ZITROMAX

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 100 mg polvere per sospensione orale ZITROMAX 150 mg polvere per sospensione orale ZITROMAX 200 mg polvere per sospensione orale ZITROMAX 300 mg polvere per sospensione orale ZITROMAX 400 mg polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una bustina di 100 mg polvere per sospensione orale contiene 104,8 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 100 mg di azitromicina base. Una bustina di 150 mg polvere per sospensione orale contiene 157,2 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 150 mg di azitromicina base. Una bustina di 200 mg polvere per sospensione orale contiene 209,6 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 200 mg di azitromicina base. Una bustina di 300 mg polvere per sospensione orale contiene 314,4 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 300 mg di azitromicina base. Una bustina di 400 mg polvere per sospensione orale contiene 419,2 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 400 mg di azitromicina base. Eccipienti con effetti noti: Ogni bustina da 100 mg di polvere per sospensione orale contiene 1,9 g di saccarosio, 14 mg di glucosio e 0,18 mcg di alcol benzilico. Ogni bustina da 150 mg di polvere per sospensione orale contiene 2,9 g di saccarosio, 21 mg di glucosio e 0,26 mcg di alcol benzilico. Ogni bustina da 200 mg di polvere per sospensione orale contiene 3,9 g di saccarosio, 28 mg di glucosio e 0,35 mcg di alcol benzilico. Ogni bustina da 300 mg di polvere per sospensione orale contiene 5,8 g di saccarosio, 42 mg di glucosio e 0,53 mcg di alcol benzilico. Ogni bustina da 400 mg di polvere per sospensione orale contiene 7,7 g di saccarosio, 56 mg di glucosio e 0,70 mcg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale. Polvere di colore da bianco a biancastr

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite Adulti che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in dose singola giornaliera (vedere Tabella 1). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Sinusite batterica acuta Polmonite acquisita in comunità Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Otite media batterica acuta dose singola da 30 mg/kg oppure 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2 5 Tonsillite e faringite streptococcica acuta 20 mg/kg/die per 3 giorni oppure 12 mg/kg/die per 5 giorni È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione.

La dose giornaliera di azitromicina non deve superare la dose giornaliera per adulti di 500 mg, ad eccezione del ciclo di trattamento in monodose di 1 giorno per l’otite media batterica acuta, per la quale non deve essere superato il dosaggio massimo di 1500 mg. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg la dose totale massima raccomandata per qualsiasi trattamento è 1500 mg, ad eccezione del regime di 5 giorni per la tonsillite e faringite streptococcica. Vedere Tabella 2. La polvere per sospensione orale in bustina non può essere utilizzata per somministrare il medicinale ai bambini di peso inferiore a 16 kg a causa della mancanza di dosaggi appropriati (vedere Tabella 2). Per questi bambini si devono usare la polvere per sospensione orale in flacone o altre formulazioni idonee. Tabella 2: Dosi giornaliere massime raccomandate per dosaggio di azitromicina Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg (dosaggio di 5 giorni, Giorni da 2 a 5) 10 mg/kg (dosaggio di 3 giorni o dosaggio di 5 giorni, Giorno 1) 12 mg/kg (dosaggio di 5 giorni faringotonsillite streptococcica) 20 mg/kg (dosaggio di 3 giorni faringotonsillite streptococcica) 30 mg/kg (dosaggio a dose singola otite media acuta) 16 - 25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26 - 35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36 - <45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera (vedere Tabella 3). Tabella 3: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazioni acute di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5 * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina per e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione.

Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 6 mesi per nessuna delle indicazioni di cui al paragrafo 4.1 (vedere paragrafo 4.4). Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Per uso orale dopo ricostituzione. L’intero contenuto della bustina deve essere miscelato accuratamente con circa 60 mL di acqua fino a ottenere una sospensione omogenea. La sospensione ricostituita deve essere assunta immediatamente in un’unica dose giornaliera, indipendentemente dai pasti. Eventuali residui di sospensione devono essere risospesi in poca acqua e ingeriti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Per uso orale dopo ricostituzione nel caso in cui siano necessarie due bustine per preparare la dose. L’intero contenuto di 2 bustine deve essere miscelato accuratamente con circa 60 mL di acqua fino a ottenere una sospensione omogenea. La sospensione ricostituita deve essere assunta immediatamente in un’unica dose giornaliera, indipendentemente dai pasti. Eventuali residui di sospensione devono essere risospesi in poca acqua e ingeriti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insiem

6 alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Popolazione pediatrica Stenosi ipertrofica del piloro infantile (IHPS) Sono stati segnalati casi di stenosi ipertrofica del piloro infantile a seguito della somministrazione di azitromicina nei primi 42 giorni dopo la nascita. I genitori e i caregiver devono essere informati di contattare il proprio medico in caso di vomito a getto o irritabilità durante l’alimentazione. Eccipienti con effetti noti Saccarosio e glucosio Zitromax 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg bustina di polvere per sospensione orale contiene saccarosio e glucosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Ogni bustina da 300 mg contiene 5,8 g di saccarosio e 42 mg di glucosio. Ogni bustina da 400 mg contiene 7,7 g di saccarosio e 56 mg di glucosio. Nei pazienti affetti da diabete mellito si deve tenere conto della quantità di saccarosio contenuta nelle bustine da 300 mg e 400 mg. Alcol benzilic

Zitromax 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg bustina di polvere per sospensione orale contiene alcol benzilico. Le bustine da 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg contengono rispettivamente 0,18 mcg, 0,26 mcg, 0,35 mcg, 0,53 mcg e 0,70 mcg di alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Sodio Zitromax 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg bustina di polvere per sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Zitromax contiene l’aroma di vaniglia che comprende a sua volta acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche (vedere paragrafo 6.1). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 4: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina: ND Ciclosporina: La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp Durante e dopo il trattamento con azitromicina,

Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. ↔ AUC ↑Cmax 24 % con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare. necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”.

Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 5: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterit e Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitop enia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilit à (vedere paragrafo 4.4 ) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazion e Aggression

Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4 ) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissi one della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4 ) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4 ) Intervallo QT prolungato all’elettrocar diogramma (vedere paragrafo 4.4 ) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Pancreatite Colite pseudomemb ranosa (vedere paragrafo 4.4 ) Alterazione del colore della lingu

Ipersecrezion e salivare Eruttazione Flatulenza Patologie epatobiliari Aspartato aminotransfe rasi aumentata Alanina aminotransfe rasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 ) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilità Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-John son Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemi a aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interst iziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamen to intermestrual e Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede Edema Astenia Malessere Stanchezz

13 di somministrazion e Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazio ne post-procedu rale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10

Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 6: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhali

Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Prevotella intermedia Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1 000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1 000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1 000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con u

16 pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La Tabella 7 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 7: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100

17 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni.

La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato tribasico anidro Idrossipropilcellulosa Gomma xantana Aroma di banana (contiene alcol benzilico) Aroma di vaniglia (comprende acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte) Aroma di ciliegia (contiene alcol benzilico) Saccarosio.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bustine di alluminio rivestite esternamente con carta ed internamente con polietilene a bassa densità. Confezione contenente n° 3 bustine.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

“100 mg Polvere per sospensione orale” 3 bustine AIC N°: 027860081 “150 mg Polvere per sospensione orale” 3 bustine AIC N°: 027860093 “200 mg Polvere per sospensione orale” 3 bustine AIC N°: 027860105 “300 mg Polvere per sospensione orale” 3 bustine AIC N°: 027860117 “400 mg Polvere per sospensione orale” 3 bustine AIC N°: 027860129

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 febbraio 1996 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

5 mL di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 209,8 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 200 mg di azitromicina base. Eccipienti con effetti noti: 5 mL (200 mg) di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 3,9 g di saccarosio, 28 mg di glucosio e 0,35 mcg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale. Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite Adulti che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in dose singola giornaliera (vedere Tabella 1). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 k

Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Sinusite batterica acuta Polmonite acquisita in comunità Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Otite media batterica acuta dose singola da 30 mg/kg oppure 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Tonsillite e faringite streptococcica acuta 20 mg/kg/die per 3 giorni oppure 12 mg/kg/die per 5 giorni È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. La dose giornaliera di azitromicina non deve superare la dose giornaliera per adulti di 500 mg, ad eccezione del ciclo di trattamento in monodose di 1 giorno per l’otite media batterica acuta, per la quale non deve essere superato il dosaggio massimo di 1500 mg. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg la dose totale massima raccomandata per qualsiasi trattamento è 1500 mg, ad eccezione del regime di 5 giorni per la tonsillite e faringite streptococcica. Vedere Tabella 2. Tabella 2. Dosi giornaliere massime raccomandate per dosaggio di azitromicina Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg (dosaggio di 5 giorni, Giorni da 2 a 5) 10 mg/kg (dosaggio di 3 giorni o dosaggio di 5 giorni, Giorno 1) 12 mg/kg (dosaggio di 5 giorni faringotonsillite streptococcica) 20 mg/kg (dosaggio di 3 giorni faringotonsillite streptococcica) 30 mg/kg (dosaggio a dose singola otite media acuta) 7 35 mg 70 mg 84 mg 140 mg 210 mg 8 40 mg 80 mg 96 mg 160 mg 240 mg 9 45 mg 90 mg 108 mg 180 mg 270 mg 10 50 mg 100 mg 120 mg 200 mg 300 mg 11 55 mg 110 mg 132 mg 220 mg 330 mg 12 60 mg 120 mg 144 mg 240 mg 360 mg 13 65 mg 130 mg 156 mg 260 mg 390 mg 14 70 mg 140 mg 168 mg 280 mg 420 mg 15 75 mg 150 mg 180 mg 300 mg 450 mg 16 - 25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26 - 35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36 - <45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Il volume da somministrare per ottenere le dosi sopra indicate è mostrato in Tabella 3 Tabella 3. Dose massima giornaliera raccomandata e relativi volumi di sospensione orale (40 mg/mL) per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi di peso inferiore a 45 kg Dose massima di azitromicina al giorn

Peso corporeo (kg) 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 1.00 mL (40 mg)+* 1,75 mL (70 mg)* 2,25 mL (90 mg)++ 3,50 mL (140 mg) 5,25 mL (210 mg) 8 1,00 mL (40 mg)* 2,00 mL (80 mg)* 2,50 mL (100 mg)++ 4,00 mL (160 mg) 6,00 mL (240 mg) 9 1,.25 mL (50 mg)+* 2,25 mL (90 mg) 2,75 mL (110 mg)++ 4,50 mL (180 mg) 6,75 mL (270 mg) 10 1,25 mL (50 mg)* 2,50 mL (100 mg) 3,00 mL (120 mg) 5,00 mL (200 mg) 7,50 mL (300 mg) 11 1,50 mL (60 mg)+* 2,75 mL (110 mg) 3,25 mL (130 mg)++ 5,50 mL (220 mg) 8,25 mL (330 mg) 12 1,50 mL (60 mg)* 3,00 mL (120 mg) 3,75 mL (150 mg)++ 6,00 mL (240 mg) 9,00 mL (360 mg) 13 1,75 mL (70 mg)+* 3,25 mL (130 mg) 4,00 mL (160 mg)++ 6,50 mL (260 mg) 9,75 mL (390 mg) 14 1,75 mL (70 mg)* 3,50 mL (140 mg) 4,25 mL (170 mg)++ 7,00 mL (280 mg) 10,50 mL (420 mg) 15 2,00 mL (80 mg)+* 3,75 mL (150 mg) 4,50 mL (180 mg) 7,50 mL (300 mg) 11,25 mL (450 mg) 16-25 2,50 mL (100 mg) 5,00 mL (200 mg) 6,25 mL (250 mg) 10,00 mL (400 mg) 15,00 mL (600 mg) 26-35 3,75 mL (150 mg) 7,50 mL (300 mg) 8,75 mL (350 mg) 12,50 mL (500 mg)# 22,50 mL (900 mg) 36-< 45 5,00 mL (200 mg) 10,00 mL (400 mg) 11,25 mL (450 mg) 12,50 mL (500 mg)# 30,00 mL (1200 mg) + dose da 5 mg/kg: le dosi raccomandate sono 0,875 mL (35 mg), 1,125 mL (45 mg), 1,375 mL (55 mg), 1,625 mL (65 mg) e 1,875 mL (75 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. ++ 12 mg/kg: le dosi raccomandate sono 2,10 mL (84 mg), 2,40 mL (96 mg), 2,70 mL (108 mg), 3,30 mL (132 mg), 3,60 mL (144 mg), 3,9 mL (156 mg) e 4,2 mL (168 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. *azitromicina 20 mg/mL (100 mg/5 mL) polvere per sospensione oral è la più appropriata per trattare questi pazienti. # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera (vedere Tabella 4). Tabella 4: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazioni acute di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5

Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina per e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 6 mesi per nessuna delle indicazioni di cui al paragrafo 4.1(vedere paragrafo 4.4). Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Per uso orale dopo ricostituzione. La polvere per sospensione orale deve essere assunta in un’unica dose giornaliera indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Si deve consigliare ai pazienti di agitare il flacone della sospensione orale ricostituita prima di ogni nuova dose. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come a

25 esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Popolazione pediatrica Stenosi ipertrofica del piloro infantile (IHPS) Sono stati segnalati casi di stenosi ipertrofica del piloro infantile a seguito della somministrazione di azitromicina nei primi 42 giorni dopo la nascita. I genitori e i caregiver devono essere informati di contattare il proprio medico in caso di vomito a getto o irritabilità durante l’alimentazione. Eccipienti con effetti noti Saccarosio e glucosio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 3,9 g di saccarosio per 5 ml di polvere ricostituita.

ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 28 mg di glucosio per 5 ml di polvere ricostituita. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. Alcol benzilico ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene alcol benzilico. 5 ml (200 mg) di polvere per sospensione orale ricostituita contengono 0,35 mcg di alcol benzilico, che in seguito a ricostituzione sono equivalenti a 0,07 mcg/ml di alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Sodio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Zitromax 40 mg/ml polvere per sospensione orale contiene l’aroma di vaniglia che comprende a sua volta acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche (vedere paragrafo 6.1). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 5: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing d

27 via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. ↔ Cmax rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina:ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina:ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina.

28 dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitopeni a Anemia emolitic

Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissio ne della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardio gramma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Pancreatite Colite pseudomembran osa (vedere paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingu

Ipersecrezione salivare Eruttazione Flatulenza Patologie epatobiliari Aspartato aminotransfera si aumentata Alanina aminotransfera si aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilit à Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interstizi ale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinament o intermestruale Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracic

Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedura le Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 7: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Prevotella intermedia Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1 000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1 000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1 000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%.

La Tabella 8 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 8: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni special

Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato tribasico anidro Idrossipropilcellulosa Gomma xantana Aroma di banana (contiene alcol benzilico) Aroma di vaniglia (comprende acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte) Aroma di ciliegia (contiene alcol benzilico) Saccarosio.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni a confezionamento integro. La polvere per sospensione orale una volta ricostituita si conserva per 10 giorni a temperatura ambiente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di polietilene ad alta densità contenente 600 mg di principio attivo con chiusura a prova di bambino e adeguato dosatore. Una volta ricostituita la sospensione conterrà 200 mg/5 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la ricostituzione 1. Agitare il flacone per rilasciare la polvere. 2. Separare l’adattatore a pressione per flacone dalla siringa dosatrice per somministrazione orale in dotazione.

38 3. Aprire il tappo di sicurezza del flacone. 4. Utilizzare la siringa dosatrice per somministrazione orale (in dotazione nella confezione) per aggiungere il volume appropriato di acqua al flacone. Quando si aggiunge l’acqua, il flacone deve essere tenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si depositi sul fondo. • Per 15 ml (600 mg): aggiungere 9 ml di acqua 5. Inserire l’adattatore a pressione per flacone nella bocca del flacone premendo con decisione per fissarlo. 6. Chiudere il flacone avvitando saldamente il tappo. 7. Agitare bene il flacone fino a ottenere una sospensione uniforme. Dopo aver agitato il flacone, la concentrazione risultante della sospensione orale è pari a 40 mg/ml e il volume totale della sospensione sarà di 15 ml. Quando si dispensa ZITROMAX, è necessario fornire consigli sull’uso corretto della siringa dosatrice per somministrazione orale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” – 1 flacone da 600 mg A.I.C. n. 027860055

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 dicembre 1995 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

5 mL di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 209,8 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 200 mg di azitromicina base. Eccipienti con effetti noti: 5 mL (200 mg) di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 3,9 g di saccarosio, 28 mg di glucosio e 0,35 mcg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale. Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite Adulti che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in dose singola giornaliera (vedere Tabella 1). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicin

Sinusite batterica acuta Polmonite acquisita in comunità Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Otite media batterica acuta dose singola da 30 mg/kg oppure 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Tonsillite e faringite streptococcica acuta 20 mg/kg/die per 3 giorni oppure 12 mg/kg/die per 5 giorni È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. La dose giornaliera di azitromicina non deve superare la dose giornaliera per adulti di 500 mg, ad eccezione del ciclo di trattamento in monodose di 1 giorno per l’otite media batterica acuta, per la quale non deve essere superato il dosaggio massimo di 1500 mg. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg la dose totale massima raccomandata per qualsiasi trattamento è 1500 mg, ad eccezione del regime di 5 giorni per la tonsillite e faringite streptococcica. Vedere Tabella 2. Tabella 2. Dosi giornaliere massime raccomandate per dosaggio di azitromicina Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg (dosaggio di 5 giorni, Giorni da 2 a 5) 10 mg/kg (dosaggio di 3 giorni o dosaggio di 5 giorni, Giorno 1) 12 mg/kg (dosaggio di 5 giorni faringotonsillite streptococcica) 20 mg/kg (dosaggio di 3 giorni faringotonsillite streptococcica) 30 mg/kg (dosaggio a dose singola otite media acuta) 7 35 mg 70 mg 84 mg 140 mg 210 mg 8 40 mg 80 mg 96 mg 160 mg 240 mg 9 45 mg 90 mg 108 mg 180 mg 270 mg 10 50 mg 100 mg 120 mg 200 mg 300 mg 11 55 mg 110 mg 132 mg 220 mg 330 mg 12 60 mg 120 mg 144 mg 240 mg 360 mg 13 65 mg 130 mg 156 mg 260 mg 390 mg 14 70 mg 140 mg 168 mg 280 mg 420 mg 15 75 mg 150 mg 180 mg 300 mg 450 mg 16 - 25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26 - 35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36 - <45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Il volume da somministrare per ottenere le dosi sopra indicate è mostrato in Tabella 3 Tabella 3. Dose massima giornaliera raccomandata e relativi volumi di sospensione orale (40 mg/mL) per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi di peso inferiore a 45 kg Dose massima di azitromicina al giorn

Peso corporeo (kg) 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 1,00 mL (40 mg)+* 1,75 mL (70 mg)* 2,25 mL (90 mg)++ 3,50 mL (140 mg) 5,25 mL (210 mg) 8 1,00 mL (40 mg)* 2,00 mL (80 mg)* 2,50 mL (100 mg)++ 4,00 mL (160 mg) 6,00 mL (240 mg) 9 1,25 mL (50 mg)+* 2,25 mL (90 mg) 2,75 mL (110 mg)++ 4,50 mL (180 mg) 6,75 mL (270 mg) 10 1,25 mL (50 mg)* 2,50 mL (100 mg) 3,00 mL (120 mg) 5,00 mL (200 mg) 7,50 mL (300 mg) 11 1,50 mL (60 mg)+* 2,75 mL (110 mg) 3,25 mL (130 mg)++ 5,50 mL (220 mg) 8,25 mL (330 mg) 12 1,50 mL (60 mg)* 3,00 mL (120 mg) 3,75 mL (150 mg)++ 6,00 mL (240 mg) 9,00 mL (360 mg) 13 1,75 mL (70 mg)+* 3,25 mL (130 mg) 4,00 mL (160 mg)++ 6,50 mL (260 mg) 9,75 mL (390 mg) 14 1,75 mL (70 mg)* 3,50 mL (140 mg) 4,25 mL (170 mg)++ 7,00 mL (280 mg) 10,50 mL (420 mg) 15 2,00 mL (80 mg)+* 3,75 mL (150 mg) 4,50 mL (180 mg) 7,50 mL (300 mg) 11,25 mL (450 mg) 16-25 2,50 mL (100 mg) 5,00 mL (200 mg) 6,25 mL (250 mg) 10,00 mL (400 mg) 15,00 mL (600 mg) 26-35 3,75 mL (150 mg) 7,50 mL (300 mg) 8,75 mL (350 mg) 12,50 mL (500 mg)# 22,50 mL (900 mg) 36-< 45 5,00 mL (200 mg) 10,00 mL (400 mg) 11,25 mL (450 mg) 12,50 mL (500 mg)# 30,00 mL (1200 mg) + dose da 5 mg/kg: le dosi raccomandate sono 0,875 mL (35 mg), 1,125 mL (45 mg), 1,375 mL (55 mg), 1,625 mL (65 mg) e 1,875 mL (75 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. ++ 12 mg/kg: le dosi raccomandate sono 2,10 mL (84 mg), 2,40 mL (96 mg), 2,70 mL (108 mg), 3,30 mL (132 mg), 3,60 mL (144 mg), 3,9 mL (156 mg) e 4,2 mL (168 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. *azitromicina 20 mg/mL (100 mg/5 mL) polvere per sospensione oral è la più appropriata per trattare questi pazienti. # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera (vedere Tabella 4). Tabella 4: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazioni acute di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5

Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina per e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 6 mesi per nessuna delle indicazioni di cui al paragrafo 4.1 (vedere paragrafo 4.4). Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Per uso orale dopo ricostituzione. La polvere per sospensione orale deve essere assunta in un’unica dose giornaliera indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Si deve consigliare ai pazienti di agitare il flacone della sospensione orale ricostituita prima di ogni nuova dose. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica.

Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Popolazione pediatrica Stenosi ipertrofica del piloro infantile (IHPS) Sono stati segnalati casi di stenosi ipertrofica del piloro infantile a seguito della somministrazione di azitromicina nei primi 42 giorni dopo la nascita. I genitori e i caregiver devono essere informati di contattare il proprio medico in caso di vomito a getto o irritabilità durante l’alimentazione. Eccipienti con effetti noti Saccarosio e glucosio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 3,9 g di saccarosio per 5 ml di polvere ricostituita. ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 28 mg di glucosio per 5 ml di polvere ricostituita.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. Alcol benzilico ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene alcol benzilico. 5 ml (200 mg) di polvere per sospensione orale ricostituita contengono 0,35 mcg di alcol benzilico, che in seguito a ricostituzione sono equivalenti a 0,07 mcg/ml di alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Sodio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Zitromax 40 mg/ml polvere per sospensione orale contiene l’aroma di vaniglia che comprende a sua volta acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche (vedere paragrafo 6.1). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 5: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattament

Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina.

47 anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterit e Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitop enia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilit à (vedere paragrafo 4.4 ) Reazione anafilattic

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazion e Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4 ) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissi one della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4 ) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4 ) Intervallo QT prolungato all’elettrocar diogramma (vedere paragrafo 4.4 ) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Gastrite Stipsi Dispepsia Pancreatite Colite pseudomem

Nausea Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezion e salivare Eruttazione Flatulenza ranosa (vedere paragrafo 4.4 ) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminotransfe rasi aumentata Alanina aminotransfe rasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 ) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilità Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-John son Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemi a aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interst iziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamen to intermestrua

Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazio ne post-procedu rale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 7: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativ

Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Prevotella intermedia Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1 000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1 000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. L

54 biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1 000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La Tabella 8 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 8: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazion

55 sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni.

È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato tribasico anidro Idrossipropilcellulosa Gomma xantana Aroma di banana (contiene alcol benzilico) Aroma di vaniglia (comprende acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte) Aroma di ciliegia (contiene alcol benzilico) Saccarosio.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni a confezionamento integro. La polvere per sospensione orale una volta ricostituita si conserva per 10 giorni a temperatura ambiente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ZITROMAX polvere per sospensione orale – flacone da 900 mg Flacone di polietilene ad alta densità contenente 900 mg di principio attivo con chiusura a prova di bambino e adeguato dosatore. ZITROMAX polvere per sospensione orale – flacone da 1200 mg Flacone di polietilene ad alta densità contenente 1200 mg di principio attivo con chiusura a prova di bambino e adeguato dosatore. Una volta ricostituita la sospensione conterrà 200 mg/5 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la ricostituzione 8. Agitare il flacone per rilasciare la polvere. 9. Separare l’adattatore a pressione per flacone dalla siringa dosatrice per somministrazione orale in dotazione. 10. Aprire il tappo di sicurezza del flacone. 11. Utilizzare la siringa dosatrice per somministrazione orale (in dotazione nella confezione) per aggiungere il volume appropriato di acqua al flacone. Quando si aggiunge l’acqua, il flacone deve essere tenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si depositi sul fondo. • Per 22,5 ml (900 mg): aggiungere 12 ml di acqua • Per 30 ml (1 200 mg): aggiungere 15 ml di acqua 12.Inserire l’adattatore a pressione per flacone nella bocca del flacone premendo con decisione per fissarlo. 13.Chiudere il flacone avvitando saldamente il tappo. 14.Agitare bene il flacone fino a ottenere una sospensione uniforme. Dopo aver agitato il flacone, la concentrazione risultante della sospensione orale è pari a 40 mg/ml e il volume totale della sospensione sarà di 22,5 ml (flacone da 900 mg) o 30 ml (flacone da 1 200 mg). Quando si dispensa ZITROMAX, è necessario fornire consigli sull’uso corretto della siringa dosatrice per somministrazione orale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” – 1 flacone da 900 mg A.I.C. n. 027860067 “200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” – 1 flacone da 1200 mg A.I.C. n. 027860079

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 settembre 1996 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 200 mg/5 ml polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

5 mL di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 209,8 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 200 mg di azitromicina base. Eccipienti con effetti noti: 5 mL (200 mg) di polvere ricostituita per sospensione orale contengono 3,9 g di saccarosio, 28 mg di glucosio e 0,35 mcg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: Oltre alle indicazioni sopra elencate, questo medicinale è indicato anche per il trattamento di: - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis - Ulcera molle Adulti che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide: - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in dose singola giornaliera (vedere Tabella 1). Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi e di peso inferiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Sinusite batterica acuta Polmonite acquisita in comunità Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Otite media batterica acuta dose singola da 30 mg/kg oppure 10 mg/kg/die per 3 giorni oppure 10 mg/kg il giorno 1, seguiti da 5 mg/kg/die nei giorni 2-5 Tonsillite e faringite streptococcica acuta 20 mg/kg/die per 3 giorni oppure 12 mg/kg/die per 5 giorni È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. La dose giornaliera di azitromicina non deve superare la dose giornaliera per adulti di 500 mg, ad eccezione del ciclo di trattamento in monodose di 1 giorno per l’otite media batterica acuta, per la quale non deve essere superato il dosaggio massimo di 1500 mg. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg la dose totale massima raccomandata per qualsiasi trattamento è 1500 mg, ad eccezione del regime di 5 giorni per la tonsillite e faringite streptococcica. Vedere Tabella 2. Tabella 2. Dosi giornaliere massime raccomandate per dosaggio di azitromicina Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg (dosaggio di 5 giorni, Giorni da 2 a 5) 10 mg/kg (dosaggio di 3 giorni o dosaggio di 5 giorni, Giorno 1) 12 mg/kg (dosaggio di 5 giorni faringotonsillite streptococcica) 20 mg/kg (dosaggio di 3 giorni faringotonsillite streptococcica) 30 mg/kg (dosaggio a dose singola otite media acuta) 7 35 mg 70 mg 84 mg 140 mg 210 mg 8 40 mg 80 mg 96 mg 160 mg 240 mg 9 45 mg 90 mg 108 mg 180 mg 270 mg 10 50 mg 100 mg 120 mg 200 mg 300 mg 11 55 mg 110 mg 132 mg 220 mg 330 mg 12 60 mg 120 mg 144 mg 240 mg 360 mg 13 65 mg 130 mg 156 mg 260 mg 390 mg 14 70 mg 140 mg 168 mg 280 mg 420 m

61 15 75 mg 150 mg 180 mg 300 mg 450 mg 16 - 25 100 mg 200 mg 250 mg 400 mg 600 mg 26 - 35 150 mg 300 mg 350 mg 500 mg# 900 mg 36 - <45 200 mg 400 mg 450 mg 500 mg# 1200 mg # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Il volume da somministrare per ottenere le dosi sopra indicate è mostrato in Tabella 3. Tabella 3. Dose massima giornaliera raccomandata e relativi volumi di sospensione orale (40 mg/mL) per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi di peso inferiore a 45 kg Peso corporeo (kg) Dose massima di azitromicina al giorno 5 mg/kg 10 mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 7 1,00 mL (40 mg)+* 1,75 mL (70 mg)* 2,25 mL (90 mg)++ 3,50 mL (140 mg) 5,25 mL (210 mg) 8 1,00 mL (40 mg)* 2,00 mL (80 mg)* 2,50 mL (100 mg)++ 4,00 mL (160 mg) 6,00 mL (240 mg) 9 1,25 mL (50 mg)+* 2,25 mL (90 mg) 2,75 mL (110 mg)++ 4,50 mL (180 mg) 6,75 mL (270 mg) 10 1,25 mL (50 mg)* 2,50 mL (100 mg) 3,00 mL (120 mg) 5,00 mL (200 mg) 7,50 mL (300 mg) 11 1,50 mL (60 mg)+* 2,75 mL (110 mg) 3,25 mL (130 mg)++ 5,50 mL (220 mg) 8,25 mL (330 mg) 12 1,50 mL (60 mg)* 3,00 mL (120 mg) 3,75 mL (150 mg)++ 6,00 mL (240 mg) 9,00 mL (360 mg) 13 1,75 mL (70 mg)+* 3,25 mL (130 mg) 4,00 mL (160 mg)++ 6,50 mL (260 mg) 9,75 mL (390 mg) 14 1,75 mL (70 mg)* 3,50 mL (140 mg) 4,25 mL (170 mg)++ 7,00 mL (280 mg) 10,50 mL (420 mg) 15 2,00 mL (80 mg)+* 3,75 mL (150 mg) 4,50 mL (180 mg) 7,50 mL (300 mg) 11,25 mL (450 mg) 16-25 2,50 mL (100 mg) 5,00 mL (200 mg) 6,25 mL (250 mg) 10,00 mL (400 mg) 15,00 mL (600 mg) 26-35 3,75 mL (150 mg) 7,50 mL (300 mg) 8,75 mL (350 mg) 12,50 mL (500 mg)# 22,50 mL (900 mg) 36-< 45 5,00 mL (200 mg) 10,00 mL (400 mg) 11,25 mL (450 mg) 12,50 mL (500 mg)# 30,00 mL (1200 mg) + dose da 5 mg/kg: le dosi raccomandate sono 0,875 mL (35 mg), 1,125 mL (45 mg), 1,375 mL (55 mg), 1,625 mL (65 mg) e 1,875 mL (75 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. ++ 12 mg/kg: le dosi raccomandate sono 2,10 mL (84 mg), 2,40 mL (96 mg), 2,70 mL (108 mg), 3,30 mL (132 mg), 3,60 mL (144 mg), 3,9 mL (156 mg) e 4,2 mL (168 mg). Questi valori sono stati arrotondati per ottenere una dose appropriata da somministrare. *azitromicina 20 mg/mL (100 mg/5 mL) polvere per sospensione oral è la più appropriata per trattare questi pazienti. # non superare la dose giornaliera dell’adulto di 500 mg Adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera (vedere Tabella 4). Tabella 4: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg che non siano in grado di deglutire forme farmaceutiche solide Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicin

Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazioni acute di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5 Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis 1000 mg come dose singola Ulcera molle 1000 mg come dose singola * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina per e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azitromicina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 6 mesi per nessuna delle indicazioni di cui al paragrafo 4.1 (vedere paragrafo 4.4).

Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Per uso orale dopo ricostituzione. La polvere per sospensione orale deve essere assunta in un’unica dose giornaliera indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Si deve consigliare ai pazienti di agitare il flacone della sospensione orale ricostituita prima di ogni nuova dose. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltr

64 segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Popolazione pediatrica Stenosi ipertrofica del piloro infantile (IHPS) Sono stati segnalati casi di stenosi ipertrofica del piloro infantile a seguito della somministrazione di azitromicina nei primi 42 giorni dopo la nascita. I genitori e i caregiver devono essere informati di contattare il proprio medico in caso di vomito a getto o irritabilità durante l’alimentazione. Eccipienti con effetti noti Saccarosio e glucosio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 3,9 g di saccarosio per 5 ml di polvere ricostituita. ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene 28 mg di glucosio per 5 ml di polvere ricostituita.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. Alcol benzilico ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene alcol benzilico. 5 ml (200 mg) di polvere per sospensione orale ricostituita contengono 0,35 mcg di alcol benzilico, che in seguito a ricostituzione sono equivalenti a 0,07 mcg/ml di alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Sodio ZITROMAX 40 mg/ml polvere per sospensione orale (in flaconi) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Zitromax 40 mg/ml polvere per sospensione orale contiene l’aroma di vaniglia che comprende a sua volta acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche (vedere paragrafo 6.1). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 5: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante co

Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina.

67 tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterit e Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitop enia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilit à (vedere paragrafo 4.4 ) Reazione anafilattic

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazion e Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4 ) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissi one della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4 ) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4 ) Intervallo QT prolungato all’elettrocar diogramma (vedere paragrafo 4.4 ) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Gastrite Stipsi Dispepsia Pancreatite Colite pseudomem

Nausea Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezion e salivare Eruttazione Flatulenza ranosa (vedere paragrafo 4.4 ) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminotransfe rasi aumentata Alanina aminotransfe rasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 ) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilità Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-John son Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemi a aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interst iziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamen to intermestrua

Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazio ne post-procedu rale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 7: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus ducrey

Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1 000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1 000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1 000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione oral

74 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La Tabella 8 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 8: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renal

La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornalier

76 massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato tribasico anidro Idrossipropilcellulosa Gomma xantana Aroma di banana (contiene alcol benzilico) Aroma di vaniglia (comprende acidi derivati del burro contenenti tracce di proteine del latte) Aroma di ciliegia (contiene alcol benzilico) Saccarosio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni a confezionamento integro. La polvere per sospensione orale una volta ricostituita si conserva per 10 giorni a temperatura ambiente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di polietilene ad alta densità, con chiusura a prova di bambino e adeguato dosatore, contenente 35,57 g di polvere per la preparazione di 37,5 ml di sospensione orale (contenente 1500 mg di azitromicina). Una volta ricostituita la sospensione conterrà 200 mg/5 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la ricostituzione 15. Agitare il flacone per rilasciare la polvere. 16. Separare l’adattatore a pressione per flacone dalla siringa dosatrice per somministrazione orale in dotazione. 17. Aprire il tappo di sicurezza del flacone.

77 18. Utilizzare la siringa dosatrice per somministrazione orale (in dotazione nella confezione) per aggiungere il volume appropriato di acqua al flacone. Quando si aggiunge l’acqua, il flacone deve essere tenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si depositi sul fondo. • Per 37,5 ml (1500 mg): aggiungere 19 ml di acqua 19.Inserire l’adattatore a pressione per flacone nella bocca del flacone premendo con decisione per fissarlo. 20.Chiudere il flacone avvitando saldamente il tappo. 21.Agitare bene il flacone fino a ottenere una sospensione uniforme. Dopo aver agitato il flacone, la concentrazione risultante della sospensione orale è pari a 40 mg/ml e il volume totale della sospensione sarà di 37,5 ml (flacone da 1 500 mg). Quando si dispensa ZITROMAX, è necessario fornire consigli sull’uso corretto della siringa dosatrice per somministrazione orale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

“200 mg/5 ml polvere per sospensione orale” 1 flacone da 1500 mg - A.I.C. n. 027860028

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 aprile 1992 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 250 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 262,1 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 250 mg di azitromicina base. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida Capsule rigide bianche di circa 21,7 mm con “ZTM 250” e “Pfizer” stampati in inchiostro nero.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis - Ulcera molle Adulti - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 k

Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazione acuta di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 500 mg/die per 3 giorni oppure 500 mg il giorno 1, seguiti da 250 mg/die nei giorni 2-5 Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis 1 000 mg come dose singola Ulcera molle 1 000 mg come dose singola * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina per e.v.). + L’azitromicina orale non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale della malattia infiammatoria pelvica (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anzian

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Sono disponibili altre forme farmaceutiche che possono essere più appropriate per il trattamento di pazienti non in grado di deglutire le capsule e per pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg. Modo di somministrazione Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere, in un’unica dose giornaliera, almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci.

Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Eccipienti con effetti noti Lattosi

ZITROMAX 250 mg capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio ZITROMAX 250 mg capsule rigide contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un indice terapeutico ristretto e/o una competizione per Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco com

Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. l’escrezione biliare. appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicin

84 con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avvers

Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitopenia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmi

Ipoestesia Ageusia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromission e della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardiogr amma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Eruttazione Flatulenza Pancreatite Colite pseudomembrano sa (vedere paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatic

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilit à Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens Johnson Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interstizial e Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento intermestruale Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedural

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale.

A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativ

Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La tabella 5 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 5: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento.

L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1 000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anzian

Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio anidro Amido di mais Magnesio stearato odio laurilsolfat

Gli opercoli contengono: Gelatina Titanio diossido.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC contenente 6 capsule rigide da 250 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“250 mg capsule rigide” 6 capsule - A.I.C. n. 027860016

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 aprile 1992 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 524,1 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 500 mg di azitromicina base. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film, di forma ovale modificata, di colore da bianco a biancastro, con linea d’incisione, di circa 17,0 mm x 8,5 mm, con inciso “ZTM 500” su un lato e “Pfizer” sull’altro lato. La linea d’incisione serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Tonsillite e faringite streptococcica acuta - Sinusite batterica acuta - Otite media batterica acuta - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) - Ascessi periodontali e periodontite - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis - Ulcera molle Adulti - Esacerbazione acuta di bronchite cronica Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per adulti e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Tonsillite e faringite streptococcica acuta Sinusite batterica acuta Otite media batterica acuta Esacerbazione acuta di bronchite cronica* Polmonite acquisita in comunità# Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Ascessi periodontali e periodontite 500 mg/die per 3 giorni Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis 1 000 mg come dose singola Ulcera molle 1 000 mg come dose singola * solo per il trattamento di pazienti adulti # Negli adulti, il trattamento orale può anche seguire quello endovenoso, se clinicamente indicato per completare un ciclo di trattamento totale di 7-10 giorni (per i dettagli, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle formulazioni a base di azitromicina e.v.). È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX per il trattamento delle esacerbazioni acute di bronchite cronica nei pazienti pediatrici. Sono disponibili altre forme farmaceutiche che possono essere più appropriate per il trattamento di pazienti non in grado di deglutire le compresse e di pazienti pediatrici di peso inferiore a 45 kg. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Le compresse possono essere deglutite intere oppure possono essere divise per essere ingerite più facilmente ed essere assunte come un’unica dose giornaliera.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5);

97 • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Eccipienti con effetti not

Lattosio ZITROMAX 500 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio ZITROMAX 500 mg compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un indice terapeutico ristretto Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggi

99 giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. e/o una competizione per l’escrezione biliare. clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”.

Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitopenia Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmi

Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromission e della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardiogramm a (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Eruttazione Flatulenza Pancreatite Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatic

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibilit à Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento intermestruale Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedural

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi.

Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pyogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Microrganismi anaerobici Peptostreptococcus spp. Altri microrganismi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++ Streptococcus viridans Microrganismi anaerobici Fusobacterium spp. Prevotella spp. Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginos

Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + Almeno una regione mostra tassi di resistenza superiori al 50% per lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. ++ I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose di formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La tabella 5 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 5: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi dell

107 cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1 000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatric

La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni. È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato Calcio fosfato acido anidro Sodio carmellosa Magnesio stearato Sodio laurilsolfato Acqua deionizzata. Il rivestimento contiene: Titanio diossido Lattosio Ipromellos

Triacetina Acqua deionizzata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC contenente 3 compresse rivestite con film da 500 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

“500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse - A.I.C. n. 027860042

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 aprile 1992 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX 500 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 524,1 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 500 mg di azitromicina base. Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 114,0 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Polmonite acquisita in comunità (CAP) - Malattia infiammatoria pelvica, in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio, metronidazolo) Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti adulti sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per l’azitromicina per via endovenosa Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Polmonite acquisita in comunità 500 mg una volta al giorno per almeno 2 giorni, seguiti da una dose orale di 500 mg al giorno per completare un ciclo di trattamento di 7-10 giorni in totale. Malattia infiammatoria pelvica, in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio, metronidazolo) 500 mg una volta al giorno per 1 o 2 giorni, seguiti da una dose orale di 250 mg una volta al giorno per completare un ciclo di trattamento di 7 giorni. È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Il momento del passaggio alla terapia orale deve essere determinato a discrezione del medico e in funzione della risposta clinica.

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una GFR ≥ 10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR < 10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione per il trattamento endovenoso della polmonite acquisita in comunità nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non esiste alcun uso rilevante di ZITROMAX polvere per soluzione per infusione per il trattamento della malattia infiammatoria pelvica nei bambini di età inferiore a 12 anni, mentre la sicurezza e l’efficacia nelle ragazze adolescenti non sono state stabilite. Modo di somministrazione Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione. La via di somministrazione raccomandata è esclusivamente l’infusione endovenosa. Non somministrare tramite bolo endovenoso o iniezione intramuscolare. La concentrazione della soluzione e la velocità di infusione devono essere pari a 1 mg/mL in 3 ore o 2 mg/mL in 1 ora. Una dose di 500 mg di azitromicina deve essere infusa per una durata minima di 1 ora. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione di questo medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome d

Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessuale È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica.

Inoltre, si deve escludere un’infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione possono essere mascherati, ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di organismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Eccipienti con effetti noti Sodio ZITROMAX 500 mg polvere per soluzione per infusione contiene 114,0 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 5,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina.

Tabella 2 Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un ristretto indice terapeutico e/o una competizione per l’escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg Azitromicina: ND Warfarin: ND Non noto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere i

115 per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con carbamazepina, cetirizina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7 000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsioni di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Trombocitopenia Anemia emolitic

Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmia Ageusia Ipoestesia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissio ne della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbo dell’orecchio Vertigine Sordità Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardiogram ma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Fastidio addominale Vomito Dolore addominale Nausea Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Pancreatite Colite pseudomembranosa (veder

Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Eruttazione Flatulenza paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Epatite Aspartato aminotransfera si aumentata Alanina aminotransfera si aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Pustolosi esantematic a acuta generalizza ta (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Reazione di fotosensibil ità Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinament o intermestruale Disturbo testicolar

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Dolore in sede di iniezione Infiammazio ne in sede di iniezione Edema Astenia Malessere Stanchezza Edema della faccia Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedura le Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della sua suscettibilità all’azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Altri microrganism

Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Streptococcus pneumoniae+ Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Microrganismi anaerobici Bacteroides spp. °Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità. + I ceppi di Streptococcus pneumoniae suscettibili alla penicillina hanno maggiori probabilità di essere suscettibili all’azitromicina rispetto ai ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti ricoverati in ospedale con polmonite acquisita in comunità che ricevono infusioni endovenose singole giornaliere di un’ora per 2-5 giorni di 500 mg di azitromicina a una concentrazione di 2 mg/mL, la Cmax media ± D.S. raggiunta è stata di 3,63 ± 1,60 μg/mL, la Cmin media (C24) dopo l’inizio della dose di infusione finale è stata di 0,2 μg/mL e l’AUC0-24 media è stata di 9,6 ± 4,8 μg.ora/mL. I valori medi di Cmax, Cmin (C24) e AUC0-24 erano 1,14 ± 0,14 μg/mL, 0,18 ± 0,02 μg/mL e 8,03 ± 0,86 μg·ora/mL, rispettivamente, in volontari sani che ricevevano un’infusione endovenosa di 3 ore di 500 mg di azitromicina ad una concentrazione di 1 mg/mL. Il confronto dei parametri farmacocinetici plasmatici dopo la prima e la quinta dose giornaliera di 500 mg di azitromicina per via endovenosa in volontari sani non ha mostrato quasi alcun cambiamento nella Cmax, ma si è verificato un aumento del 40-61% nell’AUC0-24 che riflette un aumento da 2,2 a 3 volte nei livelli Cmin (C24). Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico.

Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazione L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compresa tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro, sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

La soluzione ricostituita di azitromicina polvere per soluzione per infusione deve essere diluita seguendo le istruzioni e con le soluzioni per infusione compatibili indicate nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a temperature non superiori ai 30°C. Una volta diluita secondo le istruzioni, la soluzione è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o inferiori a 30°C o per 7 giorni se conservata in frigorifero (5°C). Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se la soluzione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso di verificare i tempi e le condizioni di conservazione. Comunque si consiglia di non superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8°C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con chiusura costituita da stopper di gomma butilica di colore grigio e sigillo di alluminio, contenente 500 mg di principio attivo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ZITROMAX polvere per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino monouso. Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con 4,8 ml di acqua sterile per iniezioni (100 mg/ml di azitromicina). Per la somministrazione, il volume richiesto di soluzione ricostituita viene aggiunto all

124 soluzione per infusione compatibile al fine di ottenere una soluzione di azitromicina a concentrazione pari a 1,0-2,0 mg/ml. I farmaci da somministrare per via parenterale devono essere controllati attentamente per escludere la presenza di particolato nella soluzione. Nel caso in cui siano evidenti particelle in sospensione, la soluzione deve essere eliminata. La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a 30°C. Una volta diluita secondo le istruzioni, la soluzione è stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a temperature uguali o inferiori a 30°C o per 7 giorni se conservata in frigorifero (5°C). Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se la sospensione non viene usata immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8°C, ad eccezione del caso in cui la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate. La soluzione ricostituita deve essere diluita con una delle seguenti soluzioni per infusione: Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,9 %) Soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,45 %) Ringer Lattato Glucosio 5 % in acqua Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,45 %) con 20 mEq KCl Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,45 %) Glucosio 5 % in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,30 %) Glucosio 5 % in Ringer Lattato La somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg di azitromicina, diluita secondo le istruzioni, deve avvenire in un periodo di tempo non inferiore a 60 minuti. ZITROMAX polvere per soluzione per infusione non deve essere somministrato in bolo o per via intramuscolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“500 mg polvere per soluzione per infusione” 1 flaconcino AIC n. 027860156

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 novembre 2001 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ZITROMAX Avium 600 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 628,9 mg di azitromicina diidrato, equivalente a 600 mg di azitromicina base. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, di forma ovale modificata, di colore da bianco a biancastro, con linea d’incisione, di circa 19,0 mm x 10,3 mm, con inciso “ZTM 600” su un lato e “Pfizer” sull’altro lato. La linea d’incisione serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZITROMAX Avium è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Infezione disseminata da Mycobacterium avium complex (DMAC) in persone affette da infezione da HIV avanzata, in associazione con etambutolo - profilassi dell’infezione da Mycobacterium avium complex (MAC) nelle persone affette da HIV con ripristino immunitario inadeguato Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti L’azitromicina deve essere somministrata in un’unica dose giornaliera. Indicazione Regime di dosaggio dell’azitromicina Trattamento dell’infezione disseminata da Mycobacterium avium complex (DMAC) in persone affette da infezione da 600 mg una volta al giorn

HIV avanzata (in associazione con etambutolo) Profilassi delle infezioni da Mycobacterium avium complex (MAC) nelle persone affette da HIV con ripristino immunitario inadeguato 1200 mg una volta alla settimana È necessario tenere in considerazione i regimi di trattamento, le dosi e la durata del trattamento come raccomandato nelle linee guida di trattamento aggiornate per ciascuna indicazione. Dose dimenticata Se sono trascorse 12 ore o meno dalla dose mancata, si deve consigliare al paziente di assumerla il prima possibile e poi di assumere la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione della dose, si deve consigliare al paziente di attendere fino alla dose successiva programmata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥10 mL/min. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con GFR <10 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Poiché gli anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare condizioni proaritmiche, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ZITROMAX Avium nella prevenzione o nel trattamento di infezioni da Mycobacterium avium complex nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Sono disponibili altre forme farmaceutiche che possono essere più appropriate per il trattamento di pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. La somministrazione immediatamente prima dei pasti può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Le compresse possono essere deglutite intere oppure possono essere divise per essere ingerite più facilmente ed essere assunte come un’unica dose giornaliera.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di resistenza L’azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la ricomparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: • pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; • pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); • pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; • pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; • pazienti anziani, che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l’uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni trasmesse per via sessual

È molto probabile che Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l’azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Eccipienti con effetti noti Lattosio ZITROMAX Avium 600 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio ZITROMAX Avium 600 mg compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sebbene l’azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L’azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell’azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici d

129 interazione farmacologica condotti con l’azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra azitromicina e altri medicinali Medicinale (area terapeutica) Interazione Effetto nel caso di esposizione Meccanismo Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Atorvastatina (inibitore della HMG CoA reduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno. Azitromicina: ND Atorvastatina: ↔ AUC ↔ Cmax L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine. Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola. Azitromicina: ND Ciclosporina: ↔ AUC ↑Cmax 24 % La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp con un indice terapeutico ristretto e/o una competizione per l’escrezione biliare. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Colchicina (antigotta) Azitromicina: ND Colchicina: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico. Dabigatran (anticoagulante orale) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Dabigatran Il dabigatran è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto. Si deve usare cautela poiché i dati post-marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran. Digossina (glicosidi cardiaci) Azitromicina: ND Previsto: ↑ Digossina La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto. Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina. Warfarin (anticoagulante Azitromicina: ND Non noto. Durante e dopo i

130 orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola. Warfarin: ND Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post-marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina. trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina. Nota: le variazioni statisticamente significative superiori al 10% sono indicate con “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”. Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia co

131 azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZITROMAX Avium altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con azitromicina sono stati segnalati capogiro, sonnolenza e convulsioni, mentre in altri è stata riscontrata compromissione della visione e/o dell’udito. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica Infezione della vagina Faringite Gastroenterite Rinite Candidiasi orale Patologie del sistema emolinfopoietico Conta linfocitaria diminuita Leucopenia Neutropenia Eosinofilia Trombocitopenia Anemia emolitic

Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata Conta delle piastrine aumentata Ematocrito diminuito Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Nervosismo Insonnia Agitazione Ansia Delirium Allucinazione Aggressione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Disgeusia Parestesia Sonnolenza Ipoestesia Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione Anosmia Ageusia Iperattività psicomotoria Parosmia Sincope Patologie dell’occhio Compromissio ne della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Disturbo dell’orecchio Vertigine Ipoacusia Tinnito Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4) Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4) Intervallo QT prolungato all’elettrocardiogra mma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampata di calore Ipotensione Patologie respiratorie, Dispne

133 toraciche e mediastiniche Patologia respiratoria Epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea Fastidio Addominale Dolore addominale Nausea Flatulenza Vomito Gastrite Stipsi Dispepsia Disfagia Distensione dell’addome Bocca secca Ulcerazione della bocca Ipersecrezione salivare Eruttazione Pancreatite Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Alterazione del colore della lingua Patologie epatobiliari Epatite Aspartato aminotransfera si aumentata Alanina aminotransfera si aumentata Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Funzione epatica anormale Ittero colestatico Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4) Epatite fulminante Necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Dermatite Xerodermia Iperidrosi Reazione di fotosensibilità Sindrome di Stevens-Johns on Pustolosi esantematic a acuta generalizza ta (AGEP) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Artralgia Osteoartrite Mialgia Dolore dorsale Dolore al collo Patologie renali e urinarie Disuria Dolore renale Uremia aumentata Creatininemia aumentata Lesione renale acuta Nefrite tubulo-interstiziale Patologie dell’apparato Sanguinament o intermestrual

134 riproduttivo e della mammella Disturbo testicolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Stanchezza Edema Astenia Malessere Edema facciale Dolore toracico Piressia Dolore Edema periferico Esami diagnostici Bicarbonato ematico diminuito Potassio ematico anormale Cloruro ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Bicarbonato ematico aumentato Sodio ematico anormale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Complicazione post-procedura le Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono state simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Trattamento In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull’eliminazione dell’azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi Codice ATC: J01FA10 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione dell’azitromicina si basa sull’inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S e inibendo la traslocazione dei peptidi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende principalmente dal rapporto tra AUC (area sotto la curva) e MIC (concentrazione minima inibente) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Efflusso: la resistenza può essere causata da un aumento del numero di pompe di efflusso nella membrana citoplasmatica. Sono interessati solo i macrolidi con 14 e 15 anelli (il cosiddetto fenotipo M). - Cambiamento della struttura di destinazione: l’affinità con i siti di legame ribosomiale viene ridotta dalla metilazione del rRNA 23S, causando una resistenza contro i macrolidi (M), i lincosamidi (L) e le streptogramine del gruppo B (SB) (il cosiddetto fenotipo MLSB). Le metilasi che conferiscono resistenza sono codificate dai geni erm. L’affinità con i siti di legame ribosomiale è ridotta anche da mutazioni nella struttura bersaglio del rRNA 23S o da mutazioni nelle proteine della subunità ribosomiale maggiore. - L’inattivazione enzimatica dei macrolidi ha un interesse clinico marginale. Con il fenotipo M si osserva una resistenza crociata completa tra azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra un’ulteriore resistenza crociata con clindamicina e streptogramina B; con la spiramicina macrolide a 16 anelli viene esercitata una resistenza crociata parziale. A causa della bassa permeabilità della membrana esterna, la maggior parte delle specie Gram-negative sono intrinsecamente resistenti ai macrolidi. Criteri interpretativi dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per l’azitromicina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Prevalenza della resistenza acquisita La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è pertanto auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, sia discutibile. In particolare in caso di infezioni gravi o di fallimento terapeutico, si deve ricercare una diagnosi microbiologica con l’identificazione del patogeno e la determinazione della suscettibilità all’azitromicina. Tabella 4: Prevalenza della resistenza acquisita Specie comunemente suscettibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Mycobacterium avium complex Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. La letteratura primaria, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presuppongono una suscettibilità.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco di concentrazione sierica (Cmax) di azitromicina dopo sospensione orale da 500 mg (40 mg/mL), polvere per sospensione orale da 1000 mg, compresse da 500 mg (2 x 250 mg) e capsule da 1000 mg (4 x 250 mg) in volontari sani a digiuno era 0,29; 0,75; 0,34 e 1,07 mg/L rispettivamente. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) dell’azitromicina dopo somministrazione orale varia da 2 a 3 ore. La biodisponibilità assoluta media nei volontari sani dopo 500 mg di sospensione orale e 1000 mg di polvere per sospensione orale in bustina era rispettivamente del 37% e del 44% a digiuno. L’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale relativa dell’azitromicina dipende dalla formulazione. Dopo la somministrazione di 500 mg di sospensione orale (40 mg/mL), 1000 mg di polvere per sospensione orale e 500 mg di dose orale di compresse di azitromicina (2 x 250 mg), è stata ottenuta un’esposizione simile con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno. In seguito alla somministrazione di una singola dose della formulazione in capsule da 500 mg (2 x 250 mg) con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno, il rapporto medio tra Cmax e AUC0-24 era inferiore del 52% e del 43%. La tabella 5 mostra parametri farmacocinetici medi (DS) in volontari sani adulti dopo regimi di dosaggio standard con compresse e capsule. Tabella 5: AUC0-24 e Cmax di azitromicina per il regime di 3 e 5 giorni all’ultimo giorno di somministrazione Regime posologico, formulazione AUC0-24 (µg•h/mL) Cmax (µg/mL) Regime di 3 giorni (500 mg al giorno), compressa 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), compressa 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) Regime di 5 giorni (500 mg G1, 250 mg da G2 a G5), capsula 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) Distribuzione L’azitromicina si distribuisce ampiamente e rapidamente dal plasma al compartimento extravascolare, compresi tessuti quali tonsille, polmoni e tessuti ginecologici, nonché nel compartimento intracellulare, in particolare nei leucociti polimorfonucleati, nei macrofagi e nei monociti. Studi di farmacocinetica hanno mostrato concentrazioni di azitromicina considerevolmente più elevate in determinati tessuti (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma). Ciò indica un legame esteso a questi tessuti con un volume di distribuzione allo steady state compreso tra 23 e 31 L/kg. La fase di redistribuzione dal compartimento intracellulare a quello extracellulare e al plasma può dare luogo a basse concentrazioni prolungate dopo la sospensione del trattamento. L’azitromicina mostra un basso legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l’alfa-1 glicoproteina acida, che diminuisce con l’aumento delle concentrazioni dell’antibiotico: legame proteico del 50%, 23% e 7% a concentrazioni rispettivamente di 0,05; 0,1 e 1 mg/L. Biotrasformazione L’azitromicina viene metabolizzata in misura minima nel fegato. La principale via di biotrasformazione è la N-demetilazione dello zucchero desosamina. Altri percorsi includono O-demetilazione, idrolisi della cladinosa (deconiugazione dello zucchero cladinosa) e idrossilazione dello zucchero desosamina e dell’anello macrolidico. Non vi è alcuna evidenza di induzione o inibizione clinicamente rilevante del citocromo CYP 3A4 epatico tramite la formazione di un complesso citocromo-metabolita. Inoltre, non è stato rilevato alcun metabolismo autoindotto dell’azitromicina attraverso questa via. Eliminazion

L’azitromicina viene eliminata principalmente tramite escrezione biliare (attiva) per lo più come farmaco immodificato, ma anche sotto forma di metaboliti privi di attività antibatterica. L’escrezione urinaria rappresenta una via di eliminazione minore: meno del 6% di una dose orale e circa il 20% del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto nelle urine. Oltre il 50% dell’escrezione fecale e il 12% di quella urinaria è sotto forma di composto immodificato. Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 500 mg, è stata stimata una clearance plasmatica di 630 mL/min con un’emivita terminale di circa 68 ore. La clearance renale è generalmente compresa tra 100 e 189 mL/min, sostanzialmente inferiore alla clearance plasmatica come previsto a causa del contributo relativamente scarso della via renale per l’eliminazione. Linearità/Non linearità Dopo la somministrazione orale di una formulazione a rilascio immediato, la proporzionalità della dose su AUC0-24 e Cmax è stata dimostrata nell’intervallo da 250 mg a 1 000 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 43 adulti (di età compresa tra 21 e 85 anni) dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 1,0 g (4 capsule da 250 mg) a soggetti con GFR > 80 mL/min (n = 12), soggetti con GFR tra 10 e 80 mL/min (n = 12) e soggetti con GFR < 10 mL/min (n = 19). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con GFR compreso tra 10 e 80 mL/min non è stata influenzata (Cmax e AUC0-120 media sono aumentate rispettivamente del 5,1% e del 4,2%, rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min). Cmax e AUC0-120 medie sono aumentate rispettivamente del 61% e del 35% nei soggetti con GFR < 10 mL/min rispetto ai soggetti con GFR > 80 mL/min. Non sono disponibili dati sui soggetti sottoposti a dialisi, tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell’azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi. Compromissione epatica La farmacocinetica dell’azitromicina è stata studiata su 22 adulti dopo la somministrazione orale di una singola dose di azitromicina da 500 mg (2 capsule da 250 mg) a soggetti con funzionalità epatica normale (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) e Child-Pugh B (n = 6). La farmacocinetica dell’azitromicina nei soggetti con Child-Pugh A e B era rispettivamente inferiore del 3% e del 19% sull’AUC0-inf e maggiore del 34% e del 72% sulla Cmax, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Anziani Nei volontari anziani (> 65 anni) a cui è stata somministrata azitromicina 500 mg (2 capsule da 250 mg) il giorno 1 seguita da 250 mg dai giorni 2 a 5 a digiuno, l’AUC0-24 nei giorni 1 e 5 era pari a 3,0 e 2,7 μg•ora/mL, rispettivamente. Al giorno 5 sono stati osservati un’AUC0-24 più alta del 29%, una Cmax più alta dell’8% e un Tmax più alto del 37,5% rispetto ai volontari più giovani (< 40 anni). Poiché queste differenze non sono considerate clinicamente significative, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani con funzionalità renale ed epatica normale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della sospensione orale di azitromicina è stata caratterizzata in 14 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni affetti da faringite e in 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da otite media. In questi due studi, la sospensione orale di azitromicina è stata somministrata alla dose di 10 mg/kg il giorno 1, seguita da 5 mg/kg nei giorni da 2 a 5. Dopo 5 giorni di trattamento, i valori medi dell’AUC0-24 erano rispettivamente 3,1 µg•ora/mL e 1,8 μg•ora/mL. Il valore medio di Cmax era pari a 0,38 µg/mL e il corrispondente valore medio di Tmax pari a 2,4 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni e pari a 0,22 μg/mL e 1,9 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono 1,7 volte maggiori nei bambini di età compresa tra 6 e 15 anni rispetto a quelli di età compresa tra 1 e 4 anni.

È stata inoltre valutata la farmacocinetica di un ciclo di 3 giorni di sospensione orale di azitromicina alla dose di 10 mg/kg al giorno in 16 bambini di età compresa tra 6 mesi e 10 anni con infezioni batteriche. L’AUC0-24 media per 7 bambini di età compresa tra 2 e 4 anni era di 2,90 μg•h/mL, mentre per gli 8 bambini di età compresa tra 5 e 10 anni il valore era di 2,08 μg•h/mL. È stato registrato un basso valore AUC0-24 pari a 0,74 μg•h/mL per un singolo bambino nel gruppo di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La farmacocinetica di dosi singole di azitromicina nei pazienti pediatrici a cui vengono somministrate dosi di 30 mg/kg non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici basati su studi convenzionali di farmacologia per la tollerabilità, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non hanno indicato reazioni avverse chiaramente rilevanti per l’uomo che non siano già state considerate in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo intracellulare di fosfolipidi) in diversi tessuti di topi, ratti e cani a cui erano state somministrate dosi multiple di azitromicina. La fosfolipidosi è stata osservata in misura simile nei tessuti di ratti e cani neonati. È stato dimostrato che l’effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati per gli esseri umani è in generale sconosciuto. In studi animali per gli effetti embriotossici eseguiti fino a dosi materne moderatamente tossiche (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea), non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. È stato dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta. Nei ratti, dosi di azitromicina pari a 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die (da 2 a 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea) hanno portato a un lieve ritardo dell’ossificazione fetale e dell’aumento di peso materno. Negli studi perie postnatali sui ratti, è stato osservato un lieve ritardo a seguito del trattamento con dosi di azitromicina pari a 200 mg/kg/die (3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per gli adulti pari a 500 mg in base alla superficie corporea).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato Calcio fosfato acido anidro Sodio carmellosa Magnesio stearato Sodio laurilsolfato. Il rivestimento contiene: titanio diossido, lattosio, ipromellosa, triacetina.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/Al contenente 8 compresse rivestite con film da 600 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolaredell’autorizzazione all’immissione incommercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero dell’autorizzazione all’immissionein commercio

“Avium 600 mg compresse rivestite con film” 8 compresse - AIC n. 027860143

9. Data dellaprima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 gennaio 1998 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012

10. Data di revisione del testo