo4.2). Nei pazienti conridottaemissionedi urina, è stataosservatamoltoraramente cristalluria,soprattuttocon la terapiaparenterale.Durante lasomministrazione di amoxicillinaadosi elevate,si consigliadi mantenere una assunzione di liquidiedunaemissione di urinaadeguate,al fine di ridurre lapossibilitàdi cristalluriada amoxicillina.Nei pazienti concateteri vescicali,deveesseremantenutouncontrolloregolare dellapervietà (vedere paragrafo4.9). Durante il trattamentocon amoxicillina,si devonoutilizzare i metodi enzimatici con glucosioossidasi ogni voltache si effettuanotestperlapresenzadi glucosionelle urine inquantopossonopresentarsi risultati falsi positiviconi metodi nonenzimatici.

La presenzadi acidoclavulanico inAmoxicillinae acidoclavulanicoKrka puòcausare un legame non specificodi IgGe albuminadaparte delle membranedei globulirossi,che portaa un falsopositivoneltest di Coombs. Sonostati riportati risultati di testpositivi utilizzandoil testBio-RadLaboratoriesPlateliaAspergillus EIA in pazienti che ricevevanoamoxicillina/acidoclavulanicoe che sonostati conseguentementetrovati esenti da infezioni daAspergillus.Conil testbio-RadLaboratoriesPlateliaAspergillus EIA,sonostate riportate reazioni incrociate conpolisaccaridinon-Aspergillus e polifuranosio.Pertantorisultati positivi nei testin pazienti che ricevonoamoxicillina/acidoclavulanicodevonoessereinterpretati concautelae confermati da altri metodi diagnostici.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicillinesonostati ampiamente usati nellapraticaclinicasenzasegnalazioni di interazioni.Tuttavia,inletteraturavi sonocasi di aumentatorapportointernazionale normalizzatoin pazienti incorsodi mantenimentoconacenocumaroloowarfarin,ai quali erastato prescrittoun trattamentocon amoxicillina.Se è necessarialaco-somministrazione,il tempodi protrombinaoil rapporto internazionale normalizzatodevonoessereattentamentemonitoratinel casodi aggiuntaosospensione di amoxicillina.Inoltre,possonoessere necessari aggiustamentidel dosaggiodegli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Metotrexato Le penicilline possonoridurre l’escrezione di metotrexato,causandounpotenziale aumentonellatossicità. Probenecid L’usoconcomitante di probenecidnonè raccomandato.Il probenecidriducelasecrezione tubulare renale di amoxicillina.Dall’usoconcomitante di probenecidpuòconseguireunprolungatoaumentodeilivelli di amoxicillinanel sanguemanondi acido clavulanico. Micofenolatomofetile Nei pazienti trattati conmicofenolatomofetile,è stata segnalataunariduzione nellaconcentrazionepredose del metabolitaattivoacidomicofenolico(MPA) di circail 50% inseguitoall’iniziodel trattamentocon amoxicillinapiùacidoclavulanico perviaorale.Questaalterazionenel livellopre-dose puònon rappresentare accuratamente le modifiche nell’esposizione totale aMPA.Pertanto,inassenzadi evidenza clinicadi disfunzione del trapiantodi normanonè necessariaunamodificanelladose di micofenolato mofetile.Tuttavia,deveessere eseguitounattentomonitoraggio durante l’associazionee subitodopo il trattamentoantibiotico.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Studi negli animali nonindicanoeffettidannosi,direttioindiretti,relativi allagravidanza,allosviluppo embrionale/fetale,al partoo allosviluppopostnatale (vedere paragrafo5.3).Dati limitati sull’usodi amoxicillina/acidoclavulanicodurante lagravidanzanegliesseriumani nonindicanounaumentonel rischio di malformazioni congenite.Inununicostudioindonne conrottura prematura,pretermine,della membranafetale,è statosegnalatoche il trattamentoprofilatticoconamoxicillina/acidoclavulanicopuò essere associatoadunaumentodel rischiodi enterocolite necrotizzante nei neonati.L’usoin gravidanza deve essere evitato,amenoche nonsia consideratoessenzialedaparte del medico. Allattamento Entrambe le sostanze sonoescrete nel latte materno (nonsononoti gli effettidell’acidoclavulanicosu

6 bambinoche viene allattato).Di conseguenza,nel bambinoche vieneallattatosonopossibili diarreae infezioni micotiche dellemucose,cosìche l’allattamentodebbaessere interrotto. Amoxicillina/acido clavulanicodeve essere somministratodurante il periododell’allattamentosolodopoche il rischio/beneficiosiastatovalutatodaparte del medico.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Nonsonostati effettuatistudi sullacapacitàdi guidare veicoli e sull’usodi macchinari.Tuttavia,possono presentarsi effettiindesiderati(adesempioreazioni allergiche,capogiri,convulsioni) che possonoalterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse (ADR)piùcomunemente segnalate sonodiarrea,nauseae vomito. Le ADR derivate dagli studi clinici e dallasorveglianzapost-marketingconAmoxicillinae acidoclavulanico Krka,sono di seguito elencatesecondolaclassificazioneMedDRA perSistemi edOrgani. - Molto comune (1/10) - Comune (1/100, < 1/10) - Noncomune ( 1/1.000,o < 1/100) - Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) - Molto raro (< 1/10.000) - Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili) Classificazione persistemi e organi Reazioni avverse Infezionie infestazioni Comune Candidosi mucocutanea Nonnota Sviluppodi organismi non-suscettibili Patologie del sistemaemolinfopoietico Raro Leucopeniareversibile(compresaneutropenia) Trombocitopenia Nonnota Agranulocitosi reversibile Anemiaemolitica Prolungamentodel tempodi sanguinamentoe del tempo di protrombina1 Disturbi del sistemaimmnunitario10 Nonnota Edemaangioneurotico Anafilassi Sindrome tipodamalattiada siero Vasculite daipersensibilità Patologie del sistemanervoso Noncomune Capogiro Cefalea Nonnota Iperattivitàreversibile Convulsioni2 Meningite asettica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Comune Nausea3 Vomito Noncomune Indigestione Nonnota Colite daantibiotici4

Linguanera villosa Patologie epatobiliari Noncomune AumentodelleASTe/oALT5 Nonnota Epatite6 Itterocolestatico6 Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo7 Noncomune Esantemadellacute Prurito Orticaria Raro Eritemamultiforme Nonnota Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermicatossica Dermatite esfoliativabollosa Pustolosi esantematosageneralizzataacuta(AGEP)9 Patologie renalie urinarie Nonnota Nefrite interstiziale Cristalluria8 1 Vedere paragrafo4.4 2 Vedere paragrafo4.4 3 La nauseaè piùspessoassociataai dosaggi orali piùelevati.Se le reazioni gastrointestinali sono evidenti,questepossonoessere ridotte assumendo Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka all’iniziodi un pasto. 4 Incluse lacolite pseudomembranosae la colite emorragica(vedere paragrafo4.4) 5 Un aumentomoderatodellaASTe/odellaALTè stato notatonei pazienti trattati conantibiotici della classe dei beta-lattamici,mail significatodi questeosservazioni nonè noto. 6 Questi eventi sonostati notati conaltre penicillinee cefalosporine(vedereparagrafo4.4). 7 Se si verificaqualsiasi reazione cutaneadi ipersensibilità,il trattamentodeveessere interrotto(vedere paragrafo4.4). 8 Vedere paragrafo4.9 9 Vedere paragrafo4.3 10 Vedere paragrafo4.4 Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttp://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi È stata segnalatalaprecipitazionedell’amoxicillinanei cateteri vescicali,prevalentemente dopo somministrazioneperviaendovenosadi ampie dosi.Uncontrolloregolare dellapervietàdeveessere mantenuto(vedere paragrafo4.4). Possonoessere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrioidro-elettrolitico.Èstata osservatacristalluriadaamoxicillina,che inalcuni casi haportato ad insufficienzarenale(vedere paragrafo 4.4). Possonoverificarsiconvulsioni inpazienti confunzionalitàrenale ridottaoinpazienti che ricevono dosi elevate. Trattamento I sintomi gastrointestinalipossonoessere trattati inmodosintomatico,conattenzioneall’equilibrioidroelettrolitico.

Amoxicillina/acidoclavulanicopuòessere rimossodal circolomedianteemodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica: antibatterici perusosistemico, Associazione di penicilline,inclusigli inibitori delle beta-lattamasi;codice ATC:J01CR02 Meccanismod’azione L’amoxicillina,unapenicillinasemisintetica(antibioticobeta-lattamico),inibisce unoopiùenzimi (spesso riferiti come proteine leganti lapenicillina,PBP) dellaviabiosintetica del peptidoglicanobatterico,un componente strutturale integrale dellaparete cellulare batterica.L’inibizione dellasintesidel peptidoglicanoportaall’indebolimentodellastruttura,acui fa seguitoingenere lalisi cellulare e lamorte batterica. L’amoxicillinaè suscettibile alladegradazione daparte delle beta-lattamasi prodottedai batteri resistenti e pertantolospettrodi attivitàdell’amoxicillinadasolanoninclude organismi che produconotali enzimi. L’acidoclavulanicoè un beta-lattamicostrutturalmente correlatoallepenicilline.Inattivaalcuni enzimi beta-lattamici,prevenendodi conseguenzal’inattivazione dell’amoxicillina.L’acidoclavulanicodasolonon esercitauneffettoantibattericoclinicamente utile. Relazione Farmacocinetica/farmacodinamica Il tempoal di sopradellaminimaconcentrazioneinibente(T>MIC) è consideratoessere ladeterminante maggiore dell’efficaciadell’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenzaad amoxicillina/acidoclavulanicosono: - Inattivazione daparte dellebeta-lattamasibatteriche che nonsonoesse stesse inibite dall’acido clavulanico,incluse le classi B,Ce D. - Alterazionedelle PBP,che riduce l’affinitàdell’agente antibattericoperil bersaglio. L’impermeabilitàdei batteri oi meccanismi di pompadi efflussopossonocausare ocontribuire alla resistenzabatterica,particolarmente neibatteri Gram-negativi. Breakpoints I breakpointsdelle MICperamoxicillina/acidoclavulanicosono definiti daThe EuropeanCommittee on AntimicrobialSusceptibilityTesting(EUCAST). Organismo Breakpoints di suscettibilità (µg/ml) Suscettibile Intermedio Resistente Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Stafilococchi coagulasi-negativi2 ≤ 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Anaerobi Gram-negativi1 ≤ 4 8 > 8

Anaerobi Gram-positivi1 ≤ 4 8 > 8 Breakpoints non correlati alle specie1 ≤ 2 4-8 > 8 1 I valori riportati si riferisconoalle concentrazionidi amoxicillina.Ai fini deltestdi suscettibilità,la concentrazione dell'acidoclavulanicoè fissataa2 mg/l. 2 I valori riportati sonoperconcentrazioni di oxacillina. 3 I valori di breakpointnellatabellasonobasati sui breakpointsperl’ampicillina. 4 Il breakpointdi resistenzadi R>8 mg/l assicurache tutti i ceppi isolati conmeccanismi di resistenzasiano riportati come resistenti. 5 I valori di breakpointnellatabellasonobasati sui breakpointsdellabenzilpenicillina. La prevalenzadellaresistenzapuòvariare geograficamente e conil tempoperspecie selezionate edè desiderabileunainformazionelocale sullaresistenza,particolarmenteincasodi trattamentodi infezioni gravi.Se necessario,si deve chiedere il consigliodi unespertonel casolaprevalenzalocale dellaresistenza siatale che l’utilitàdell’agente,inalmenoalcuni tipidi infezione,siadiscutibile. Specie comunemente suscettibili Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcusfaecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcusaureus (sensibileallameticillina) £ Streptococcusagalactiae Streptococcuspneumoniae1 Streptococcuspyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Gruppo Streptococcusviridans Micro-organismi aerobici Gram-negativi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilusinfluenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Altri micro-organismi Bacteroidesfragilis Fusobacteriumnucleatum Prevotella spp. Specie perle quali laresistenza acquisitapuòessere unproblema Micro-organismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $ Micro-organismi aerobici Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteusmirabilis Proteusvulgaris Organismi intrinsecamente resistent

Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobactersp. Citrobacterfreundii Enterobactersp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonasmaltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscettibilitàintermedianaturale inassenzadi meccanismiacquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sonoresistentiaamoxicillina/acidoclavulanico 1 Streptococcuspneumoniae che è unmicroorganismoresistente allapenicillinanondovrebbe essere trattato con questapresentazione di amoxicillina/acidoclavulanico(vedereparagrafi 4.2e 4.4). 2 Ceppi consuscettibilitàridottasonostati segnalati inmoltipaesi dell’EUconuna frequenzapiùalta del 10%

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’amoxicillinae l’acidoclavulanico si dissocianocompletamente insoluzione acquosaapH fisiologico. Entrambi i componenti sonoassorbitirapidamente e bene conlaviadi somministrazioneorale. L’assorbimentodi amoxicillina/acidoclavulanicoè ottimizzatoquandoassuntoall’iniziodi un pasto.A seguitodi somministrazione orale,amoxicillinae acidoclavulanicosonobiodisponibiliperil 70% circa. I profili plasmatici di entrambi i componenti sonosimilie il tempoperraggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco(Tmax) inciascuncaso è di circa un’ora. Di seguitosonopresentatii risultati farmacocinetici perunostudio,nel qualeamoxicillina/acidoclavulanico (875 mg/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) è statosomministratoadigiunoagruppi di volontari sani. Media(±DS) dei parametri farmacocinetici Principioattivo somministrato Dose Cmax Tmax* AUC (0-24h) T 1/2 (mg) (µg/ml) (ore) (µg.h/ml) (ore) Amoxicillina AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 Acido clavulanico AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 AMX – amoxicillina,CA –acido clavulanico * Mediana(range) Le concentrazioni sierichedi amoxicillinae acidoclavulanico raggiunte conamoxicillina/acidoclavulanico sonosimili aquelle prodotteconlasomministrazioneorale di dosi equivalentidi amoxicillina oacido clavulanicodasoli.

Distribuzione Circa il 25% dell’acidoclavulanico totale nelplasmae il 18% dell’amoxicillinatotale nelplasmaè legatoalle proteine.Il volumeapparentedi distribuzione è attornoa0,3-0,4 l/kgperamoxicillinae attornoa 0,2 l/kg perl’acidoclavulanico. A seguitodi somministrazione endovenosa, siaamoxicillinache acidoclavulanicosonostate ritrovati nella colecisti,nel tessutoaddominale,nellapelle,nel grasso,nei tessuti muscolari e nei liquidisinoviale e peritoneale, nellabile e nel pus.L’amoxicillinanon si distribuisce adeguatamente nelfluidocerebrospinale. Dagli studi nell’animale nonsi evidenziaunasignificativaritenzionetissutale di materiale farmaco-derivato di entrambi i componenti.L’amoxicillina,come lamaggiorparte delle penicilline,puòessere rilevatanel latte materno.Tracce di acidoclavulanico possono anche essere rilevate nel latte materno(vedere paragrafo4.6). Sial’amoxicillinache l’acidoclavulanicohannodimostratodi attraversare labarrieraplacentare (vedere paragrafo4.6). Biotrasformazione L’amoxicillinaè parzialmente escretanelleurine come acidopenicilloicoinattivoinquantitàequivalenti fino al 10-25% delladose iniziale.L’acidoclavulanicoè metabolizzatoinmodoestesonell’uomo,edeliminato nelle urine e nelle feci,e come diossidodi carbonionell’ariaespirata. Eliminazione La viaprincipale di eliminazione dell’amoxicillinaè quellarenale,mentreperl’acidoclavulanicoè attraverso meccanismi siarenali che non-renali. L’amoxicillina/acidoclavulanicohaun’emivitamediadi eliminazione di circaun’oraeduna clearance totale mediadi circa 25 l/ora insoggetti sani.Il 60-70% circa dell’amoxicillinae il 40-65% circa dell’acido clavulanicosonoescreti immodificatinelle urinedurante le prime 6ore successive allasomministrazione di una singolacompressadi amoxicillinae acidoclavulanico da250 mg/125 mg o da 500 mg/125 mg.Diversi studi hannorilevatoche l’escrezioneurinariaeradel 50-85% per l’amoxicillinae tra27-60% perl’acido clavulanicodurante unperiododi 24 ore.Nel casodell’acidoclavulanico,lamaggiore quantitàdi farmacoè escretadurante le prime 2 ore successive allasomministrazione. L’usoconcomitante di probenecidritardal’escrezionedi amoxicillinamanonritarda l’escrezione renale di acidoclavulanico(vedere paragrafo4.5). Età L’emivitadi eliminazione dell’amoxicillinaè simile nei bambini,di etàcompresatra 3 mesi circa e 2 anni,nei bambini piùgrandi e negli adulti.Neibambinimoltopiccoli(inclusi quelli nati pretermine)nellaprima settimanadi vital’intervallodi somministrazionenondeve essersuperiore alledue somministrazioni al giornoa causa dell’immaturitàdel sistemarenale di eliminazione.Poichéi pazientianziani hannopiù probabilmente unariduzione dellafunzionalitàrenale, occorre cautelanellaselezione delladose e può essere utile monitorare lafunzionalitàrenale. Genere A seguitodi somministrazione oraledi amoxicillina/acidoclavulanicoasoggetti sani,maschi e femmine,il sessononha un impattosignificativosullafarmacocineticasiadi amoxicillinache di acidoclavulanico. Danno renale La clearance siericatotale di amoxicillina/acidoclavulanicosi riduce inmodoproporzionaleconlariduzion

12 dellafunzionalitàrenale.Lariduzione dellaclearance delfarmacoè piùpronunciataperl’amoxicillinache perl’acidoclavulanico,inquantounamaggiorquantitàdi amoxicillinaè escretaper via renale.Pertantola posologianel dannorenale deve prevenire l’eccessivoaccumulodi amoxicillina,mantenendoadeguati livelli di acidoclavulanico (vedere paragrafo4.2). Compromissione epatica I pazienti con compromissione epaticadevonoessere dosaticoncautelae la funzionalitàepatica monitorataa intervalliregolari.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici nonrivelanounparticolare rischioperl’uomosullabase deglistudi di farmacologiadi sicurezza,di genotossicitàe di tossicitàriproduttiva. Gli studi di tossicitàa dosi ripetute condotti nei cani conamoxicillina/acidoclavulanico hannodimostrato irritazione gastricae vomito,e dellacambiamentodi colorazione dellalingua. Nonsonostati condotti studi di cancerogenesicon Amoxicillinae acidoclavulanicoKrka ocon i suoi componenti.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

- Nucleo della compressa Cellulosamicrocristallina(E460) Sodioamidoglicolato(tipoA) Silice colloidaleanidra(E551) Magnesiostearato(E470b) - Rivestimento Titaniodiossido(E171) Ipromellosa(E464) Macrogol 400

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Strip Nonconservare a temperaturasuperiorea25°C. Blister Nonconservare a temperaturasuperiorea25°C. Conservare nellaconfezione originale perproteggere il medicinaledall’umidità.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Strip(Alluminio/Alluminio):10,12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 o 500 compresse rivestite confilm, inuna scatola. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Nessunaistruzione particolareperlosmaltimento. Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltitiinconformitàalla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

KRKA,d.d.,Novomesto,Šmarješkacesta6,8501 Novomesto,Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

043207012 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207024 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207036 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207048 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 16 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207051 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207063 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 21 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207075 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 24 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207087 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER STRIP AL/AL 043207099 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER STRIPAL/AL 043207101 - "875 MG/125 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 500 COMPRESSE IN BLISTER STRIPAL/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

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10. Data di revisione del testo