ATENOLOLO E CLORTALIDONE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg/25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 100 mg di atenololo e 25 mg di clortalidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ipertensione arteriosa. L’impiego di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse è indicato soprattutto in quelle forme di ipertensione insufficientemente controllate dalla sola monoterapia. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti Una compressa al giorno. La maggior parte dei pazienti con ipertensione arteriosa risponde adeguatamente alla somministrazione di una compressa al giorno di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse. Qualora la risposta non sia considerata soddisfacente, è necessario associare un altro antipertensivo quale un vasodilatatore, in quanto l’incremento del dosaggio di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse induce un modesto, se non nullo, effetto antipertensivo aggiuntivo. I pazienti già in trattamento con altri medicinali antipertensivi possono essere trasferiti direttamente ad Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse, fatta eccezione per i preparati a base di clonidina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con insufficienza renale A causa delle proprietà del clortalidone, Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg mostra una ridotta efficacia in presenza di insufficienza renale. Pertanto questa associazione a dose fissa non deve essere somministrata a pazienti con grave compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Anzian

In questo gruppo di pazienti il dosaggio di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse, necessario per esplicare l’azione terapeutica, è spesso più basso. Popolazione pediatrica Non esistono esperienze cliniche relative all’impiego pediatrico di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg + 25 mg compresse; pertanto non deve essere somministrato a bambini e adolescenti. Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione della funzione epatica. 4.3. Controindicazioni Atenololo e Clortalidone Mylan Generics non deve essere utilizzato nei pazienti che presentino una delle seguenti condizioni: - Ipersensibilità all’atenololo, al clortalidone, a medicinali derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado - Sindrome del nodo del seno - Bradicardia - Insufficienza cardiaca non controllata - Shock cardiogeno - Ipotensione - Forme severe di Sindrome di Raynaud e gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica - Insufficienza renale grave - Acidosi metabolica - Feocromocitoma non trattato - Gravi epatopatie e nefropatie - Gotta manifesta - Gravidanza e allattamento - Iperuricemia sintomatica - Asma grave e gravi patologie polmonari croniche ostruttive. I beta-bloccanti non devono essere associati a terapia endovenosa con verapamil e diltiazem. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Dovute alla sua componente beta-bloccante: - Sebbene controindicato nell’insufficienza cardiaca non controllata (vedere paragrafo 4.3) può essere somministrato a pazienti i cui sintomi di insufficienza cardiaca siano stati controllati da una terapia adeguata e, con la dovuta cautela, a pazienti con una riserva cardiaca scarsa. - In caso di comparsa di insufficienza cardiaca e scompenso in corso di trattamento con Atenololo e Clortalidone Mylan Generics, si dovrà sospendere la somministrazione del farmaco, fino a controllo dello stato di insufficienza cardiaca.

3 - Nei pazienti affetti da angina di Prinzmetal, può aumentare il numero e la durata delle crisi anginose dovuto all’incontrastata vasocostrizione arteriosa coronarica mediata dagli alfa recettori. L’atenololo è un beta-bloccante beta-1 selettivo; conseguentemente l’uso di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics può essere considerato seppur con la massima cautela. - Sebbene sia controindicato in caso di gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica (vedere paragrafo 4.3), Atenololo e Clortalidone Mylan Generics può indurre un aggravamento anche dei disordini arteriosi periferici di modesta entità. - Particolare cautela nella somministrazione di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics va rivolta ai pazienti con blocco atrioventricolare di 1° grado, a causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione. - Può modificare i segnali di ipoglicemia, come tachicardia, palpitazioni e sudorazione. - Può mascherare i segni cardiovascolari di tireotossicosi. - La riduzione della frequenza cardiaca è un’azione farmacologica indotta dall’atenololo. Dovrà essere considerata una riduzione del dosaggio nei rari casi in cui compaiono sintomi attribuibili all’eccessiva riduzione della frequenza cardiaca. - Nei pazienti con una storia di reazioni anafilattiche a diversi allergeni, si può verificare un aggravamento delle reazioni allergiche in occasione di ripetuti stimoli da parte dell’allergene. Questi pazienti possono non rispondere adeguatamente alle dosi di adrenalina comunemente impiegate nel trattamento delle reazioni allergiche. - I pazienti affetti da malattia broncospastica non devono, in generale, ricevere betabloccanti, a causa di un aumento della resistenza delle vie aeree. L’atenololo è un betabloccante beta-1 selettivo, tuttavia questa selettività non è assoluta. Pertanto in questi pazienti è necessaria la massima cautela, utilizzando eventualmente la più bassa dose possibile di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics. In caso di aumento della resistenza delle vie respiratorie, la somministrazione di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics deve essere interrotta e, se necessario, deve essere instaurata una terapia con preparati broncodilatatori (come il salbutamolo). - Gli effetti sistemici dei beta-bloccanti orali possono essere potenziati quando usati in concomitanza con beta-bloccanti oftalmici. - Nei pazienti con feocromocitoma Atenololo e Clortalidone Mylan Generics deve essere somministrato solo dopo il blocco dei recettori alfa. La pressione arteriosa deve essere strettamente monitorata. - È necessario esercitare cautela in caso di somministrazione concomitante di agenti anestetici e Atenololo e Clortalidone Mylan Generics. L’anestesista deve essere informato al riguardo e deve essere utilizzato un anestetico con la minore attività inotropa negativa possibile. L’uso di beta-bloccanti e farmaci anestetici può comportare una attenuazione della tachicardia riflessa ed aumentare il rischio di ipotensione. Deve essere evitato l’uso di anestetici che possono causare depressione miocardica. - È importante non interrompere bruscamente il trattamento con Atenololo e Clortalidone Mylan Generics, specialmente nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica. - Nel caso la terapia con Atenololo e Clortalidone Mylan Generics debba essere interrotta o sospesa dopo uso prolungato, la riduzione deve essere fatta sempre gradualmente con diminuzione scalare. Dovute al clortalidone: - È necessario determinare periodicamente e ad intervalli appropriati gli elettroliti plasmatici, in modo da individuare possibili squilibri elettrolitici, specialmente ipopotassiemia ed iposodiemia. - Si possono verificare ipopotassiemia ed iposodiemia. In genere, è utile il controllo della potassiemia specialmente nei pazienti più anziani, in quelli con scompenso cardiaco ch

4 assumono preparati digitalici e nei soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio o che presentano disturbi gastrointestinali. Nei pazienti che ricevono terapia digitalica l’ipopotassiemia può provocare aritmie. - Poiché il clortalidone può compromettere la tolleranza al glucosio, i pazienti diabetici devono essere informati del possibile aumento dei livelli di glucosio. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia nella fase iniziale della terapia ed il controllo della glucosuria ad intervalli regolari nel trattamento prolungato. - Nei pazienti con insufficienza renale deve essere adottata cautela durante la somministrazione di Atenololo e Clortalidone Mylan Generics (vedere paragrafo 4.2). - Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con epatopatia progressiva, alterazioni anche minime dell’equilibrio idro-elettrolitico possono indurre coma epatico. - È necessario porre particolare attenzione nei pazienti con nota predisposizione al diabete mellito. - Può verificarsi iperuricemia. Solitamente si verifica solo un lieve aumento dell’acido urico ma, in caso tali aumenti si protraessero nel tempo, la concomitante somministrazione di un agente uricosurico o di allopurinolo può riportare entro limiti normali i livelli di uricemia (vedere paragrafo 4.3). - Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: i farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore fino a settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici rapidi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Nell’eventualità di ricovero in ospedale, il paziente deve informare del trattamento in corso con Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg/25 mg compresse il personale medico e, in particolare, l’anestesista in caso di intervento chirurgico. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Dovute all’atenololo: L’uso concomitante di beta-bloccanti e calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo (es. verapamil, diltiazem), può causare un aumento di questi effetti, particolarmente nei pazienti con insufficiente funzione ventricolare e/o anormalità della conduzione seno-atriale o atrioventricolare. Ciò può comportare ipotensione grave, bradicardia e insufficienza cardiaca. Né i beta-bloccanti né i calcio-antagonisti devono essere somministrati per via endovenosa nelle 48 ore successive alla sospensione di uno di questi farmaci prima di iniziare l’altra terapia. I farmaci antiaritmici appartenenti alla classe I (es. disopiramide) e l’amiodarone possono potenziare l’effetto sul tempo di conduzione atriale e indurre un effetto inotropo negativo. I farmaci glicosidi digitalici, associati ai beta-bloccanti, possono provocare un aumento del tempo di conduzione atrioventricolare.

I beta-bloccanti possono aggravare il brusco rialzo dei valori pressori che può verificarsi dopo la sospensione della clonidina. Se i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente, il beta-bloccante deve essere sospeso parecchi giorni prima di interrompere la terapia con clonidina. Se la terapia con beta-bloccante deve sostituire quella con clonidina, è necessario che l’inizio del trattamento con beta-bloccante avvenga parecchi giorni dopo l’interruzione della terapia con clonidina. I pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con bloccanti dei gangli simpatici, MAO inibitori o altri beta-bloccanti (compresi i colliri), devono essere monitorati attentamente. L’uso concomitante di atenololo e antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine può causare un abbassamento della pressione sanguigna. I medicinali simpaticomimetici, come l’adrenalina, possono contrapporsi all’effetto dei betabloccanti se usati contemporaneamente. Atenololo interferisce con la regolazione del glucosio nei pazienti con diabete mellito. Il medicinale può aumentare il fabbisogno di insulina e può mascherare e prolungare i sintomi dell'ipoglicemia. L’uso concomitante di medicinali inibitori della sintesi prostaglandinica (es. ibuprofene e indometacina) può ridurre gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti. È necessario porre particolare cautela nell'uso degli agenti anestetici in pazienti trattati con Atenololo e Clortalidone Mylan Generics (vedere paragrafo 4.4) Dovute al clortalidone: Il clortalidone può provocare una riduzione della clearance renale del litio, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche. Possono pertanto essere necessari degli aggiustamenti del dosaggio di litio. Interazione con gli ipoglicemizzanti orali: Durante la somministrazione combinata di sulfonilurea e clortalidone, può essere necessario aggiustare la dose di sulfonilurea, considerato l’aumentato rischio di iperglicemia. Dovute all’associazione dei due medicinali: Si possono verificare effetti additivi (sinergici) in caso di co-somministrazione di agenti antipertensivi. La terapia concomitante con diidropiridine, per es. nifedipina, può aumentare il rischio di ipotensione, mentre nei pazienti con insufficienza cardiaca latente può manifestarsi scompenso cardiaco. L’uso concomitante di baclofene può potenziare l’effetto antiipertensivo, rendendo così necessari aggiustamenti posologici. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Atenololo e Clortalidone Mylan Generics non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento Atenololo e Clortalidone Mylan Generics non deve essere somministrato durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Atenololo e Clortalidone Mylan Generics non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia va tenuto in considerazione che si possono occasionalmente verificare capogiri o affaticamento. 4.8. Effetti indesiderati Negli studi clinici, i possibili eventi indesiderati riportati sono generalmente attribuibili alle azioni farmacologiche dei suoi componenti. I seguenti effetti indesiderati, classificati per sistema corporeo, sono stati riportati con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune ( 1/100, <1/10 ), non comune ( 1/1 000, <1/100 ), raro ( 1/10 000, <1/1 000 ), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: porpora, trombocitopenia, leucopenia (correlata al clortalidone). Disturbi psichiatrici Non comune: disturbi del sonno similmente a quanto riportato con altri beta-bloccanti. Raro: cambiamenti dell’umore, incubi, confusione, psicosi, allucinazioni. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso Raro: capogiri, cefalea, parestesie. Patologie dell’occhio Raro: secchezza agli occhi, disturbi della vista. Non nota: effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso (correlati al clortalidone). Patologie cardiache Comune: bradicardia. Raro: peggioramento dell’insufficienza cardiaca, precipitazione di blocco cardiaco. Patologie vascolari Comune: freddo alle estremità. Raro: ipotensione posturale che può essere associata a sincope, aggravamento della claudicazione intermittente se già presente, fenomeno di Raynaud nei pazienti suscettibili. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: in pazienti con asma bronchiale o con una storia di problemi asmatici può verificarsi broncospasmo.

Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali (incluso nausea correlata al clortalidone). Raro: bocca secca. Non nota: costipazione. Patologie epatobiliari Raro: tossicità epatica inclusa colestasi intraepatica, pancreatite (correlata al clortalidone). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: alopecia, reazioni cutanee psoriasiformi, aggravamento della psoriasi, eruzione cutanea. Non nota: fotosensibilità/reazione fototossica (correlata al clortalidone) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento. Patologie del tessuto muscoloscheletrico e connettivo Non nota: sindrome Lupus simile. Esami diagnostici Comune (correlati al clortalidone): iperuricemia, iponatriemia, ipopotassiemia, ridotta tolleranza al glucosio. Non comune: aumenti dei livelli di transaminasi. Molto raro: è stato osservato un incremento di anticorpi antinucleo (ANA) di cui, tuttavia, non è chiara la rilevanza clinica. Qualora, secondo il giudizio clinico, la qualità di vita del paziente venisse negativamente interessata dalla presenza di un qualsiasi effetto indesiderato sopraelencato, deve essere considerata la sospensione del trattamento. Sono stati riportati casi di reazioni cutanee (orticaria, prurito), mancanza di appetito e diarrea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio possono includere bradicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca acuta e broncospasmo. Le misure di supporto generali devono comprendere: stretta sorveglianza medica, ricovero nel reparto di terapia intensiva, lavanda gastrica, impiego di carbone attivo e di un lassativo per prevenire l’assorbimento di qualsiasi farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale, impiego di plasma o sostituti del plasma per trattare l’ipotensione e lo shock. È da considerare la possibilità di utilizzare l’emodialisi o l’emoperfusione.

Una spiccata bradicardia può essere corretta con 1-2 mg di atropina somministrata per via endovenosa e/o con un pace-maker cardiaco. Se necessario, a questa può far seguito una dose di 10 mg di glucagone in bolo per via endovenosa, che può essere ripetuta o seguita da 1-10 mg/h di glucagone per infusione endovenosa in funzione della risposta. Nel caso non vi fosse risposta al glucagone o questo non fosse disponibile, si ricorra a uno stimolante betaadrenocettore come la dobutamina alla dose di 2,5 - 10 mcg/kg/min per infusione endovenosa. La dobutamina, per i suoi effetti inotropi positivi, potrebbe anche essere usata per trattare l’ipotensione e l’insufficienza cardiaca acuta. È probabile che queste dosi siano inadeguate per contrastare gli effetti cardiaci indotti dal beta-blocco in caso di ampio sovradosaggio. La dose di dobutamina deve essere quindi aumentata, se necessario, per ottenere la risposta desiderata sulla base delle condizioni cliniche del paziente. Il broncospasmo può generalmente essere risolto mediante la somministrazione di preparati broncodilatatori. Un’eccessiva diuresi deve essere contrastata mantenendo normale il bilancio tra fluido ed elettroliti.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: beta-bloccanti selettivi ed altri diuretici, codice ATC: C07CB03. Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg/25 mg compresse associa le attività antiipertensive di due principi attivi: un beta-bloccante (atenololo) ed un diuretico (clortalidone). L’atenololo è un beta-bloccante beta-1 selettivo (per es. agisce preferenzialmente sui beta-1 recettori adrenergici cardiaci). La selettività diminuisce con l’aumentare della dose. L’atenololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di attività stabilizzante di membrana e, come gli altri beta-bloccanti, possiede effetti inotropi negativi (è quindi controindicato nella insufficienza cardiaca non controllata). Come con altri beta-bloccanti, il modo di azione dell’atenololo nel trattamento dell’ipertensione non è chiaro. È improbabile che qualsiasi proprietà addizionale ausiliaria posseduta da S (-) atenololo, rispetto alla miscela racemica, dia origine a diversi effetti terapeutici. Il clortalidone, un diuretico monosulfonamilico, aumenta l’eliminazione del sodio e del cloro. La natriuresi è accompagnata da alcune perdite di potassio. Il meccanismo per cui il clortalidone riduce la pressione arteriosa, non è completamente noto, ma può essere correlato all’eliminazione e alla ridistribuzione del sodio. L’atenololo è efficace e ben tollerato dalla maggior parte delle etnie. I pazienti di razza nera rispondono meglio all’associazione di atenololo e clortalidone, che alla somministrazione di solo atenololo. È stata dimostrata la compatibilità dell’associazione di atenololo con i diuretici-tiazidici e la maggior efficacia rispetto ai singoli composti. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, l’assorbimento dell’atenololo è consistente, ma incompleto (circa 40-50%), con picchi di concentrazioni plasmatiche di 2-4 ore dopo la dose.

I livelli ematici dell’atenololo sono consistenti e soggetti a una lieve variabilità. Non risulta una significativa metabolizzazione epatica dell’atenololo e più del 90% dell’atenololo assorbito raggiunge la circolazione sistemica in modo inalterato. L’emivita plasmatica è di circa 6 ore, ma può aumentare nei pazienti con grave insufficienza renale, poiché il rene è la principale via di eliminazione. L’atenololo penetra scarsamente nei tessuti a causa della sua bassa solubilità lipidica e la sua concentrazione nei tessuti cerebrali è bassa. La quota di atenololo legata alle proteine plasmatiche è minima (circa 3%). L’assorbimento del clortalidone dopo somministrazione orale è consistente, ma incompleto (circa 60%) con picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 12 ore dopo la dose. I livelli ematici del clortalidone sono consistenti e soggetti a una lieve variabilità. L’emivita plasmatica è di circa 50 ore e il rene è la principale via di eliminazione. La quota di clortalidone legata alle proteine plasmatiche è elevata (circa 75%). L’associazione di clortalidone e atenololo ha scarsi effetti sul profilo farmacocinetico dei singoli composti. Atenololo e Clortalidone Mylan Generics 100 mg/25 mg compresse è efficace per almeno 24 ore dopo una singola dose orale giornaliera. La semplicità posologica facilita la compliance per la sua accettabilità da parte del paziente. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Con atenololo e clortalidone è stata ottenuta un’ampia esperienza clinica. Le varie informazioni riguardanti la sua somministrazione sono riportate nei paragrafi specifici. Studi di tossicità acuta e cronica, condotti su varie specie animali, hanno evidenziato la bassa tossicità del preparato. Tossicità acuta: DL50 topo e ratto p.o. maggiore di 2500 mg/kg. Studi specifici, condotti al fine di valutare un’eventuale attività teratogena, sono risultati negativi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Magnesio carbonato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, gelatina. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitor

Astuccio di cartone contenente blister di PVC/AL da 28 compresse. 6.6. Istruzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 29 marzo 2000 Data del rinnovo più recente: 24 luglio 2013

10. Data di revisione del testo