AZITROMICINA KRKA

1. Denominazione del medicinale

Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato). Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di azitromicina (come azitromicina diidrato). Eccipiente con effetto noto Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 0,50 mg di sodio. Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene fino a 1 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. 250 mg: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 13,8-14,2 mm, larghezza: 6,3-6,7 mm), con impresso “S19” su un lato e lisce sull’altro lato. 500 mg: Compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, rivestite con film (lunghezza 16,7-17,3 mm, larghezza: 8,2-8,8 mm), con impresso “S5” su un lato e linea d’incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis Azitromicina Krka è indicata per il trattamento di pazienti adulti con esacerbazione acuta di bronchite cronica. Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazione acuta di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguito da 250 mg/die dai giorni 2 a 5 Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis 1000 mg come dose singola *solo per il trattamento degli adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato, per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose mancata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all'orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di ChildPugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non esiste alcun uso rilevante di Azitromicina Krka per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Sono disponibili altre forme farmaceutiche che possono essere più appropriate per il trattamento di pazienti che non sono in grado di deglutire compresse e di pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Azitromicina Krka 250 mg compresse rivestite devono essere deglutite intere in un'unica dose giornaliera. Azitromicina Krka 500 mg compresse rivestite possono essere divise in due metà uguali, utili per aggiustare la dose. L'intera compressa o la mezza compressa deve essere assunta in un'unica dose giornaliera secondo le raccomandazioni posologiche.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale resistenza L'azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del beneficio e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e di trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinar

un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: - pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; - pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); - pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; - pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; - pazienti anziani: che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l'uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni sessualmente trasmesse È molto probabile che la Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l'azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l'azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del germe all'azitromicina. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da N. gonorrhoeae o C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un'infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).

Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot Nei pazienti trattati con i derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell'ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l'azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l'inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L'azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l'intervallo QT L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell'azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l'azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologicamente clinicamente rilevanti tra azitromicina e medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa la cosomministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA riduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi postmarketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della Pgp con un indice Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuar

via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. ↑Cmax 24 % terapeutico ristretto e/o una competizione per l'escrezione biliare. un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata Colchicina (gotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati postmarketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni postmarketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le modifiche statisticamente significative superiori al 10% sono indicate come “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina,

cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti, è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Azitromicina Krka altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsioni di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse identificate durante gli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing sono elencate di seguito, per classi di sistemi e organi e frequenza. Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida, Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica, Infezione della vagina, Faringite, Gastroenterite, Rinite, Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoiet ico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata, Ematocrito diminuito Trombocitopenia, Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema, Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo, Insonnia Agitazione Ansia, Delirium, Allucinazione, Aggression

Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro, Disgeusia, Parestesia, Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione, Anosmia, Ageusia, Ipoestesia, Iperattività psicomotoria, Parosmia, Sincope Patologie dell'occhio Compromissione della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio, Vertigine Sordità, Ipoacusia, Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4), Intervallo QT prolungato all'elettrocardiogr amma (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Patologia respiratoria, Epistassi Patologie gastrointestin ali Diarrea Vomito, Dolore addominale, Nausea Gastrite, Stipsi, Dispepsia, Disfagia, Distensione dell’addome, Bocca secca, Ulcerazione della bocca, Ipersecrezione salivare, Eruttazione, Flatulenza Pancreatite, Colite pseudomembrano sa (vedere paragrafo 4.4), Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminostransferasi aumentata, Alanina aminotransferasi aumentata, Bilirubina Funzione epatica anormale, Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), Epatite fulminante, Necrosi epatic

ematica aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito, Orticaria, Dermatite, Xerodermia, Iperidrosi Pustolosi esantematic a acuta generalizza ta (AGEP), Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), Reazione di fotosensibil ità Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo Osteoartrite, Mialgia, Dolore dorsale, Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria, Dolore renale, Urea ematica aumentata, Creatininemia aumentata Lesione renale acuta, Nefrite tubulointerstizial e Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento intermestruale, Disturbo testicolare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Edema, Astenia, Malessere, Stanchezza, Edema facciale, Dolore toracico, Piressia, Dolore, Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale, Cloruro ematico aumentato, Glucosio ematico aumentato, Bicarbonato ematico diminuito, Sodio ematic

anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedurale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Gestione In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull'eliminazione dell'azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell'azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50s e inibendo così la traslocazione dei peptidi. Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra l’AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismo di resistenza La resistenza all'azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: La resistenza può essere causata da un aumento nel numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Solo i macrolidi con 14 e 15 atomi sono coinvolti (il cosiddetto fenotipo M) - Cambiamento della struttura di destinazione: l'affinità per i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L'affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L'inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale.

Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata tra clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercita una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative è intrinsecamente resistente ai macrolidi. Criteri interpretativi per i test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo sul Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per azitromicina e sono elencati qui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate e sono necessarie informazioni a livello locale sulla resistenza, in particolare nel corso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità dell'agente almeno in alcuni tipi di infezioni. In particolare, nel caso di infezioni gravi o fallimento terapeutico, si dovrebbe cercare una diagnosi microbiologica con identificazione del patogeno e determinazione della sua suscettibilità all'azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobi Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobi Fusobacterium spp. Prevotella spp Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli. Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobi Bacteroides spp ° Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae sensibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all'azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno erano 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose di formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La tabella 5 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 5: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, Formulazione AUC0-24 (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L.

Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1 000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (dai 21 agli 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR >80 ml/min (n=12), soggetti con GFR tra 10 e 80 ml/min (n=12) e soggetti con GFR <10 ml/min (n=19). La farmacocinetica dell'azitromicina nei soggetti con GFR tra 10 e 80 ml/min non è stata influenzata (Cmax media AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 ml/min). Cmax media e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR <10 ml/min rispetto ai soggetti con GFR >80 ml/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell'azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell'azitromicina è stata studiata in 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di 500 mg di azitromicina (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell'azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% su AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% su Cmax, , rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (>65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1, seguita da 250 mg dai giorni 2 al 5 a digiuno, l'AUC0-24 nei Giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/ml, rispettivamente. Al giorno 5 soon stati osservati un'AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell'8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (<40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzione renale ed epatica normale.

Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 μg•ora/ml e 1,8 μg•ora/ml. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 μg/ml e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/ml e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi a 10 anni con infezioni batteriche. L'AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/ml, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/ml. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/ml per un singolo bambino nel gruppo di età compreso tra 6 mesi a 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Amido di patata pregelatinizzato Sodio laurilsolfato Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa (E464) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b). Rivestimento delle compresse da 250 mg Ipromellosa 5 cP (E464) Titanio diossido (E171)

Macrogol 400 Rivestimento delle compresse da 500 mg Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcol) Titanio dioxido (E171) Talco Glicerolo mono caprilocaprato Alcol polivinilico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

250 mg Blister (film PVC/PVDC bianco opaco, foglio d’alluminio): 4 e 6 compresse rivestite con film, in una scatola. 500 mg Blister (film PVC/PVDC bianco opaco, foglio d’alluminio): 2, 3 e 30 compresse rivestite con film, in una scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11/10/2014 Data del rinnovo più recente: 18/04/2019

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di azitromicina (come azitromicina biidrato). Eccipienti con effetti noti 1 ml di sospensione orale contiene 773,24 mg di saccarosio e 1,47 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale Polvere da bianca a quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 6 mesi e con peso inferiore ai 45 kg - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg e che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: Oltre alle indicazioni elencate sopra, questo medicinale è anche indicato per il trattamento di: - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis - Pazienti adulti con esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e con peso inferiore ai 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in dose singola giornaliera (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Sinusite batterica acuta Polmonite acquisita in comunità Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Otite media batterica acuta dose singola da 30 mg/kg oppure 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Tonsillite e faringite streptococcica acuta 20 mg/kg/die per 3 giorni oppure 12 mg/kg/die per 5 giorni È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. La dose giornaliera di azitromicina non deve superare la dose giornaliera per adulti di 500 mg, ad eccezione del ciclo di trattamento in monodose di 1 giorno per l'otite media batterica acuta, per la quale non deve essere superato il dosaggio massimo di 1.500 mg. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg la dose totale massima raccomandata per qualsiasi trattamento è 1500 mg, ad eccezione del regime di 5 giorni per la tonsillite e faringite streptococcica. Vedere Tabella 2. Tabella 2: Dosi giornaliere massime raccomandate per dosaggio di azitromicina Peso corporeo (kg) Dose massima giornaliera di azitromicina 5 mg/kg (dosaggio di 5 giorni, Giorni da 2 a 5) 10 mg/kg (dosaggio di 3 o dosaggio di 5 giorni, Giorno 1) 12 mg/kg (dosaggio di 5 giorni faringotonsillite streptococcica) 20 mg/kg (dosaggio di 3 gio faringotonsillite streptococcica 30 mg/kg (dosaggio a dose singola otite media acuta) 7 35 mg 70 mg 84 mg 140 mg 210 mg 8 40 mg 80 mg 96 mg 160 mg 240 mg 9 45 mg 90 mg 108 mg 180 mg 270 mg 10 50 mg 100 mg 120 mg 200 mg 300 mg 11 55 mg 110 mg 132 mg 220 mg 330 mg 12 60 mg 120 mg 144 mg 240 mg 360 mg 13 65 mg 130 mg 156 mg 260 mg 390 mg 14 70 mg 140 mg 168 mg 280 mg 420 mg 15 75 mg 150 mg 180 mg 300 mg 450 mg 16-25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26-35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36 -< 45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg #non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Il volume da somministrare per ottenere le dosi sopra indicate è mostrato in Tabella 3. Tabella 3: Dose massima giornaliera raccomandata e relativi volumi di sospensione orale (40 mg/ml) per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi di peso inferiore a 45 kg Il volume da somministrare per ottenere le dosi sopra indicate è mostrato in Tabella 3.

Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 1,00 ml (40 mg)+* 1,75 ml (70 mg)* 2,25 ml (90 mg)++ 3,50 ml (140 mg) 5,25 ml (210 mg) 8 1,00 ml (40 mg)* 2,00 ml (80 mg)* 2,50 ml (100 mg)++ 4,00 ml (160 mg) 6,00 ml (240 mg) 9 1,25 ml (50 mg)+* 2,25 ml (90 mg) 2,75 ml (110 mg)++ 4,50 ml (180 mg) 6,75 ml (270 mg) 10 1,25 ml (50 mg)* 2,50 ml (100 mg) 3,00 ml (120 mg) 5,00 ml (200 mg) 7,50 ml (300 mg) 11 1,50 ml (60 mg)+* 2,75 ml (110 mg) 3,25 ml (130 mg)++ 5,50 ml (220 mg) 8,25 ml (330 mg) 12 1,50 ml (60 mg)* 3,00 ml (120 mg) 3,75 ml (150 mg)++ 6,00 ml (240 mg) 9,00 ml (360 mg) 13 1,75 ml (70 mg)+* 3,25 ml (130 mg) 4,00 ml (160 mg)++ 6,50 ml (260 mg) 9,75 ml (390 mg) 14 1,75 ml (70 mg)* 3,50 ml (140 mg) 4,25 ml (170 mg)++ 7,00 ml (280 mg) 10,50 ml (420 mg) 15 2,00 ml (80 mg)+* 3,75 ml (150 mg) 4,50 ml (180 mg) 7,50 ml (300 mg) 11,25 ml (450 mg) 16-25 2,50 ml (100 mg) 5,00 ml (200 mg) 6,25 ml (250 mg) 10,00 ml (400 mg) 15,00 ml (600 mg) 26-35 3,75 ml (150 mg) 7,50 ml (300 mg) 8,75 ml (350 mg) 12,50 ml (500 mg)# 22,50 ml (900 mg) 36 - < 45 5,00 ml (200 mg) 10,00 ml (400 mg) 11,25 ml (450 mg) 12,50 ml (500 mg)# 30,00 ml (1200 mg) + dose da 5 mg/kg: le dosi raccomandate sono 0,875 ml (35 mg), 1,125 ml (45 mg), 1,375 ml (55 mg), 1,625 ml (65 mg) e 1,875 ml (75 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. ++12 mg/kg: le dosi raccomandate sono 2,10 ml (84 mg), 2,40 ml (96 mg), 2,70 ml (108 mg), 3,30 ml (132 mg), 3,60 ml (144 mg), 3,9 ml (156 mg) e 4,2 ml (168 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. * azitromicina 20 mg/ml (100 mg/5 ml) polvere per sospensione orale è la più adatta per trattare questi pazienti. # non superare la dose giornaliera dell’adulti di 500 mg Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg e che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera (vedere Tabella 4). Tabella 4: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg e che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazioni acute di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5 Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis 1000 mg come dose singola * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina e.v). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose mancata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all'orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata.

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 ml/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10ml/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 6 mesi per nessuna delle indicazioni di cui al paragrafo 4.1. Non esiste alcun uso rilevante di Azitromicina Krka per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Per uso orale dopo ricostituzione. La polvere per sospensione orale deve essere assunta in un'unica dose giornaliera indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Si deve consigliare ai pazienti di agitare il flacone della sospensione orale ricostituita prima di ogni nuova dose. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitá al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L'azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato solo dopo una valutazione attenta dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all'azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto u

periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale in pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con l'azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con azitromicina e l'adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l'azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l'azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la suscettibilità dell'organismo all'azitromicina. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell'uretrite e della cervicite causate da N. gonorrhoeae o C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un'infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell'elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un'infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi.

Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata edi eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riferite esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome di miastenia (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L'uso dell'azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell'ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergot non possono essere somministrate contemporaneamente. Popolazione pediatrica Stenosi ipertrofica del piloro infantile (IHPS) Sono stati segnalati casi di stenosi ipertrofica del piloro infantile a seguito della somministrazione di azitromicina nei primi 42 giorni dopo la nascita. I genitori e i caregiver devono essere informati di contattare il proprio medico in caso di vomito a getto o irritabilità durante l'alimentazione. Eccipieni con effetti noti Saccarosio 6,5 ml di sospensione contengono 5 g di saccarosio. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti affetti da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per 12,5 ml di sospensione (che è la dose massima), cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l'azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l'inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L'azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consiglia cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell'azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l'intervallo QT L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell'azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte s

basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l'azitromicina o, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'azitromicina. Tabella 5: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla cosomministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA riduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax Atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi postmarketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della Pgp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l'escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (gotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico Dabigatran (anticoagulante orale) ND Previsto: ↑ Dabigatran Dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati postmarketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione u

giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. tempo di protrombina nello studio di interazione farmacologica, ma segnalazioni postmarketing di potenziamento dell'effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinato con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell'esposizione all'azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull'esposizione all'azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all'azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio malformazioni congenite gravi o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all'esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell'azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azitromicina Krka altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsioni di punta, aritmia inclusa la tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000; < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Tabella delle reazioni avverse Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezioni da Candida, Infezione polmonare, Infezione micotica, Infezione batterica, Infezione della vagina, Faringite, Gastroenterite, Rinite, Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoiet ico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia Conta delle Trombocitopenia, Anemia emolitic

Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata piastrine aumentata, Ematocrito diminuito Disturbi del sistema immunitario Angioedema, Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo, Insonnia Agitazione Ansia, Delirium, Allucinazione, Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro, Disgeusia, Parestesia, Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione, Anosmia, Ageusia, Ipoestesia, Iperattività psicomotoria, Parosmia, Sincope Patologie dell'occhio Compromissione della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio, Vertigine Sordità, Ipoacusia, Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4), Intervallo QT prolungato all'elettrocardiogr amma (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e Dispnea, Patologia respiratoria,

mediastiniche Epistassi Patologie gastrointestin ali Diarrea Vomito, Dolore addominale, Nausea Gastrite, Stipsi, Dispepsia, Disfagia, Distensione dell’addome, Bocca secca, Ulcerazione della bocca, Ipersecrezione salivare, Eruttazione, Flatulenza Pancreatite, Colite pseudomembrano sa (vedere paragrafo 4.4), Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminostransferasi aumentata, Alanina aminotransferasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale, Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), Epatite fulminante, Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito, Orticaria, Dermatite, Xerodermia, Iperidrosi Pustolosi esantematic a acuta generalizza ta (AGEP), Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), Reazione di fotosensibil ità Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo Osteoartrite, Mialgia, Dolore dorsale, Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria, Dolore renale, Uremia aumentata, Creatininemia aumentata Lesione renale acuta, Nefrite tubulointerstiziale Patologie dell'apparato riproduttivo e della Sanguinamento intermestruale, Disturbo testicolar

mammella Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazi one Edema, Astenia, Malessere, Stanchezza, Edema facciale, Dolore toracico, Piressia, Dolore, Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale, Cloruro ematico aumentato, Glucosio ematico aumentato, Bicarbonato ematico aumentato, Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedurale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull'eliminazione dell'azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell'azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi. Codice ATC: J01FA10.

Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50 S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all'azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: La resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M) - Cambiamento della struttura di destinazione: l'affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L'affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L'inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e lo streptogramina B; Con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative è intrinsecamente resistente ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare, in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve cercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all'azitromicina. Tabella 7: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobi Peptostreptococcus spp. Altri microrganism

Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobi Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli. Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobi Bacteroides spp ° Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all'azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno erano 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose di formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La tabella 5 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule.

Tabella 5: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, Formulazione AUC0-24 (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1 000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renal

La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (dai 21 agli 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR >80 ml/min (n=12), soggetti con GFR tra 10 e 80 ml/min (n=12) e soggetti con GFR <10 ml/min (n=19). La farmacocinetica dell'azitromicina nei soggetti con GFR tra 10 e 80 ml/min non è stata influenzata (Cmax media AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 ml/min). Cmax media e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR <10 ml/min rispetto ai soggetti con GFR >80 ml/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell'azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell'azitromicina è stata studiata in 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di 500 mg di azitromicina (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell'azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% su AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% su Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (>65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1, seguita da 250 mg dai giorni 2 al 5 a digiuno, l'AUC0-24 nei Giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/ml, rispettivamente. Al giorno 5 soon stati osservati un'AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell'8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (<40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzione renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 μg•ora/ml e 1,8 μg•ora/ml. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 μg/ml e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/ml e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi a 10 anni con infezioni batteriche. L'AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/ml, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/ml. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/ml per un singolo bambino nel gruppo di età compreso tra 6 mesi a 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto.

In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio Idrossipropilcellulosa Sodio fosfato tribasico, anidro (E339) Gomma xantana Silice colloidale anidra Aroma banana (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma ciliegia selvaggia (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma vaniglia (maltodestrina, aromatizzante, sostanza aromatizzante naturale)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Prima della ricostituzione: Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale: 3 anni Dopo la ricostituzione: Flaconi con 15 ml e 22,5 ml di sospensione: Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 5 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Flaconi con 30 ml e 37,5 ml di sospensione: Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 10 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone (vetro scuro), chiusura a prova di bambino PP/PE tappo a vite con anello di sigillatura: - 12,6 g di polvere per ricostituzione di 15 ml di sospensione orale (con 600 mg di azitromicina), in una scatola, - 18,9 g di polvere per ricostituzione di 22,5 ml di sospensione orale (con 900 mg di azitromicina), in una scatola, - 25,2 g di polvere per ricostituzione di 30 ml di sospensione orale (con 1200 mg di azitromicina),

in una scatola, - 31,5 g of polvere per ricostituzione di 37,5 ml di sospensione orale (con 1500 mg di azitromicina), in una scatola. Le confezioni sono distribuite con una siringa ad uso orale graduata PE/PP da 10 ml in 0,25 ml aggiunta di adattatore. La sospensione ricostituita contiene 5-ml di sovradose in modo da assicurare la somministrazione di una dose completa. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La sospensione orale è una sospensione omogenea di colore dal giallo pallido al giallo bruno con una caratteristica aroma di banana e ciliegia selvaggia. Preparazione della sospensione: Agitare il contenitore con la polvere. Aggiungere alla polvere la quantità di acqua indicata di seguito usando una pipetta/cilindro/siringa graduata (fornito nella confezione). A causa di perdite durante la somministrazione viene preparato un volume maggiore di sospensione ricostituita. Per 15 ml (600 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 9,0 ml di acqua. Per 22,5 ml (900 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 12,5 ml di acqua. Per 30 ml (1 200 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 16,0 ml di acqua. Per 37,5 ml (1 500 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 19,0 ml di acqua. Mentre si aggiunge l'acqua, il flacone deve essere mantenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si trovi sul fondo del flacone, altrimenti potrebbe rimanervi attaccata. Dopo aver aggiunto la quantità indicata di acqua, il flacone deve essere ben chiuso, immediatamente capovolto, rovesciato (in modo che la polvere si mischi con l'acqua) e agitato vigorosamente. Questo aiuta ad ottenere una sospensione omogenea (verificare se la polvere è completamente dispersa!). Prima della somministrazione il flacone deve essere aperto e l'adattatore della siringa deve essere collocato nel collo del flacone.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24/06/2017 Data del rinnovo più recente: 20/12/2021 11. DATA DI REVISIONE DEL TEST