SLENYTO

1. Denominazione del medicinale

Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1 mg di melatonina. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene lattosio monoidrato equivalente a 8,32 mg di lattosio. Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di melatonina. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene lattosio monoidrato equivalente a 8,86 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato Compresse di colore rosa, rivestite con film, rotonde, biconvesse, dal diametro di 3 mm senza incisione. Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato Compresse di colore giallo, rivestite con film, rotonde, biconvesse, dal diametro di 3 mm senza incisione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Slenyto è indicato per: - Il trattamento dell’insonnia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni affetti da Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina e/o risvegli notturni, laddove le misure di igiene del sonno non siano state sufficienti. - Il trattamento dell’insonna nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni affetti da disturbo da deficit dell’attenzione e iperattività (ADHD), laddove le misure di igiene del sonno non siano state sufficienti.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento dell’insonnia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni affetti da Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e/o disturbi neurogenetici con secrezione diurna aberrante di melatonina e/o risvegli notturni La dose iniziale raccomandata è di 2 mg di Slenyto. Se si riscontra una risposta inadeguata, la dose deve essere aumentata a 5 mg, con una dose massima di 10 mg. Slenyto deve essere assunto una volta al giorno, 0,5-1 ora prima di coricarsi, durante o dopo la cena. Sono disponibili dati per un massimo di 2 anni di terapia. Il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare che Slenyto sia ancora il trattamento più adatto. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve valutarne l’effetto e l’opportunità di interromperlo nel caso in cui non si osservi alcun effetto clinicamente rilevante. Se viene osservato un effetto inferiore in seguito alla titolazione a una dose superiore, il prescrittore deve dapprima considerare una titolazione a scalare a una dose inferiore prima di decidere la completa interruzione del trattamento. In caso di dimenticanza, la compressa può essere assunta prima che il paziente si corichi la notte stessa; oltre tale momento, non deve essere assunta nessun’altra compressa prima della successiva dose prevista. Insonnia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni con ADHD La dose iniziale raccomandata è di 1-2 mg. La dose può essere aggiustata su base individuale a 5 mg al giorno indipendentemente dall’età del bambino. Se clinicamente necessario, la dose massima giornaliera può essere aumentata a 10 mg. Deve essere assunta la dose minima efficace per il periodo più breve. Slenyto deve essere assunto una volta al giorno, 0,5-1 ora prima di coricarsi, durante o dopo la cena. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve valutarne l’effetto e l’opportunità di interromperlo nel caso in cui non si osservi alcun effetto clinicamente rilevante. Il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare che Slenyto sia ancora il trattamento più adatto. Durante il trattamento, soprattutto se l’effetto del trattamento è incerto, devono essere effettuati regolarmente, almeno una volta all’anno, tentativi di interruzione. In caso di dimenticanza, la compressa può essere assunta prima che il paziente si corichi la notte stessa; oltre tale momento, non deve essere assunta nessun’altra compressa prima della successiva dose prevista. Popolazioni speciali Compromissione renale L’effetto della compromissione renale a qualsiasi stadio sulla farmacocinetica della melatonina non è stato studiato. Va esercitata cautela quando la melatonina viene somministrata a pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non vi è alcuna esperienza di uso della melatonina in pazienti con compromissione epatica. La melatonina non è pertanto indicata per l’uso in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Slenyto nei bambini di età inferiore ai 6 anni con ADHD non sono state stabilite.

Non esiste alcun uso rilevante della melatonina nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni per il trattamento dell’insonnia. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere. La compressa non deve essere frazionata, frantumata o masticata in quanto ciò comporterebbe la perdita delle proprietà di rilascio prolungato. Le compresse possono essere introdotte in alimenti quali yogurt, succo d’arancia o gelato per facilitarne la deglutizione e migliorare l’aderenza alla terapia. Qualora le compresse vengano mescolate con cibi o bevande, devono essere assunte immediatamente e la miscela non deve essere conservata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sonnolenza La melatonina può indurre sonnolenza e possono verificarsi effetti residui, come affaticamento diurno. Questi effetti devono essere presi in considerazione, soprattutto nei bambini e negli adolescenti con ADHD, poiché potrebbero aggravare i sintomi diurni come disattenzione, iperattività o disturbi del comportamento. I caregiver e i professionisti sanitari devono monitorare i pazienti per rilevare eventuali segni di affaticamento diurno e adattare il regime di somministrazione o interrompere il trattamento se questi effetti compromettono le attività quotidiane. Il medicinale deve pertanto essere utilizzato con cautela se gli effetti della sonnolenza possono essere associati a un rischio per la sicurezza (vedere paragrafo 4.7). Malattie autoimmuni Non esistono dati clinici sull’uso della melatonina nei soggetti affetti da malattie autoimmuni. La melatonina non è pertanto indicata per l’uso in pazienti con malattie autoimmuni. Interazioni con altri medicinali e alcol L’uso concomitante con fluvoxamina, alcol, ipnotici benzodiazepinici/non benzodiazepinici, tioridazina e imipramina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Lattosio Slenyto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. In assenza di studi specifici sui bambini, le interazioni della melatonina con altri medicinali sono quelle note negli adulti. Il metabolismo della melatonina viene mediato principalmente dagli enzimi CYP1A. È pertanto possibile che si verifichino interazioni tra la melatonina e altri principi attivi a causa del loro effetto sugli enzimi CYP1A.

Usi concomitanti non raccomandati L’uso concomitante dei seguenti medicinali e alcol non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4): Fluvoxamina La fluvoxamina aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l’AUC e 12 volte il Cmax sierico) inibendone il metabolismo da parte degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). Tale associazione deve essere evitata. Alcol Va evitata l’assunzione di alcol in concomitanza con la melatonina, poiché ne riduce l’efficacia sul sonno. Ipnotici benzodiazepinici/non-benzodiazepinici La melatonina può esaltare le proprietà sedative degli ipnotici benzodiazepinici e non-benzodiazepinici, quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. Nel corso di una sperimentazione clinica, sono emerse chiare prove cliniche relative a un’interazione farmacodinamica transitoria tra la melatonina e lo zolpidem un’ora dopo l’assunzione contemporanea dei due farmaci. La somministrazione concomitante ha comportato una maggiore riduzione dell’attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto allo zolpidem da solo. La combinazione con gli ipnotici benzodiazepinici e non-benzodiazepinici deve essere evitata. Tioridazina e imipramina In alcuni studi, la melatonina è stata somministrata in associazione con tioridazina e imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in alcun caso. Tuttavia, la somministrazione concomitante di melatonina ha comportato un maggior senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto all’imipramina da sola, e un aumento della sensazione di “stordimento” rispetto alla tioridazina da sola. Pertanto, l’associazione della melatonina con tioridazina e imipramina deve essere evitata. Usi concomitanti da considerare con cautela L’uso concomitante dei seguenti medicinali deve essere considerato con cautela: 5o 8-metossipsoralene Si deve esercitare cautela nei pazienti che assumono 5o 8-metossipsoralene (5 o 8-MOP), in quanto questo medicinale fa aumentare i livelli della melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo. Cimetidina Si deve esercitare cautela nei pazienti che assumono cimetidina, un potente inibitore di determinati enzimi del citocromo P450 (CYP450), principalmente il CYP1A2, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di melatonina, attraverso l’inibizione del suo metabolismo. Estrogeni Si deve esercitare cautela nei pazienti che assumono estrogeni (ad esempio contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), che aumentano i livelli di melatonina attraverso l’inibizione del suo metabolismo da parte di CYP1A1 e CYP1A2. Inibitori del CYP1A2 Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni (ciprofloxacina e norfloxacina) possono causare un aumento dell’esposizione alla melatonina. Induttori del CYP1A2 Gli induttori del CYP1A2 come la carbamazepina e la rifampicina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di melatonina. Pertanto può essere necessario un adeguamento della dose durante la somministrazione concomitante di melatonina e induttori del CYP1A2.

Fumo È noto che il fumo induce il metabolismo del CYP1A2, pertanto può essere necessario un adeguamento della dose qualora i pazienti smettano o inizino a fumare durante il trattamento con la melatonina. FANS Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS) quali l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene, somministrati alla sera, possono far diminuire i livelli di melatonina endogena nella prima parte della notte fino al 75%. Se possibile, la somministrazione di FANS dovrebbe essere evitata la sera. Beta-bloccanti I beta-bloccanti possono ridurre il rilascio notturno della melatonina endogena e dovrebbero pertanto essere somministrati al mattino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di melatonina nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di melatonina durante la gravidanza. Allattamento Melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno umano, quindi probabilmente anche la melatonina esogena passa nel latte umano. I dati sugli animali indicano il passaggio della melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o il latte. L’effetto della melatonina sui neonati/lattanti non è noto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con melatonina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilità In studi condotti in animali sia adulti che giovani, la melatonina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La melatonina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La melatonina può indurre sonnolenza, e deve pertanto essere utilizzata con cautela se gli effetti della sonnolenza possono essere associati a un rischio per la sicurezza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza negli studi clinici su Slenyto sono state sonnolenza, affaticamento, sbalzi d’umore, cefalea, irritabilità, aggressività e postumi da sbronza, riscontrati nei bambini con incidenze variabili da 1:100 a 1:10.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per frequenza e per classificazione sistemica organica MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Classificazione sistemica organica Comune Disturbi psichiatrici Sbalzi d’umore, aggressività, irritabilità Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, cefalea, sonno improvviso Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sinusite Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, postumi da sbronza Le seguenti reazioni avverse (frequenza non nota) sono state segnalate con l’uso «off-label» della formulazione per adulti, in compresse di melatonina a rilascio prolungato da 2 mg: epilessia, disturbi della vista, dispnea, epistassi, stipsi, diminuzione dell’appetito, edema del viso, lesioni cutanee, sensazione di anormalità, comportamento anomalo e neutropenia. Inoltre, nei bambini con DSA e malattia neurogenetica trattati con 2-6 mg della formulazione per adulti nell’ambito di un Raccomandazione temporanea per l’uso (RTU) in Francia (N = 926), sono state riportate le seguenti reazioni avverse aggiuntive (frequenza non comune): depressione, incubi, agitazione e dolore addominale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare sonnolenza. La clearance del principio attivo avviene di norma entro 12 ore dall’ingestione. Non è necessario alcun trattamento particolare.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina, codice ATC: N05CH01 Meccanismo d’azione Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei suoi recettori (MT1, MT2 e MT3) contribuisca alle sue proprietà di promozione del sonno, in quanto tali recettori (principalmente MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione dei ritmi circadiani e del sonno.

Efficacia e sicurezza clinica nella popolazione pediatrica DSA e sindrome di Smith-Magenis L’efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio randomizzato controllato con placebo su bambini con diagnosi di DSA e disturbi dello sviluppo neurologico causati dalla sindrome di SmithMagenis che non avevano conseguito miglioramenti a seguito di intervento comportamentale standard per disturbi del sonno. Il trattamento è stato somministrato per un periodo massimo di due anni. Lo studio è articolato in 5 periodi: 1) periodo pre-studio (4 settimane); 2) periodo basale con placebo in singolo cieco (2 settimane); 3) periodo di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane); 4) periodo di trattamento in aperto (91 settimane); e 5) periodo di run-out in singolo cieco (2 settimane con placebo). Sono stati randomizzati un totale di 125 bambini (di età compresa tra i 2 e i 17,0 anni, età media 8,7 +/- 4,15; DSA 96,8%, sindrome di Smith-Magenis [SMS] 3,2%) il cui sonno non era migliorato con il solo intervento comportamentale; sono disponibili i risultati di 112 settimane. Al 28,8% dei pazienti era stato diagnosticato l’ADHD prima dell’inizio dello studio e il 77% aveva un punteggio SDQ relativo all’iperattività/disattenzione anomalo (>=7) all’inizio dello studio. Risultati del periodo di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane) Lo studio ha conseguito l’endpoint primario, dimostrando effetti statisticamente significativi di Slenyto 2/5 mg rispetto al placebo sulla variazione rispetto ai livelli di partenza del tempo di sonno totale (TST) medio valutato mediante il diario del sonno (SND) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco. Al basale, il TST medio era di 457,2 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 459,9 minuti nel gruppo trattato con placebo. Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, i partecipanti dormivano in media 57,5 minuti in più la notte con Slenyto rispetto ai 9,1 minuti in più con placebo, con una differenza media di trattamento corretta tra Slenyto e placebo di 33,1 minuti in tutta la serie randomizzata; Imputazione multipla (MI) (p = 0,026). Al basale, la latenza del sonno (SL) media era di 95,2 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 98,8 minuti nel gruppo trattato con placebo. Al termine del periodo di trattamento di 13 settimane, i bambini si addormentavano in media 39,6 minuti più velocemente con Slenyto e 12,5 minuti più velocemente con placebo, con una differenza media di trattamento corretta di -25,3 minuti in tutta la serie randomizzata; MI (p = 0.012) senza che ciò causasse risveglio anticipato. Il tasso di partecipanti che hanno ottenuto risposte clinicamente significative nel TST (aumento di 45 minuti dal basale) e/o nella SL (diminuzione di 15 minuti dal basale) è stato significativamente più elevato con Slenyto rispetto al placebo (rispettivamente, 68,9% contro il 39,3%; p = 0,001). Oltre alla diminuzione della SL, è stato osservato un aumento nell’episodio di sonno più lungo (LSE) = durata di sonno ininterrotto, rispetto al placebo. Al termine del periodo in doppio cieco di 13 settimane, l’LSE medio è aumentato in media di 77,9 minuti nel gruppo trattato con Slenyto, rispetto ai 25,5 minuti nel gruppo trattato con placebo. Le differenze di trattamento stimate corrette sono state di 43,2 minuti in tutta la serie randomizzata (MI, p = 0,039). L’orario di risveglio non è stato interessato; dopo 13 settimane, l’orario di risveglio dei pazienti era lievemente posticipato di 0,09 ore (0,215) (5,4 minuti) con Slenyto rispetto al trattamento con placebo. Il trattamento con Slenyto 2 mg/5 mg ha prodotto un miglioramento significativo rispetto al placebo nei comportamenti di esternalizzazione del bambino (iperattività/disattenzione + punteggi di comportamento), valutati dal Questionario sui punti di forza e debolezza (SDQ) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,021). Per il punteggio SDQ totale dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, è stata osservata una tendenza al miglioramento a favore di Slenyto (p = 0,077). Per quanto riguarda il funzionamento sociale (CGAS), le differenze tra Slenyto e il placebo sono state minime e non significative dal punto di vista statistico (tabella 1).

Tabella 1: COMPORTAMENTO DEL BAMBINO (13 settimane in doppio cieco) Variabile Gruppo Medie di trattamento corrette (SE) [95% IC] Differenza di trattamento (SE) 95% IC Valore p* SDQ Comportamenti di esternalizzazione Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54, -0,13 0,021 Placebo 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64] Punteggio totale Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] -1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077 Placebo 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98] CGAS Slenyto Placebo 1,96 (1,328) (-0,67; 4,60) 1,84 (1,355) (-0,84, 4,52) 0,13 (1,901) -3,64, 3,89 ns *Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; SDQ = Questionario sui punti di forza e debolezza; CGAS = Scala di valutazione globale dei bambini; SE = errore standard Gli effetti della terapia sulle variabili relative al sonno sono stati associati al miglioramento del benessere dei genitori. È stato osservato un miglioramento significativo con Slenyto rispetto al placebo nella soddisfazione dei genitori relativamente al ritmo di sonno del bambino valutato mediante l’Indice composito dei disturbi del sonno (Composite Sleep Disturbance Index - CSDI) (p = 0,005) e nel benessere degli assistenti valutato con l’indice WHO-5 dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,01) (tabella 2). Tabella 2: BENESSERE DEI GENITORI (13 settimane in doppio cieco) Variabile Gruppo Medie di trattamento corrette (SE) [95% IC] Differenza di trattamento (SE) 95% IC Valore p* WHO-5 Slenyto 1,43 (0,565) (0,31, 2,55) 2,17 (0,831) 0,53, 3,82 0,01 Placebo -0,75 (0,608) (-1,95, 0,46) Soddisfazione CSDI Slenyto 1,43 (0,175) (1,08, 1,78) 0,72 (0,254) 0,22, 1,23 0,005 Placebo 0,71 (0,184) (0,34, 1,07) *Analisi MMRM IC = Intervallo di confidenza; WHO-5 = Indice del benessere dell’Organizzazione Mondiale della Sanità; CSDI = Indice composito dei disturbi del sonno; SE = Errore standard Risultati del periodo di trattamento in aperto (91 settimane) I pazienti (51 del gruppo di trattamento con Slenyto e 44 del gruppo di trattamento con placebo, età media 9 ± 4,24 anni, intervallo 2-17,0 anni) hanno ricevuto trattamento in aperto con Slenyto 2/5 mg secondo il dosaggio della fase in doppio cieco, per 91 settimane con adeguamenti opzionali della dose a 2, 5 o 10 mg/die dopo le prime 13 settimane del periodo di follow-up. 74 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Slenyto per 104 settimane, 39 pazienti per 2 anni e 35 per 21 mesi. I miglioramenti nel Tempo di sonno totale (TST), nella latenza del sonno (SL) e nella durata del sonno ininterrotto (LSE; episodio di sonno più lungo) osservati nella fase in doppio cieco sono stati mantenuti durante il periodo di follow-up di 39 settimane. Dopo 2 settimane di sospensione con placebo, è stata osservata una riduzione descrittiva della maggior parte dei punteggi; tuttavia i livelli si sono comunque mantenuti nettamente migliori rispetto ai livelli basali senza sintomi di effetti rebound. ADHD Nello studio su Slenyto sopra descritto, 36 partecipanti presentavano in anamnesi, oltre all’ DSA, anche ADHD. L’analisi degli effetti di Slenyto sull’endpoint primario, il TST, ha dimostrato lo stesso livello di miglioramento nei partecipanti con e senza comorbilità da ADHD. Il trattamento con melatonina è stato studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane, condotto su 105 bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni,

10 con ADHD e insonnia cronica da difficoltà di addormentamento che non avevano ricevuto farmaci o interventi comportamentali per l’ADHD (van der Heijden KB et al. 2007). In questo studio, è stata utilizzata l’integrazione di melatonina a rilascio immediato alla dose di 3 mg o 6 mg per 4 settimane. Il trattamento con melatonina ha anticipato i ritmi circadiani del sonno-veglia e ridotto la latenza del sonno nei bambini con ADHD e insonnia cronica da difficoltà di addormentamento. La latenza media del sonno è diminuita di 21,3 minuti nel gruppo melatonina e aumentata di 3 minuti nel gruppo placebo. Il tempo totale di sonno è aumentato di 19,8 minuti nel gruppo melatonina e diminuito di 13,6 minuti nel gruppo placebo. La melatonina a rilascio immediato non ha avuto alcun effetto sul comportamento problematico, sulle prestazioni cognitive né sulla qualità della vita.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nella popolazione pediatrica che includeva 16 bambini con DSA di età compresa tra i 7 e i 15 anni affetti da insonnia, a seguito della somministrazione di Slenyto 2 mg (2 x mini-compresse da 1 mg) dopo una colazione standardizzata, le concentrazioni di melatonina hanno raggiunto il picco entro 2 ore dalla somministrazione e sono rimaste elevate per le 6 ore successive con una Cmax (SD) di 410 pg/ml (210) nella saliva. Negli adulti, a seguito della somministrazione di Slenyto 5 mg (1 x mini-compressa da 5 mg) a stomaco pieno, le concentrazioni di melatonina hanno raggiunto il picco entro 3 ore dalla somministrazione; la Cmax (SD) è stata di 3,57 ng/ml (3,64) nel plasma. In condizioni di digiuno la Cmax è stata inferiore (1,73 ng/ml) e la tmax è stata anticipata (entro 2 ore) con un effetto minore sull’AUC-∞ che è stata leggermente ridotta (-14%) rispetto alla condizione di stomaco pieno. L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti ma può ridursi fino al 50% negli anziani. La cinetica della melatonina è lineare nell’intervallo tra 2 e 8 mg. I dati relativi alle compresse di melatonina a rilascio prolungato da 2 mg e alle mini-compresse da 1 mg e 5 mg indicano l’assenza di accumulo di melatonina a dosi ripetute. Questa constatazione è compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo. La biodisponibilità è nell’ordine del 15%. È presente un significativo effetto di primo passaggio, con un metabolismo di primo passaggio stimato dell’85%. Distribuzione Il legame in vitro della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. La melatonina si lega principalmente all’albumina, all’alfa 1-glicoproteina acida e alle lipoproteine ad alta densità. Biotrasformazione La melatonina subisce un rapido metabolismo epatico di primo passaggio e viene metabolizzata prevalentemente dagli enzimi CYP1A, e forse anche dal CYP2C19 del sistema del citocromo P450, con un’emivita di eliminazione di circa 40 minuti. I bambini in età prepuberale e i giovani adulti metabolizzano la melatonina più rapidamente rispetto agli adulti. Complessivamente, il metabolismo della melatonina diminuisce con l’età: è più rapido nell’età prepuberale e puberale rispetto all’età più avanzata. Il metabolita principale è la 6-solfatossi-melatonina (6-S-MT), che è inattiva. Il sito di biotrasformazione è il fegato. L’escrezione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ingestione. La melatonina non induce gli enzimi CYP1A2 o CYP3A in vitro se somministrata in concentrazioni sovraterapeutiche.

Eliminazione L’emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore. Circa il 90% del metabolismo della melatonina avviene mediante vie metaboliche mediate dal fegato. Il flusso metabolico predominante avviene attraverso l’idrossilazione in C6 attraverso il sistema P-450 del microsoma epatico, che produce la 6idrossimelatonina. La seconda via, meno significativa, è quella della 5-demetilazione che produce un precursore fisiologico della melatonina, la N-acetilserotonina. Sia la 6-idrossimelatonina sia la Nacetilserotonina vengono infine coniugate con il solfato e l’acido glucuronico ed escrete nelle urine sotto forma dei corrispondenti derivati 6-solfatossi e 6-glucuronide. L’eliminazione avviene mediante escrezione renale dei metaboliti, l’89% come coniugati solfato e glucuronide della 6-idrossimelatonina (oltre l’80% come 6-solfatossi melatonina e il 2% viene escreto come melatonina (principio attivo invariato). Sesso È evidente un aumento di 3-4 volte della Cmax nelle donne rispetto agli uomini. È stata altresì osservata una variabilità fino a 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze farmacodinamiche tra soggetti di sesso maschile e femminile nonostante le differenze nei livelli ematici. Popolazioni speciali Compromissione renale Non vi è alcuna esperienza di uso della melatonina nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, poiché la melatonina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo epatico, e il metabolita 6-SMT è inattivo, non si ritiene che la compromissione renale possa influenzare la clearance della melatonina. Compromissione epatica Il fegato rappresenta la sede primaria del metabolismo della melatonina e pertanto, la compromissione epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena. I livelli plasmatici di melatonina nei pazienti con cirrosi sono notevolmente aumentati durante le ore diurne. Tali pazienti presentano una significativa riduzione dell’escrezione totale della 6-solfatossi melatonina rispetto ai soggetti di controllo. Non vi è alcuna esperienza di uso della melatonina nei pazienti pediatrici con compromissione epatica. I dati pubblicati dimostrano livelli di melatonina endogena marcatamente elevati durante le ore diurne a causa della diminuzione della clearance in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo. È stato osservato un lieve effetto sulla crescita e sulla vitalità post-natale nei ratti solo a dosi molto elevate, pari a circa 2000 mg/die nell’uomo.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato Nucleo della compressa Ammonio metacrilato copolimero di tipo B Idrogenofosfato di calcio diidrato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Talco Magnesio stearato Film di rivestimento Carbossimetilcellulosa sodica (E466) Maltodestrina Glucosio monoidrato Lecitina (E322) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato Nucleo della compressa Ammonio metacrilato copolimero di tipo A Idrogenofosfato di calcio diidrato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento Carbossimetilcellulosa sodica (E466) Maltodestrina Glucosio monoidrato Lecitina (E322) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

13

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Slenyto 1 mg compresse a rilascio prolungato Blister opaco in PVC/PVDC con retro in foglio di alluminio. Numero di unità posologiche: 30 compresse o 60 compresse. Slenyto 5 mg compresse a rilascio prolungato Blister opaco in PVC/PVDC con retro in foglio di alluminio. Numero di unità posologiche: 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Francia e-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/18/1318/001 EU/1/18/1318/003 EU/1/18/1318/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 settembre 2018 Data del rinnovo più recente: 5 giugno 2023

10. Data di revisione del testo

{GG mese AAAA} Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Iberfar Indústria Farmacêutica S.A., Estrada Consiglieri Pedroso 123, Queluz De Baixo, Barcarena, 2734-501, Portogallo B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).