ALOPERIDOLO HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Aloperidolo Hikma 50 mg/mL soluzione iniettabile a rilascio prolungato Aloperidolo Hikma 100 mg/mL soluzione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione iniettabile a rilascio prolungato contiene 70,52 mg di aloperidolo decanoato, equivalenti a 50 mg di aloperidolo base. Ogni mL di soluzione iniettabile a rilascio prolungato contiene 141,04 mg di aloperidolo decanoato, equivalenti a 100 mg di aloperidolo base. Eccipienti con effetto noto: Ogni mL di soluzione iniettabile a rilascio prolungato contiene 12 mg di alcol benzilico e fino a 1 mL di olio di sesamo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

soluzione iniettabile a rilascio prolungato Soluzione da 50 mg/mL: Soluzione limpida da giallo pallido a giallo, viscosa e praticamente priva di particelle. Soluzione da 100 mg/mL: Soluzione limpida di colore giallo pallido tendente al pesca, viscosa e praticamente priva di particelle.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Aloperidolo Hikma è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia e del disturbo schizoaffettivo in pazienti adulti attualmente stabilizzati con aloperidolo orale (vedere il paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L'inizio del trattamento e la titolazione della dose devono essere effettuati sotto stretto controllo clinico. Posologia La dose individuale dipenderà dalla gravità dei sintomi e dalla dose attuale di aloperidolo per via orale. I pazienti devono sempre essere mantenuti alla dose efficace più bassa. Poiché la dose iniziale di aloperidolo decanoato si basa su un multiplo della dose orale giornaliera di aloperidolo, non è possibile fornire indicazioni specifiche per il passaggio da altri antipsicotici (vedere il paragrafo 5.1). Adulti di età pari o superiore a 18 anni Tabella 1: Raccomandazioni per la dose di Aloperidolo Hikma per gli adulti di età pari o superiore a 18 ann

Transizione dall'aloperidolo orale • Si raccomanda una dose di aloperidolo decanoato da 10 a 15 volte la precedente dose giornaliera di aloperidolo orale. • Sulla base di questa conversione, la dose di aloperidolo decanoato sarà compresa tra 25 e 150 mg per la maggior parte dei pazienti. Continuazione del trattamento • Si raccomanda di aggiustare la dose di aloperidolo decanoato fino a 50 mg ogni 4 settimane (in base alla risposta del singolo paziente) fino a ottenere un effetto terapeutico ottimale. • La dose più efficace dovrebbe essere compresa tra 50 e 200 mg. • Si raccomanda di valutare il rapporto beneficio/rischio individuale quando si considerano dosi superiori a 200 mg ogni 4 settimane. • La dose massima di 300 mg ogni 4 settimane non deve essere superata perché i problemi di sicurezza superano i benefici clinici del trattamento. Intervallo di dosaggio • In genere 4 settimane tra un'iniezione e l'altra. • Può essere necessario un aggiustamento dell'intervallo di dosaggio (in base alla risposta del singolo paziente). Integrazione con aloperidolo non decanoato • L'integrazione con aloperidolo non decanoato può essere presa in considerazione durante la transizione ad aloperidolo decanoato, l'aggiustamento della dose o gli episodi di esacerbazione dei sintomi psicotici (in base alla risposta individuale del paziente). • La dose totale combinata di aloperidolo di entrambe le formulazioni non deve superare la corrispondente dose massima orale di aloperidolo di 20 mg/die. Popolazioni speciali Anziani Tabella 2: Raccomandazioni sulla dose di Aloperidolo Hikma per i pazienti anziani Transizione dall'aloperidolo orale • Si raccomanda una dose bassa di aloperidolo decanoato, da 12,5 a 25 mg. Continuazione del trattamento • Si raccomanda di aggiustare la dose di aloperidolo decanoato solo se necessario (in base alla risposta individuale del paziente) fino a ottenere un effetto terapeutico ottimale. • La dose più efficace dovrebbe essere compresa tra 25 e 75 mg. • Dosi superiori a 75 mg ogni 4 settimane devono essere prese in considerazione solo nei pazienti che hanno tollerato dosi superiori e dopo una rivalutazione del profilo beneficiorischio individuale del paziente. Intervallo di dosaggio • In genere 4 settimane tra un'iniezione e l'altra.

• Può essere necessario un aggiustamento dell'intervallo di dosaggio (in base alla risposta del singolo paziente). Integrazione con aloperidolo non decanoato • L'integrazione con aloperidolo non decanoato può essere presa in considerazione durante la transizione ad Aloperidolo Hikma, l'aggiustamento della dose o gli episodi di esacerbazione dei sintomi psicotici (in base alla risposta individuale del paziente). • La dose totale combinata di aloperidolo di entrambe le formulazioni non deve superare la corrispondente dose massima di aloperidolo per via orale di 5 mg/die o la dose di aloperidolo per via orale precedentemente somministrata in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con aloperidolo per via orale. Compromissione renale L'influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica dell'aloperidolo non è stata valutata. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose, ma si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale. Tuttavia, i pazienti con grave compromissione renale possono richiedere una dose iniziale più bassa, con aggiustamenti successivi a incrementi minori e a intervalli più lunghi rispetto ai pazienti senza compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'aloperidolo non è stata valutata. Poiché l'aloperidolo è ampiamente metabolizzato nel fegato, si raccomanda di dimezzare la dose iniziale e di aggiustare la dose con incrementi minori e a intervalli più lunghi rispetto ai pazienti senza compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia dell'aloperidolo decanoato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Metodo di somministrazione Aloperidolo Hikma è solo per uso intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa. Viene somministrato come iniezione intramuscolare profonda nella regione glutea. Si consiglia di alternare i due muscoli glutei. Poiché la somministrazione di volumi superiori a 3 mL è fastidiosa per il paziente, non si raccomanda la somministrazione di volumi così grandi.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Stato comatoso. - Depressione del sistema nervoso centrale (SNC). - Malattia di Parkinson. - Demenza a corpi di Lewy. - Paralisi sopranucleare progressiva. - Prolungamento noto dell'intervallo QTc o sindrome congenita del QT lungo. - Infarto miocardico acuto recente. - Insufficienza cardiaca non compensata. - Anamnesi di aritmia ventricolare o torsades de pointes. - Ipokaliemia non corretta. - Trattamento concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Aumento della mortalità negli anziani affetti da demenza Sono stati segnalati rari casi di morte improvvisa in pazienti psichiatrici che ricevevano antipsicotici, compreso l'aloperidolo (vedere il paragrafo 4.8). I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con antipsicotici sono a maggior rischio di morte. L'analisi di diciassette studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane), in gran parte su pazienti che assumevano antipsicotici atipici, ha rivelato un rischio di morte nei pazienti trattati compreso tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di uno studio controllato tipico di 10 settimane, il tasso di mortalità nei pazienti trattati con antipsicotici è stato di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte fossero diverse, la maggior parte dei decessi sembrava essere di natura cardiovascolare (ad esempio, insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio, polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che il trattamento di pazienti anziani con aloperidolo è anche associato a un aumento della mortalità. Questa associazione può essere più forte per l'aloperidolo che per gli antipsicotici atipici, è più pronunciata nei primi 30 giorni dall'inizio del trattamento e persiste per almeno 6 mesi. Non è ancora stato chiarito in che misura questa associazione sia attribuibile al medicinale, invece di essere confusa dalle caratteristiche del paziente. Aloperidolo Hikma non è indicato per il trattamento dei disturbi comportamentali legati alla demenza. Effetti cardiovascolari Con l'aloperidolo sono stati segnalati prolungamento QTc e/o aritmie ventricolari, oltre a morte improvvisa (vedere i Paragrafi 4.3 e 4.8). Il rischio di questi eventi sembra aumentare con dosi elevate, alte concentrazioni plasmatiche, in pazienti predisposti o con l'uso parenterale, in particolare con la somministrazione endovenosa. Aloperidolo Hikma non deve essere somministrato per via endovenosa. Si consiglia cautela nei pazienti con bradicardia, malattie cardiache, storia familiare di prolungamento dell'intervallo QTc o storia di forte esposizione all'alcol. Si richiede inoltre cautela nei pazienti con concentrazioni plasmatiche potenzialmente elevate (vedere il paragrafo 4.4, Scarsi metabolizzatori del CYP2D6). Prima del trattamento si consiglia di eseguire un ECG di base. Durante la terapia, in tutti i pazienti deve essere valutata la necessità di un monitoraggio ECG per il prolungamento dell'intervallo QTc e per le aritmie ventricolari. Durante la terapia, si raccomanda di ridurre la dose se l'intervallo QTc si prolunga, ma l'aloperidolo deve essere interrotto se l'intervallo QTc supera i 500 ms. I disturbi elettrolitici come l'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia aumentano il rischio di aritmie ventricolari e devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con aloperidolo. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio elettrolitico basale e periodico. Sono stati segnalati anche tachicardia e ipotensione (compresa l'ipotensione ortostatica) (vedere il paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela quando l'aloperidolo viene somministrato a pazienti che manifestano ipotensione o ipotensione ortostatica. Eventi cerebrovascolari Negli studi clinici randomizzati, controllati con placebo, condotti sulla popolazione affetta da demenza, è stato riscontrato un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari con alcuni antipsicotici atipici. Studi osservazionali che confrontano il tasso di ictus nei pazienti anziani esposti a qualsiasi antipsicotico con il tasso di ictus in quelli non esposti a tali medicinali hanno rilevato un aumento del tasso d

ictus tra i pazienti esposti. Questo aumento può essere maggiore con tutti i butirrofenoni, compreso l'aloperidolo. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per altre popolazioni di pazienti. Aloperidolo Hikma deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l'ictus. Sindrome neurolettica maligna L'aloperidolo è stato associato alla sindrome neurolettica maligna: una rara risposta idiosincratica caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza e aumento dei livelli sierici di creatina fosfochinasi. L'ipertermia è spesso un segno precoce di questa sindrome. Il trattamento antipsicotico deve essere sospeso immediatamente e devono essere istituiti un'adeguata terapia di supporto e un attento monitoraggio. Discinesia tardiva La discinesia tardiva può comparire in alcuni pazienti in terapia a lungo termine o dopo l'interruzione del medicinale. La sindrome è caratterizzata principalmente da movimenti involontari ritmici della lingua, del viso, della bocca o della mascella. In alcuni pazienti le manifestazioni possono essere permanenti. La sindrome può essere mascherata quando si riprende il trattamento, si aumenta la dose o si passa a un altro antipsicotico. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione l'interruzione di tutti gli antipsicotici, compreso Aloperidolo Hikma. Sintomi extrapiramidali Possono verificarsi sintomi extrapiramidali (ad es. tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta). L'uso di aloperidolo è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza e un bisogno di muoversi soggettivamente sgradevoli o angoscianti, spesso accompagnati dall'incapacità di stare seduti o in piedi. È molto probabile che ciò si verifichi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l'aumento della dose può essere dannoso. La distonia acuta può manifestarsi durante i primi giorni di trattamento con aloperidolo, ma sono stati segnalati casi di insorgenza più tardiva e di aumento della dose. I sintomi distonici possono includere, ma non solo, torcicollo, smorfie facciali, trismo, protrusione della lingua e movimenti oculari anomali, compresa la crisi oculogira. I maschi e i gruppi di età più giovane sono più a rischio di sperimentare tali reazioni. La distonia acuta può richiedere la sospensione del medicinale. I medicinali antiparkinson di tipo anticolinergico possono essere prescritti in caso di necessità per gestire i sintomi extrapiramidali, ma si raccomanda di non prescriverli di routine come misura preventiva. Se è necessario un trattamento concomitante con un medicinale antiparkinson, può essere necessario continuarlo dopo l'interruzione di Aloperidolo Hikma se la sua escrezione è più rapida di quella dell'aloperidolo, al fine di evitare lo sviluppo o l'aggravamento dei sintomi extrapiramidali. Il possibile aumento della pressione intraoculare deve essere considerato quando i medicinali anticolinergici, compresi i medicinali antiparkinson, vengono somministrati in concomitanza con Aloperidolo Hikma. Convulsioni È stato riportato che le crisi epilettiche possono essere scatenate dall'aloperidolo. Si consiglia cautela nei pazienti che soffrono di epilessia e in condizioni che predispongono a crisi epilettiche (ad es. astinenza da alcol e danni cerebrali). Problemi epatobiliari Poiché l'aloperidolo è metabolizzato dal fegato, si consiglia un aggiustamento della dose e cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sono stati segnalati casi isolati di anomalie della funzionalità epatica o epatite, spesso colestatica (vedere il paragrafo 4.8).

Problemi del sistema endocrino La tiroxina può facilitare la tossicità dell'aloperidolo. La terapia antipsicotica nei pazienti con ipertiroidismo deve essere usata solo con cautela e deve sempre essere accompagnata da una terapia per raggiungere uno stato eutiroideo. Gli effetti ormonali degli antipsicotici includono l'iperprolattinemia, che può causare galattorrea, ginecomastia e oligomenorrea o amenorrea (vedere il paragrafo 4.8). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare dei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene in studi clinici ed epidemiologici non sia stata dimostrata alcuna chiara associazione tra la somministrazione di antipsicotici e i tumori mammari umani, si raccomanda cautela nei pazienti con un'anamnesi rilevante. L'Aloperidolo Hikma deve essere usato con cautela nei pazienti con iperprolattinemia preesistente e nei pazienti con possibili tumori prolattino-dipendenti (vedere il paragrafo 5.3). Con l'aloperidolo sono state segnalate ipoglicemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (vedere il paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con gli antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il TEV, tutti i possibili fattori di rischio per il TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con Aloperidolo Hikma e devono essere adottate misure preventive. Inizio del trattamento I pazienti presi in considerazione per la terapia con Aloperidolo Hikma devono essere inizialmente trattati con aloperidolo orale per ridurre la possibilità di una sensibilità avversa inattesa all'aloperidolo. Pazienti con depressione Si raccomanda di non utilizzare Aloperidolo Hikma da solo nei pazienti in cui la depressione è predominante. Può essere associato agli antidepressivi per il trattamento delle condizioni in cui coesistono depressione e psicosi (vedere il paragrafo 4.5). Scarsi metabolizzatori del CYP2D6 Aloperidolo Hikma deve essere usato con cautela nei pazienti che sono noti come scarsi metabolizzatori del citocromo P450 (CYP) 2D6 e che stanno co-somministrando un inibitore del CYP3A4. Eccipienti di Aloperidolo Hikma Aloperidolo Hikma contiene alcol benzilico, che può causare reazioni allergiche. Aloperidolo Hikma deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale o epatica, o in pazienti in gravidanza o in allattamento, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica). Aloperidolo Hikma contiene olio di sesamo, che raramente può causare gravi reazioni allergiche.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetti cardiovascolari Aloperidolo Hikma è controindicato in associazione con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc (vedere il paragrafo 4.3). Gli esempi includono:

- Antiaritmici di classe IA (ad es. disopiramide, chinidina). - Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo). - Alcuni antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram). - Alcuni antibiotici (ad esempio azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina). - Altri antipsicotici (ad es. derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone) - Alcuni antimicotici (ad esempio la pentamidina). - Alcuni antimalarici (ad es. alofantrina). - Alcuni medicinali gastrointestinali (ad es. dolasetron). - Alcuni medicinali utilizzati in campo oncologico (ad es. toremifene, vandetanib). - Alcuni altri medicinali (ad es. bepridil, metadone). Questo elenco non è esaustivo. Si consiglia cautela quando Aloperidolo Hikma è usato in associazione con medicinali noti per causare squilibri elettrolitici (vedere il paragrafo 4.4). Prodotti medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo L'aloperidolo viene metabolizzato per diverse vie (vedere il paragrafo 5.2). Le vie principali sono la glucuronidazione e la riduzione dei chetoni. È coinvolto anche il sistema enzimatico del citocromo P450, in particolare il CYP3A4 e, in misura minore, il CYP2D6. L'inibizione di queste vie del metabolismo da parte di un altro medicinale o una diminuzione dell'attività dell'enzima CYP2D6 possono determinare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. L'effetto dell'inibizione del CYP3A4 e della diminuzione dell'attività enzimatica del CYP2D6 può essere additivo (vedere il paragrafo 5.2). Sulla base di informazioni limitate e talvolta contrastanti, il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo in caso di cosomministrazione di un inibitore del CYP3A4 e/o del CYP2D6 può variare dal 20 al 40%, anche se in alcuni casi sono stati riportati aumenti fino al 100%. Esempi di medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo (in base all'esperienza clinica o al meccanismo di interazione farmacologica) sono: - Inibitori del CYP3A4 -alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, saquinavir, verapamil, voriconazolo. - Inibitori del CYP2D6 - bupropione, clorpromazina, duloxetina, paroxetina, prometazina, sertralina, venlafaxina. - Inibitori combinati del CYP3A4 e del CYP2D6: fluoxetina, ritonavir. - Meccanismo incerto - buspirone. Questo elenco non è esaustivo. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo può comportare un aumento del rischio di eventi avversi, compreso il prolungamento dell'intervallo QTc (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti dell'intervallo QTc quando l'aloperidolo è stato somministrato in combinazione con gli inibitori metabolici ketoconazolo (400 mg/die) e paroxetina (20 mg/die). Si raccomanda che i pazienti che assumono aloperidolo in concomitanza con tali medicinali siano monitorati per rilevare segni o sintomi di un aumento o di un prolungamento degli effetti farmacologici dell'aloperidolo e che la dose di Aloperidolo Hikma sia diminuita se ritenuto necessario. Prodotti medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo La co-somministrazione di aloperidolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire gradualmente le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo in misura tale da ridurne l'efficacia. Gli esempi includono:

- Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, iperico (Hypericum, perforatum). Questo elenco non è esaustivo. L'induzione enzimatica può essere osservata dopo alcuni giorni di trattamento. L'induzione enzimatica massima si manifesta generalmente in circa 2 settimane e può essere mantenuta per lo stesso periodo di tempo dopo la cessazione della terapia con il medicinale. Durante il trattamento combinato con induttori del CYP3A4, si raccomanda di monitorare i pazienti e di aumentare la dose di Aloperidolo Hikma se ritenuto necessario. Dopo la sospensione dell'induttore del CYP3A4, la concentrazione di aloperidolo può aumentare gradualmente e quindi può essere necessario ridurre la dose di Aloperidolo Hikma. È noto che il valproato di sodio inibisce la glucuronidazione, ma non influisce sulle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo. Effetto dell'aloperidolo su altri medicinali L'aloperidolo può aumentare la depressione del sistema nervoso centrale (SNC) prodotta dall'alcol o dai medicinali che deprimono l’SNC, compresi gli ipnotici, i sedativi o gli analgesici forti. È stato segnalato anche un effetto potenziato sull’SNC, se combinato con la metildopa. L'aloperidolo può antagonizzare l'azione dell'adrenalina e di altri medicinali simpaticomimetici (ad esempio stimolanti come le anfetamine) e invertire gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di medicinali bloccanti l'adrenalina come la guanetidina. L'aloperidolo può antagonizzare l'effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. L'aloperidolo è un inibitore del CYP2D6. L'aloperidolo inibisce il metabolismo degli antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, desipramina), aumentando così le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Altre forme di interazione In rari casi sono stati riportati i seguenti sintomi durante l'uso concomitante di litio e aloperidolo: encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sindrome cerebrale acuta e coma. La maggior parte di questi sintomi era reversibile. Non è ancora chiaro se questo rappresenti un'entità clinica distinta. Tuttavia, nei pazienti trattati in concomitanza con litio e Aloperidolo Hikma, si consiglia di interrompere immediatamente la terapia in caso di comparsa di tali sintomi. È stato segnalato un antagonismo dell'effetto dell'anticoagulante fenindione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (più di 400 esiti di gravidanza) indica l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'aloperidolo. Tuttavia, sono stati segnalati casi isolati di difetti alla nascita in seguito all'esposizione del feto all'aloperidolo in combinazione con altri medicinali. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Aloperidolo Hikma durante la gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (compreso l'aloperidolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, si raccomanda di monitorare attentamente i neonati.

Allattamento al seno L'aloperidolo viene escreto nel latte umano. Piccole quantità di aloperidolo sono state rilevate nel plasma e nelle urine di neonati allattati al seno da madri trattate con aloperidolo. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'aloperidolo nei bambini allattati al seno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Aloperidolo Hikma tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità L'aloperidolo aumenta il livello di prolattina. L'iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, con conseguente riduzione della secrezione ipofisaria di gonadotropine. Ciò può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica nei pazienti di sesso femminile e maschile (vedere il paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Aloperidolo Hikma ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Può verificarsi un certo grado di sedazione o di alterazione della vigilanza, in particolare con dosi più elevate e all'inizio del trattamento, e può essere potenziato dall'alcol. Si raccomanda di consigliare ai pazienti di non guidare o utilizzare macchinari durante il trattamento, fino a quando non si conoscerà la loro suscettibilità.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza dell'aloperidolo decanoato è stata valutata in 410 pazienti che hanno partecipato a 3 studi di confronto (1 di confronto tra aloperidolo decanoato e flufenazina e 2 di confronto tra la formulazione decanoata e l'aloperidolo orale), 9 studi in aperto e 1 studio di risposta alla dose. Sulla base dei dati di sicurezza raggruppati di questi studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state disturbi extrapiramidali (14%), tremore (8%), parkinsonismo (7%), rigidità muscolare (6%) e sonnolenza (5%). Inoltre, la sicurezza dell'aloperidolo è stata valutata in 284 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 3 studi clinici controllati con placebo e in 1295 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 16 studi clinici attivi di confronto controllati in doppio cieco. La Tabella 3 elenca le reazioni avverse come segue: - Riportate in studi clinici con aloperidolo decanoato. - Riportate in studi clinici con aloperidolo (formulazioni non decanoate) e relativi alla parte attiva. - Dall'esperienza post-immissione in commercio con aloperidolo decanoato e aloperidolo. Le frequenze delle reazioni avverse sono basate su (o stimate da) studi clinici o epidemiologici con aloperidolo decanoato e sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1 000 a <1/100) Rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000) Molto rara (<1/10 000) Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Le reazioni avverse sono presentate per classe di organi del sistema e in ordine di gravità decrescente all'interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 3: Reazioni avverse Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza: Molto comune Comune Non comune Rara Non conosciuta Disturbi del sistema ematico e linfatico Pancitopenia Agranulocitosi Trombocitopenia Leucopenia Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Ipersensibilità Disturbi endocrini Secrezione inappropriata di ormone antidiuretico Iperprolattinemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Depressione Insonnia Disturbo psicotico Agitazione Stato confusionale Perdita della libido Diminuzione della libido Irrequietezza Disturbi del sistema nervoso Disturbo extrapiramidale Acatisia Parkinsonismo Facies amimica Tremore Sonnolenza Sedazione Akinesia Discinesia Distonia Rigidità a ruota dentata Ipertonia Cefalea Sindrome neurolettica maligna Discinesia tardiva Convulsione Bradicinesia Ipercinesia Ipocinesia Vertigini Contrazioni muscolari involontarie Disfunzione motoria Nistagmo Disturbi oculari Crisi oculogira Visione offuscata Disturbo visivo Disturbi cardiaci Tachicardia Fibrillazione ventricolare Torsade de pointes Tachicardia ventricolare Extrasistoli Disturbi vascolari Ipotensione Ipotensione ortostatic

Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza: Molto comune Comune Non comune Rara Non conosciuta Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema laringeo Broncospasmo Laringospasmo Dispnea Disturbi gastrointestinali Costipazione Bocca secca Ipersecrezione salivare Vomito Nausea Disturbi epatobiliari Insufficienza epatica acuta Epatite Colestasi Ittero Test di funzionalità epatica alterato Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Angioedema Dermatite esfoliativa Vasculite leucocitoclastica Reazione di fotosensibilità Orticaria Prurito Rash Iperidrosi Disturbi dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rigidità muscolare Rabdomiolisi Torticollo Trismo Spasmi muscolari Contrazione muscolare Rigidità muscoloscheletrica Disturbi renali e urinari Ritenzione urinaria Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Sindrome da astinenza neonatale (vedere il paragrafo 4.6) Disturbi dell'apparato riproduttivo e del seno Disfunzioni sessuali Priapismo Amenorrea Galattorrea Dismenorrea Menorragia Disfunzione erettile Ginecomastia Disturbi mestruali Dolore mammario Fastidio mammario Disturbi generali e condizioni del Reazione al sito di iniezione Morte improvvisa Edema del viso Edem

Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza: Molto comune Comune Non comune Rara Non conosciuta sito di somministrazione Ipertermia Ipotermia Disturbi dell'andatura Ascesso nel sito di iniezione Indagini Aumento di peso Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma Diminuzione del peso Sono stati segnalati elettrocardiogrammi con prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), torsade de pointes e morte improvvisa con l'uso di aloperidolo. Effetti di classe degli antipsicotici Con gli antipsicotici è stato segnalato un arresto cardiaco. Con gli antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso, compresi casi di embolia polmonare e di trombosi venosa profonda. La frequenza è sconosciuta. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i farmaci parenterali rispetto a quelli orali, i dettagli che seguono si basano sull'aloperidolo orale, tenendo conto anche della maggiore durata d'azione di Aloperidolo Hikma. Sintomi e segni Le manifestazioni del sovradosaggio di aloperidolo sono un'esagerazione degli effetti farmacologici noti e delle reazioni avverse. I sintomi più evidenti sono reazioni extrapiramidali gravi, ipotensione e sedazione. La reazione extrapiramidale si manifesta con rigidità muscolare e tremore generalizzato o localizzato. È anche possibile che si verifichi un'ipertensione piuttosto che un'ipotensione. In casi estremi, il paziente appare in stato comatoso con depressione respiratoria e ipotensione che può essere abbastanza grave da produrre uno stato simile allo shock. Deve essere considerato il rischio di aritmie ventricolari, eventualmente associate al prolungamento dell'intervallo QTc. Trattamento Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è di supporto. La dialisi non è raccomandata nel trattamento del sovradosaggio perché rimuove solo quantità molto piccole di aloperidolo (vedere il paragrafo 5.2). Per i pazienti in coma, è necessario stabilire una via aerea libera mediante l'uso di una via orofaringea o di un tubo endotracheale. La depressione respiratoria può richiedere la respirazione artificiale.

Si raccomanda di monitorare l'ECG e i segni vitali e di continuare a monitorarli finché l'ECG non risulta normale. Si raccomanda il trattamento delle aritmie gravi con misure antiaritmiche appropriate. L'ipotensione e il collasso circolatorio possono essere contrastati con l'uso di liquidi per via endovenosa, plasma o albumina concentrata e agenti vasopressori, come dopamina o noradrenalina. L'adrenalina non deve essere utilizzata perché potrebbe causare ipotensione profonda in presenza di aloperidolo. In caso di gravi reazioni extrapiramidali, si raccomanda di somministrare un medicinale antiparkinson e di continuarlo per diverse settimane. I medicamenti antiparkinsoniani devono essere sospesi con estrema cautela poiché possono manifestarsi sintomi extrapiramidali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: psicolettici; antipsicotici; derivati del butirrofenone, codice ATC: N05AD01. Meccanismo d'azione L'aloperidolo decanoato è un estere dell'aloperidolo e dell'acido decanoico e, come tale, un antipsicotico depot appartenente al gruppo dei butirrofenoni. Dopo l'iniezione intramuscolare, l'aloperidolo decanoato viene gradualmente rilasciato dal tessuto muscolare e idrolizzato lentamente in aloperidolo libero, che entra nella circolazione sistemica. L'aloperidolo è un potente antagonista dei recettori centrali della dopamina di tipo 2 e, alle dosi raccomandate, ha una bassa attività alfa-1 antiadrenergica e nessuna attività antistaminergica o anticolinergica. Effetti farmacodinamici L'aloperidolo sopprime i deliri e le allucinazioni come conseguenza diretta del blocco della segnalazione dopaminergica nella via mesolimbica. L'effetto di blocco della dopamina centrale ha un'attività sui gangli basali (fasci nigrostriatali). L'aloperidolo provoca un'efficace sedazione psicomotoria, che spiega l'effetto favorevole sulla mania e su altre sindromi di agitazione. L'attività sui gangli della base è probabilmente alla base degli effetti motori extrapiramidali indesiderati (distonia, acatisia e parkinsonismo). Gli effetti antidopaminergici dell'aloperidolo sui lattotropi dell'ipofisi anteriore spiegano l'iperprolattinemia dovuta all'inibizione dell'inibizione tonica della secrezione di prolattina mediata dalla dopamina. Efficacia e sicurezza clinica Negli studi clinici, è stato riferito che i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con aloperidolo somministrato per via orale prima di convertirsi all'aloperidolo decanoato. Occasionalmente, i pazienti erano stati precedentemente trattati per via orale con un altro medicinale antipsicotico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La somministrazione di aloperidolo decanoato come iniezione intramuscolare depot determina un rilascio lento e sostenuto di aloperidolo libero. Le concentrazioni plasmatiche aumentano gradualmente, raggiungendo di solito il picco entro 3-9 giorni dall'iniezione.

I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti entro 2-4 mesi nei pazienti che ricevono iniezioni mensili. Distribuzione Il legame medio dell'aloperidolo con le proteine plasmatiche negli adulti è di circa l'88-92%. Il legame con le proteine plasmatiche presenta un'elevata variabilità tra i soggetti. L'aloperidolo si distribuisce rapidamente a vari tessuti e organi, come indicato dall'ampio volume di distribuzione (valori medi da 8 a 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). L'aloperidolo attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. Attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno. Biotrasformazione L'aloperidolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. Le principali vie metaboliche dell'aloperidolo nell'uomo comprendono la glucuronidazione, la riduzione dei chetoni, la N-dealchilazione ossidativa e la formazione di metaboliti piridinici. Non si ritiene che i metaboliti dell'aloperidolo contribuiscano in modo significativo alla sua attività; tuttavia, la via di riduzione rappresenta circa il 23% della biotrasformazione e non si può escludere completamente la retroconversione del metabolita ridotto dell'aloperidolo in aloperidolo. Gli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 sono coinvolti nel metabolismo dell'aloperidolo. L'inibizione o l'induzione del CYP3A4 o l'inibizione del CYP2D6 possono influire sul metabolismo dell'aloperidolo. Una diminuzione dell'attività enzimatica del CYP2D6 può determinare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. Eliminazione L'emivita di eliminazione terminale dell'aloperidolo dopo l'iniezione intramuscolare di aloperidolo decanoato è in media di 3 settimane. Si tratta di un tempo più lungo rispetto alle formulazioni non decanoate, dove l'emivita di eliminazione terminale dell'aloperidolo è in media di 24 ore dopo la somministrazione orale e di 21 ore dopo la somministrazione intramuscolare. La clearance apparente dell'aloperidolo dopo somministrazione extravascolare varia da 0,9 a 1,5 l/h/kg ed è ridotta nei metabolizzatori poveri del CYP2D6. Una ridotta attività enzimatica del CYP2D6 può determinare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. La variabilità intersoggettiva (coefficiente di variazione, %) della clearance dell'aloperidolo è stata stimata al 44% in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia. Dopo la somministrazione di aloperidolo per via endovenosa, il 21% della dose è stato eliminato nelle feci e il 33% nelle urine. Meno del 3% della dose viene escreto immutato nelle urine. Linearità/non linearità La farmacocinetica dell'aloperidolo in seguito a iniezioni intramuscolari di aloperidolo decanoato è correlata alla dose. La relazione tra dose e livello plasmatico di aloperidolo è approssimativamente lineare per dosi inferiori a 450 mg. Popolazioni speciali Anziani Le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo nei pazienti anziani sono risultate più elevate rispetto agli adulti più giovani a cui è stata somministrata la stessa dose. I risultati di piccoli studi clinici suggeriscono una clearance inferiore e un'emivita di eliminazione più lunga dell'aloperidolo nei pazienti anziani. I risultati rientrano nella variabilità osservata nella farmacocinetica dell'aloperidolo. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 4.2). Compromissione renal

L'influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica dell'aloperidolo non è stata valutata. Circa un terzo della dose di aloperidolo viene escreto nelle urine, soprattutto come metaboliti. Meno del 3% dell'aloperidolo somministrato viene eliminato immutato nelle urine. Non si ritiene che i metaboliti dell'aloperidolo contribuiscano in modo significativo alla sua attività, anche se per il metabolita ridotto dell'aloperidolo non si può escludere completamente la retroconversione in aloperidolo. Sebbene non si preveda che la compromissione della funzionalità renale influenzi l'eliminazione dell'aloperidolo in misura clinicamente rilevante, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale, in particolare in quelli con compromissione grave, a causa della lunga emivita dell'aloperidolo e del suo metabolita ridotto e della possibilità di accumulo (vedere il paragrafo 4.2). A causa dell'elevato volume di distribuzione dell'aloperidolo e del suo elevato legame con le proteine, solo quantità molto piccole vengono rimosse dalla dialisi. Compromissione epatica L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'aloperidolo non è stata valutata. Tuttavia, la compromissione epatica può avere effetti significativi sulla farmacocinetica dell'aloperidolo, poiché è ampiamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, si consiglia un aggiustamento della dose e cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche Concentrazioni terapeutiche Sulla base dei dati pubblicati da molteplici studi clinici, nella maggior parte dei pazienti affetti da schizofrenia acuta o cronica la risposta terapeutica si ottiene con concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 ng/mL. Un sottogruppo di pazienti può richiedere concentrazioni più elevate come conseguenza di un'elevata variabilità intersoggettiva nella farmacocinetica dell'aloperidolo. Nei pazienti con primo episodio di schizofrenia trattati con formulazioni di aloperidolo a breve durata d'azione, la risposta terapeutica può essere ottenuta a concentrazioni comprese tra 0,6 e 3,2 ng/mL, come stimato sulla base delle misurazioni dell'occupazione dei recettori D2 e ipotizzando che un livello di occupazione dei recettori D2 compreso tra il 60 e l'80% sia il più appropriato per ottenere una risposta terapeutica e limitare i sintomi extrapiramidali. In media, concentrazioni in questo intervallo si otterrebbero con dosi da 1 a 4 mg al giorno. A causa dell'elevata variabilità intersoggettiva della farmacocinetica dell'aloperidolo e della relazione concentrazione-effetto, si raccomanda di aggiustare la dose individuale di aloperidolo decanoato in base alla risposta del paziente. Questo deve tenere conto del tempo necessario dopo una modifica della dose per raggiungere una nuova concentrazione plasmatica allo stato stazionario e del tempo aggiuntivo per suscitare una risposta terapeutica. La misurazione delle concentrazioni ematiche di aloperidolo può essere presa in considerazione in singoli casi. Effetti cardiovascolari Il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc aumenta con la dose di aloperidolo e con le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo. Sintomi extrapiramidali I sintomi extrapiramidali possono verificarsi all'interno dell'intervallo terapeutico, anche se la frequenza è solitamente maggiore con dosi che producono concentrazioni superiori a quelle terapeutiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tollerabilità locale, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nei roditori, la somministrazione di aloperidolo ha mostrato una diminuzione della fertilità, una limitata teratogenicità e effetti embrio-tossici. In uno studio di cancerogenicità sull'aloperidolo, nei topi femmina sono stati osservati aumenti dosedipendenti di adenomi della ghiandola pituitaria e di carcinomi della ghiandola mammaria. Questi tumori possono essere causati da un prolungato antagonismo della dopamina D2 e dall'iperprolattinemia. La rilevanza di questi risultati relativi ai tumori nei roditori in termini di rischio per l'uomo non è nota. L'aloperidolo ha dimostrato di bloccare il canale hERG cardiaco in diversi studi pubblicati in vitro. In diversi studi in vivo, la somministrazione endovenosa di aloperidolo in alcuni modelli animali ha causato un prolungamento significativo dell'intervallo QTc a dosi comprese tra 0,3 mg/kg, producendo livelli plasmatici di Cmax almeno 7-14 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche di 1-10 ng/mL che si sono dimostrate efficaci nella maggior parte dei pazienti negli studi clinici. Queste dosi endovenose, che hanno prolungato l’intervallo QTc, non hanno causato aritmie. In alcuni studi condotti su animali, dosi endovenose elevate di aloperidolo pari o superiori a 1 mg/kg hanno causato un prolungamento dell'intervallo QTc e/o aritmie ventricolari a livelli plasmatici di Cmax almeno 38-137 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche risultate efficaci nella maggior parte dei pazienti negli studi clinici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcol benzilico, olio di sesamo.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione da 50 mg/mL: Flaconcino in vetro trasparente, con tappo in gomma bromobutilica e capsula in alluminio. I flaconcini contengono 1 mL o 3 mL, corrispondenti rispettivamente alle presentazioni da 50 mg/1 mL e 150 mg/3 mL. Flaconcino da 1 mL: confezioni da 10 flaconcini. Flaconcino da 3 mL: confezioni da 1 flaconcino. Soluzione da 100 mg/mL: Flaconcino in vetro trasparente, con tappo in gomma bromobutilica e capsula in alluminio. I flaconcini contengono 1 mL per una presentazione di 100 mg/1 mL. Flaconcino da 1 mL: confezioni da 1 flaconcino. Non tutte le confezioni potrebbe essere disponibili in commercio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal, S.A.) Estrada do Rio da Mó, 8, 8 A-B – Fervença 2705-906 Terrugem Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

AIC 052256017 “50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 10 FLACONCINI IN VETRO DA 1 ML AIC 052256029 “50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 3 ML AIC 052256031 “100 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 1 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo