BALDINAS

1. Denominazione del medicinale

BALDINAS 1 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione orale contiene 1 mg di melatonina. Eccipienti con effetti noti: Alcol benzilico 6 mg/mL. Propilene glicole 52 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione trasparente da lievemente gialla a gialla con sapore di fragola.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento a breve termine del jet lag negli adulti. - Insonnia con difficoltà di addormentamento nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da disturbo da deficit di attenzione ed iperattività (ADHD), laddove le misure di igiene del sonno non siano state sufficienti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento a breve termine del jet lag negli adulti La dose raccomandata è compresa tra 1 e 5 mL (pari a 1-5 mg) al giorno per un massimo di 5 giorni. La dose massima giornaliera raccomandata è 5 mL (pari a 5 mg) se dosi inferiori non alleviano sufficientemente i sintomi. La dose che allevia adeguatamente i sintomi deve essere assunta per il periodo più breve possibile. BALDINAS deve essere assunto all’ora consueta di coricarsi (ora locale del luogo di arrivo). Poiché l’assunzione di melatonina ad un orario non corretto potrebbe non avere effetto o avere effetti avversi sulla ri-sincronizzazione dopo jet lag, BALDINAS non deve essere assunto prima delle ore 20:00 o dopo le ore 04:00 (ora locale del luogo di arrivo). BALDINAS può essere assunto per un massimo di 16 cicli di trattamento l’anno. Poiché l’alcol può compromettere il sonno e potenzialmente peggiorare alcuni sintomi del jet lag (ad es. cefalea, affaticamento mattutino, ridotta concentrazione), si raccomanda di non consumare alcol durante il trattamento con BALDINAS (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza della melatonina nel trattamento del jet lag nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Insonnia con difficoltà di addormentamento nei bambini e negli adolescenti tra 6 e 17 anni con ADH

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’ADHD e/o nel trattamento dei disturbi del sonno nei bambini. La dose raccomandata è di 1-2 mL (pari a 1-2 mg) al giorno. La dose va assunta 30-60 minuti prima di coricarsi. La dose deve essere aggiustata individualmente fino a un massimo di 5 mL (pari a 5 mg) al giorno indipendentemente dall’età. La dose più bassa che risulta efficace deve essere assunta per il periodo più breve possibile. Sono disponibili dati limitati fino a 3 anni di trattamento. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve valutare l’effetto del trattamento e considerare la sua interruzione se non si osservano effetti clinicamente rilevanti. Il paziente deve essere monitorato ad intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare che BALDINAS sia ancora il trattamento più appropriato. Durante il trattamento, in particolare quando l’effetto è incerto, si deve regolarmente provare ad interrompere il trattamento, almeno una volta l’anno. Se i disturbi del sonno sono iniziati durante il trattamento con altri medicinali per l’ADHD, si deve considerare di modificare la dose o il medicinale assunto per l’ADHD. Bambini di età inferiore a 6 anni con ADHD La sicurezza e l’efficacia di BALDINAS nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni non sono state stabilite. Anziani I livelli di esposizione alla melatonina dopo somministrazione orale sono comparabili negli adulti giovani e moderatamente anziani. Non è chiaro se persone significativamente più anziane siano particolarmente sensibili alla melatonina esogena. Si raccomanda, pertanto, di agire con cautela nel trattamento di questa fascia di età e di utilizzare un dosaggio personalizzato. Compromissione renale Non è stato studiato l’effetto della compromissione renale a qualunque stadio sulla farmacocinetica della melatonina. È necessario esercitare cautela quando la melatonina viene somministrata a questi pazienti. BALDINAS non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Dati documentano livelli marcatamente elevati di melatonina endogena nei pazienti con compromissione epatica. BALDINAS non è pertanto raccomandato in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Alterata tolleranza al glucosio L’assunzione di melatonina con pasti ricchi di carboidrati potrebbe alterare il controllo glicemico per molte ore (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. Si raccomanda di somministrare BALDINAS a stomaco vuoto e di non consumare cibo 1 ora prima e 1 ora dopo l'assunzione di BALDINAS (vedere paragrafo 5.2). Nella confezione viene fornito un cucchiaio dosatore da 5 mLin polipropilene trasparente, marcato CE, graduato a 1-2-3-4-5 mL.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per il trattamento dell’insonnia con disturbi dell’addormentamento nei bambini e negli adolescenti, la melatonina deve essere somministrata solo dopo aver escluso, mediante valutazione specialistica appropriata, altre cause di insonnia curabili e dopo che le misure non farmacologiche non si siano dimostrate sufficienti. Sonnolenza La melatonina può indurre sonnolenza. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano essere associati a un rischio per la sicurezza del paziente (vedere paragrafo 4.7). Epilessia Occorre cautela quando si utilizza in persone affette da epilessia e/o deficit neurologici multipli e/o che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare la frequenza delle crisi convulsive, poiché è stato segnalato che la melatonina può sia aumentare che diminuire la frequenza degli attacchi epilettici. Malattie autoimmuni Segnalazioni di casi occasionali hanno descritto esacerbazione di malattie autoimmuni in pazienti che assumevano melatonina. Non esistono dati clinici sull’uso della melatonina nei soggetti affetti da malattie autoimmuni. Pertanto l’uso di melatonina non è raccomandato in pazienti con malattie autoimmuni. Alterata tolleranza al glucosio e diabete Sono disponibili dati limitati sull’effetto della melatonina sull’omeostasi del glucosio. La melatonina in prossimità di pasti ricchi di carboidrati sembra possa alterare il controllo glicemico. Pertanto, BALDINAS deve essere assunto almeno 2 ore prima e almeno 2 ore dopo un pasto; idealmente almeno 3 ore dopo un pasto in caso di alterata tolleranza al glucosio o diabete. Compromissione renale/epatica Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza ed efficacia della melatonina in pazienti con compromissione renale o compromissione epatica. L’uso di BALDINAS in pazienti con compromissione renale severa o con compromissione epatica non è raccomandato. BALDINAS contiene propilene glicole e alcol benzilico. Questo medicinale contiene 52 mg di propilene glicole e 6 mg di alcol benzilico per ogni mL. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale o in donne in gravidanza o allattamento a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. La melatonina è metabolizzata principalmente dall’enzima CYP1A2. Pertanto, è possibile un’interazione tra la melatonina ed altri principi attivi dovuta al loro effetto sugli enzimi CYP1A. Interazioni farmacocinetiche Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di melatonina Inibitori di CYP1A La co-somministrazione di melatonina con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, chinoloni, cimetidina, e 5e 8-metossipsoralene (5e 8-MOP), possono portare ad un aumento dell'esposizione alla melatonina attraverso l’inibizione del metabolismo della melatonina. Fluvoxamin

È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l’AUC e 12 volte la Cmax sierica) attraverso l’inibizione del citocromo epatico CYP1A2 e CYP2C19. L’associazione tra queste sostanze deve essere evitata. 5o 8-metossipsoralene È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con 5o 8-metossipsoralene (5 e 8-MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo. Cimetidina È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con cimetidina, un inibitore debole del CYP1A2. È stato segnalato che cimetidina aumenta i livelli plasmatici di melatonina. Estrogeni È stato dimostrato che gli estrogeni aumentano i livelli di melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2 (aumento di 4-5 volte dei livelli di melatonina se usata in associazione con i contraccettivi ormonali combinati). È necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con estrogeni (ad esempio contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva). Chinoloni Gli inibitori di CYP1A2 come i chinoloni possono determinare un’aumentata esposizione alla melatonina. Caffeina La caffeina, un substrato di CYP1A2, ha mostrato di aumentare i livelli sierici della melatonina in somministrazione orale (AUC 2,2 volte più elevato e Cmax 2,4 volte più elevata). Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di melatonina Induttori di CYP1A2 Gli induttori di CYP1A2 come carbamazepina e rifampicina possono determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di melatonina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose. Fumo Il fumo di sigaretta tramite idrocarburi aromatici policiclici può diminuire i livelli di melatonina attraverso l’induzione di CYP1A2. Interazioni farmacodinamiche Alcool Non deve essere consumato alcool in associazione con melatonina, poiché questo può ridurre l’efficacia della melatonina sul sonno. Ipnotici benzodiazepinici La melatonina può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine (quali midazolam, temazepam) e degli ipnotici non benzodiazepinici (quali zaleplon, zolpidem e zopiclone). In uno studio clinico, è emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra melatonina e zolpidem. La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore riduzione dell’attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo. L’utilizzo della melatonina in combinazione con questi medicinali non è raccomandato. Nifedipina La melatonina può ridurre l’effetto ipotensivo di nifedipina. Si deve osservare cautela con il trattamento concomitante con melatonina e può essere necessario un aggiustamento della dose di nifedipina. Poiché non è noto se questo sia un effetto di classe, si deve esercitare cautela quando la melatonina viene associata con altri calcio-antagonisti. Warfari

Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con melatonina e warfarin che hanno avuto alterazioni concomitanti nell’INR e nel tempo di protrombina. L’associazione di warfarin e altri antagonisti della vitamina K con melatonina può richiedere un aggiustamento della dose dei farmaci anticoagulanti e deve essere evitata. Tioridazina/Imipramina La melatonina può aumentare la sensazione di sonnolenza e l’incapacità di svolgere attività quando viene somministrata con tioridazina o imipramina. Beta-bloccanti I beta-bloccanti possono ridurre la melatonina endogena ma la rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota quando viene somministrata melatonina esogena. FANS Alcuni FANS, come aspirina o ibuprofene, possono ridurre la secrezione endogena di melatonina, ma la rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota quando viene somministrata melatonina esogena.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati clinici disponibili sull’uso di melatonina nelle donne in gravidanza sono limitati o assenti. Gli studi sugli animali in merito alla tossicità riproduttiva sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). Poiché nella donna la melatonina esogena attraversa rapidamente la placenta e i dati sono limitati, BALDINAS non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non stiano usando contraccettivi. Allattamento I dati sull’escrezione di melatonina/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Melatonina endogena, come ormone naturale prodotto durante la gestazione, è escreta nel latte materno. La mancanza di dati non permette di escludere il rischio per il lattante. BALDINAS non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Gli studi sugli animali in merito agli effetti della melatonina sulla fertilità sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). I dati clinici sugli effetti della melatonina sulla fertilità sono limitati.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La melatonina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La melatonina può causare sonnolenza e può ridurre la vigilanza per diverse ore, pertanto l’uso di BALDINAS non è raccomandato prima di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Sonnolenza, cefalea e capogiri/disorientamento sono gli effetti avversi più comuni nell’uso a breve termine della melatonina per trattare il jet lag. Sonnolenza, cefalea, capogiri e nausea sono inoltre gli effetti avversi più comuni in seguito all’uso di dosi cliniche di melatonina per diversi giorni fino a diverse settimane da parte di persone sane e pazienti. Elenco in forma tabellare delle reazioni avvers

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Raro Herpes zoster Patologie del sistema emolinfopoietico Raro leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota reazioni di ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro ipertrigliceridemia, ipocalcemia, iponatriemia Non nota iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune irritabilità, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anomali, incubi, ansia Raro alterazioni dell’umore, aggressività, agitazione, pianto, sintomi da stress, disorientamento, risveglio mattutino precoce, libido aumentata, umore depresso, depressione Patologie del sistema nervoso comune Non comune cefalea, sonnolenza , emicrania, letargia, iperattività psicomotoria, capogiro Raro sincope (svenimento), compromissione della memoria, disturbo dell’attenzione, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di cattiva qualità, parestesia, stato onirico Patologie dell’occhio Raro acuità visiva ridotta, visione offuscata, aumentata lacrimazione Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro vertigine posizionale, vertigini Patologie cardiache Raro angina pectoris, palpitazioni Patologie vascolari Non comune ipertensione Raro vampate di calore Patologie gastrointestinali Non comune dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, ulcerazioni nella bocca, bocca secca, nausea Raro malattia da reflusso gastroesofageo, disturbo gastrointestinale, eruzione vescicolare della mucosa orale, ulcerazione della lingua, vomito, flatulenza, ipersecrezion

salivare, alitosi, disagio addominale, gastrite Patologie epatobiliari Non comune iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune dermatite, sudorazioni notturne, prurito, eruzione cutanea, cute secca Raro Eczema, eritema, dermatite della mano, psoriasi, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, patologia delle unghie Non nota angioedema, edema della lingua, edema della mucosa orale Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune dolore agli arti Raro artrite, spasmi muscolari, dolore al collo, crampi notturni Patologie renali e urinarie Non comune glicosuria, proteinuria Raro poliuria, ematuria, nicturia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune sintomi di menopausa Raro priapismo, prostatite Non nota galattorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune dolore toracico, astenia Raro stanchezza, dolore, sete Esami diagnostici Non comune prova di funzionalità epatica anormale, peso aumentato Raro enzima epatico aumentato, elettroliti ematici alterati, analisi di laboratorio alterate Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica è stata segnalata una bassa frequenza delle reazioni avverse, generalmente lievi. Gli eventi avversi non sono stati significativamente differenti nei bambini che hanno ricevuto il placebo rispetto ai bambini trattati con melatonina. Gli effetti avversi più comuni sono stati cefalea, iperattività, capogiri e dolore addominale. Non sono stati osservati effetti avversi gravi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sonnolenza, cefalea, capogiri e nausea sono i segni e sintomi di sovradosaggio con melatonina orale più comunemente segnalati. L’ingestione di dosi quotidiane fino a 300 mg di melatonina non ha causato reazioni avverse clinicamente significative. Vampate, crampi addominali, diarrea, cefalea e scotoma sono stati segnalati dopo ingestione di dosi di melatonina estremamente elevate (3.000-6.600 mg) per diverse settimane. In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure generali di supporto. Può essere considerata la lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina, codice ATC: N05CH01. La melatonina è un ormone naturale prodotto dall’epifisi. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il massimo tra le ore 2 e 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio. Meccanismo d’azione Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno. Effetti farmacodinamici La melatonina ha un effetto ipnotico/sedativo e aumenta la propensione al sonno. La melatonina somministrata prima o dopo il picco notturno della secrezione di melatonina può rispettivamente anticipare o ritardare la ritmicità circadiana di tale secrezione. La somministrazione di melatonina prima di coricarsi (tra le 22.00 e le 24.00) nel luogo di arrivo in seguito a un viaggio trans-meridiano rapido (volo aereo) accelera la ri-sincronizzazione della ritmicità circadiana dall’orario del luogo di partenza all’orario del luogo di destinazione e migliora la serie di sintomi noti come jet lag che sono conseguenti a tale desincronizzazione. Efficacia e sicurezza clinica Jet lag negli adulti I sintomi tipici del jet lag sono disturbi del sonno e stanchezza diurna, benché possano verificarsi anche lieve compromissione cognitiva, irritabilità e disturbi gastrointestinali. Il jet lag peggiora con l’aumentare dei fusi orari attraversati, e di norma quando si viaggia in direzione est. Studi clinici hanno rilevato che la melatonina, assunta in prossimità dell’ora desiderata per coricarsi alla destinazione (dalle 10:00 di sera a mezzanotte), riduce il jet lag dovuto a voli che attraversano cinque o più fusi orari. Il beneficio è maggiore con l’aumento dei fusi orari attraversati, e minore nei voli in direzione ovest. Gli effetti avversi segnalati negli studi sul jet lag con dosi di melatonina da 0,5 a 8 mg sono tipicamente lievi, e spesso difficili da distinguere dai sintomi di jet lag. Sono stati segnalati sonnolenza transitoria/sedazione, cefalea e capogiri/disorientamento; questi stessi effetti avversi più la nausea, sono tipicamente associati all’uso a breve termine di melatonina nelle revisioni di sicurezza della melatonina nell’uomo. Popolazione pediatrica con ADHD e disturbi del sonno Il trattamento con melatonina è stato studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 4 settimane condotto su 105 bambini di età compresa tra 6-12 anni, con ADHD e insonnia cronica (van der Heijden KB et al. 2007). I partecipanti hanno ricevuto melatonina (3 mg quando il peso corporeo era <40 kg [n = 44]; o 6 mg quando >40 kg [n = 9]) in compresse a rilascio rapido o placebo. La stima actigrafica media dell'inizio del sonno è stata anticipata di 26,9 ± 47,8 minuti con la melatonina, mentre si è verificato un ritardo di 10,5 ± 37,4 minuti con il placebo (p < 0,0001). Il 48,8% dei bambini che hanno ricevuto la melatonina ha presentato un anticipo dell’inizio del sonno >30 minuti rispetto al 12,8% con il placebo (p = 0,001). Si è registrato un aumento del tempo totale medio di sonno di 19,8 ± 61,9 minuti con la melatonina e una diminuzione di 13,6 ± 50,6 minuti con il placebo (p = 0,01). Rispetto al placebo, il gruppo della melatonina ha mostrato una diminuzione della latenza del sonno (p = 0,001) e un aumento dell'efficienza del sonno (p = 0,01). Il punteggio medio sulla voce del registro del sonno relativa alla difficoltà ad addormentarsi è diminuito di 1,2 ± 1,3 punti (35,3% del basale) con la melatonina e di 0,1 ± 0,8 punti (4,3% del basale) con il placebo (p < 0,0001). Non ci sono stati effetti significativi sul comportamento, la cognizione e la qualità della vita.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La melatonina è una piccola molecola anfifilica (peso molecolare 232 g/mol) attiva nella sua forma originaria. La melatonina è sintetizzata nell’organismo umano dal triptofano attraverso la serotonina. Piccole quantità vengono ottenute dalla dieta. I dati riassunti di seguito provengono da studi che hanno generalmente coinvolto uomini e donne sani, principalmente adulti giovani e di mezza età. Assorbimento La melatonina assunta per via orale viene quasi completamente assorbita. La biodisponibilità orale è di circa il 15%, ed è dovuta a metabolismo di primo passaggio di circa l’85%. Una dose di 3 mg di melatonina a rilascio immediato aumenta la Cmax plasmatica della melatonina a ~ 7200 pg/mL e il Tmax ~ 24 minuti, sebbene la Cmax mostri considerevoli variazioni interindividuali. I dati sull'effetto dei parametri farmacocinetici della melatonina quando assunta con del cibo sono limitati, sebbene suggeriscono che l'assunzione concomitante di cibo possa aumentare la biodisponibilità quasi 2 volte. Il cibo sembra avere un effetto limitato su Tmax per la melatonina a rilascio immediato. Non si prevede che ciò influenzi l’efficacia o la sicurezza della melatonina, tuttavia si raccomanda di non consumare cibo circa 1 ora prima e 1 ora dopo l'assunzione di melatonina. Distribuzione Il legame della melatonina con le proteine plasmatiche è stimato tra il 60 e l'80%. La melatonina si lega principalmente all’albumina, ma anche alla glicoproteina alfa1-acida; il legame con le altre proteine è limitato. La melatonina si distribuisce rapidamente dal plasma dentro e fuori gran parte dei tessuti e organi, e attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica. La melatonina attraversa rapidamente la placenta. Biotrasformazione La melatonina viene metabolizzata principalmente dal fegato. Dati sperimentali suggeriscono gli enzimi CYP1A1 e CYP1A2 del citocromo P450 sono i principali responsabili del metabolismo della melatonina, e in misura minore CYP2C19. La melatonina viene metabolizzata principalmente in 6-idrossimelatonina (che costituisce il ~ 80-90% dei metaboliti della melatonina nelle urine) e la N-acetilserotonina (N-acetil-5idrossitriptamina) sembra essere il principale metabolita minore (che costituisce il ~ 10% dei metaboliti della melatonina nelle urine). I metaboliti della melatonina sono eliminati principalmente dalle urine, ~ 90% come solfato e glucuronide coniugati della 6-idrossimelatonina. Meno dell’1% di una dose di melatonina viene escreta invariata nelle urine. Eliminazione L’emivita plasmatica di eliminazione (T½) è di ~ 45 minuti (intervallo normale ~30-60 minuti) negli adulti sani. In media, l’emivita è comparabile e lievemente più breve nei bambini rispetto agli adulti. Linearità La concentrazione massima e l’esposizione a melatonina dopo somministrazione orale aumentano proporzionalmente alla dose da 0,25 fino a 10 mg. Sesso Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche significative tra uomini e donne. Popolazioni speciali Anziani La concentrazione plasmatica notturna di melatonina endogena è inferiore negli anziani rispetto ai giovani adulti. Dati limitati per Tmax , Cmax, eliminazione (T½) e AUC dopo l’ingestione di melatonina a rilascio immediato non indicano differenze significative tra i giovani adulti e persone anziane in generale, tuttavia l'intervallo dei valori (variabilità interindividuale) per ciascun parametro tende ad essere maggiore negli anziani. Compromissione epatic

Dati limitati indicano che la concentrazione di melatonina endogena nel sangue durante il giorno è marcatamente elevata nei pazienti con cirrosi epatica, probabilmente a causa di una clearance ridotta (metabolismo) della melatonina. Poiché il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina, si può prevedere che la compromissione epatica dia luogo ad un’aumentata esposizione alla melatonina esogena (vedi sezione 4.2). Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica della melatonina somministrata non è stato studiato. Tuttavia, i dati pubblicati hanno evidenziato elevati livelli di melatonina endogena in pazienti con insufficienza renale cronica (vedi sezione 4.2)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, mutagenicità, genotossicità e cancerogenicità. Negli studi tossicologici, gli effetti sono stati osservati solo a esposizioni elevate / a esposizioni significativamente superiori a quelle cliniche. Si ritiene pertanto che questi effetti non abbiano rilevanza clinica. Dopo la somministrazione intraperitoneale di una singola dose elevata di melatonina a topi gravidi, il peso corporeo e la lunghezza del feto tendevano ad essere inferiori, probabilmente a causa della tossicità materna. Un ritardo nella maturazione sessuale nella progenie maschile e femminile del ratto e dello scoiattolo terricolo si è verificato in seguito all'esposizione alla melatonina durante la gravidanza e dopo il parto. Tali dati indicano che la melatonina esogena attraversa la placenta e viene secreta nel latte, e pertanto può influenzare l’ontogenesi e l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Poiché il ratto e lo scoiattolo terricolo sono animali a ciclo riproduttivo stagionale, le implicazioni di tali riscontri nell’uomo non sono certe. Non ci sono studi di sicurezza su animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua depurata Sucralosio (E955) Alcol benzilico (E1519) Sodio ascorbato (E301) Propilene glicole (E1520) Aroma di fragola (compreso glicole propilenico (E1520))

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi Dopo la prima apertura: 1 mese.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Dopo la prima apertura: conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con capacità nominale di 100 mL e 150 mL con un tappo a vite in polietilene ad alta densità bianco. Viene fornito un cucchiaio dosatore da 5 mL in polipropilene trasparente, marcato CE, graduato a 1-2-3-4-5 mL. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FARMA GROUP S.r.l. Via Farfisa, 18 60021, Camerano (AN)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048892018 - "1 mg/mL soluzione orale" 1 flacone in vetro da 100 mL 048892020 - "1 mg/mL soluzione orale" 1 flacone in vetro da 150 mL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo