MELATONIN NEURIM

1. Denominazione del medicinale

Melatonin Neurim 2 mg compresse a rilascio prolungato.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di melatonina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Compresse rotonde, biconvesse, di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Melatonin Neurim è indicato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell'insonnia primaria caratterizzata da una qualità del sonno scadente in pazienti da 55 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di una compressa da 2 mg una volta al giorno, 1-2 ore prima di coricarsi e dopo aver mangiato. Tale dosaggio può essere mantenuto per un periodo fino a tredici settimane. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Melatonin Neurim nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Per questa popolazione di pazienti possono essere più appropriate altre forme farmaceutiche/dosaggi. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1. Compromissione renale Non è stato studiato l'effetto della compromissione renale a qualunque stadio sulla farmacocinetica della melatonina. Di conseguenza è necessario usare particolare cautela durante la somministrazione di melatonina a questa categoria di pazienti. Compromissione epatica Non c’è esperienza sull’uso di Melatonin Neurim nei pazienti con compromissione epatica. I dati pubblicati dimostrano livelli marcatamente elevati di melatonina endogena durante le ore diurne a causa della clearance ridotta nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto l'uso di Melatonin Neurim non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere per conservare le proprietà di rilascio prolungato. Evitare lo schiacciamento o la masticazione per agevolare l’ingestione.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Melatonin Neurim può causare sonnolenza. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente. Non esistono dati clinici circa l'uso di Melatonin Neurim in pazienti con malattie auto-immuni. Pertanto l'uso di Melatonin Neurim non è raccomandato nei pazienti con malattie auto-immuni. Melatonin Neurim contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni farmacocinetiche • È stato osservato che la melatonina induce il CYP3A in vitro se somministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota. In caso di induzione enzimatica, si può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali somministrati contemporaneamente. • La melatonina non induce gli enzimi CYP1A in vitro se somministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. Pertanto, le interazioni tra melatonina ed altri principi attivi dovute all'effetto della melatonina sugli enzimi CYP1A probabilmente non sono significative. • Il metabolismo della melatonina è mediato principalmente dagli enzimi CYP1A. Pertanto, è possibile un'interazione tra la melatonina ed altri principi attivi dovuta al loro effetto sugli enzimi CYP1A. • E' necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l'AUC e 12 volte la Cmax sierica) attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte degli isoenzimi epatici CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). L'associazione tra queste sostanze deve essere evitata. • E' necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con 5o 8-metossipsoralene (5 e 8MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo. • E' necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con cimetidina, un inibitore del CYP2D, poiché aumenta i livelli plasmatici di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo. • Il fumo di sigaretta può diminuire i livelli di melatonina attraverso l'induzione del CYP1A2. • E' necessario usare particolare cautela nei pazienti trattati con estrogeni (ad esempio contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2. • Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni possono determinare un'aumentata esposizione alla melatonina. • Gli induttori del CYP1A2 come carbamazepina e rifampicina possono determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di melatonina. • Sono disponibili molti dati di letteratura circa gli effetti degli agonisti/antagonisti adrenergici, degli agonisti/antagonisti oppiacei, degli antidepressivi, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell’alcool sulla secrezione di melatonina endogena. Non è stato studiato se questi principi attivi interferiscono con gli effetti dinamici o cinetici di Melatonin Neurim o viceversa.

Interazioni farmacodinamiche • Non deve essere consumato alcool in associazione con Melatonin Neurim, poiché questo riduce l'efficacia di Melatonin Neurim sul sonno. • Melatonin Neurim può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico, è emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra Melatonin Neurim e zolpidem un'ora dopo la loro somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore riduzione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo. • In altri studi, Melatonin Neurim è stato somministrato in associazione con tioridazina ed imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in nessuno dei due studi. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di Melatonin Neurim ha comportato un maggior senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto ad imipramina da sola, ed una maggiore sensazione di pesantezza nella testa (“muzzy-headedness”) rispetto alla tioridazina da sola

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici relativi all’assunzione di melatonina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). A causa della mancanza di dati clinici, non si raccomanda l'uso del medicinale in donne in gravidanza o che intendono intraprendere una gravidanza. Allattamento Melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno, quindi probabilmente melatonina esogena è escreta nel latte materno. Esistono dati su modelli animali tra cui roditori, ovini, bovini e primati, che indicano un passaggio di melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o il latte. Pertanto, l'allattamento non è raccomandato per le donne trattate con melatonina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Melatonin Neurim altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Melatonin Neurim può causare sonnolenza, pertanto deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici (nei quali, complessivamente, 1.931 pazienti sono stati trattati con Melatonin Neurim e 1.642 pazienti hanno ricevuto placebo), il 48,8% dei pazienti trattati con Melatonin Neurim ha riportato una reazione avversa rispetto al 37,8% dei pazienti trattati con placebo. Se si confronta la percentuale dei pazienti che hanno riportato una reazione avversa rispetto alle 100 settimane-paziente, il valore è più alto per il placebo che per Melatonin Neurim (5,743 – placebovs. 3,013 – Melatonin Neurim). Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, nasofaringite, dolore alla schiena ed artralgia, reazioni considerate comuni, secondo la classificazione MedDRA, sia nel gruppo trattato con Melatonin Neurim che in quello trattato con placebo. Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse. All’interno degli studi clinici, complessivamente il 9,5% dei pazienti trattati con Melatonin Neurim ha riportato una reazione avversa rispetto al 7,4% dei pazienti trattati con placebo. Si riportano di seguito soltanto reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici nei pazienti, con frequenza pari o superiore a quanto osservato nei pazienti trattati con placebo.

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Herpes zoster Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipertrigliceridemia, ipocalcemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Irritabilità, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anomali, incubi, ansia Alterazioni dell'umore, aggressività, agitazione, pianto, sintomi di stress, disorientamento, risveglio precoce mattutino, aumento della libido, umore depresso, depressione Patologie del sistema nervoso Emicrania, cefalea, letargia, iperattività psicomotoria, capogiro, sonnolenza Sincope, deficit di memoria, disturbi dell'attenzione, stato sognante, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di qualità scadente, parestesie Patologie dell'occhio Diminuita acuità visiva, visione offuscata, aumentata lacrimazione Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine posturale, vertigini Patologie cardiache Angina pectoris, palpitazioni Patologie vascolari Ipertensione Vampate di calor

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali Dolore addominale, dolore della parte superiore dell'addome, dispepsia, ulcerazioni nella bocca, bocca secca, nausea Malattia da reflusso gastroesofageo, disordini gastrointestinali, eruzione vescicolare della mucosa orale, ulcerazione della lingua, disturbi gastrointestinali, vomito, rumori gastrointestinali anormali, flatulenza, ipersecrezione salivare, alitosi, fastidio addominale, disturbi gastrici, gastrite Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, sudorazione notturna, prurito, eruzione cutanea, prurito generalizzato, cute secca Eczema, eritema, dermatite della mano, psoriasi, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, patologia delle unghie Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolori alle estremità Artrite, spasmi muscolari, dolore al collo, crampi notturni Angioedema, edema della bocca, edema della lingua Patologie renali e urinarie Glicosuria, proteinuria Poliuria, ematuria, nicturia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sintomi di menopausa Priapismo, prostatite Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, dolore toracico Affaticamento, dolore, sete Galattorrea Esami diagnostici Anomalie dei test di funzionalità del fegato, aumento del peso corporeo Aumento degli enzimi epatici, anomalie degli elettroliti nel sangue, anomalie dei test di laboratori

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riferiti diversi casi di sovradosaggio dopo la commercializzazione del medicinale. La sonnolenza ha rappresentato l’evento avverso riferito con maggiore frequenza. Nella maggior parte dei casi l’intensità di tale evento è stata da lieve a moderata. In studi clinici, Melatonin Neurim è stato somministrato al dosaggio di 5 mg al giorno per 12 mesi senza alterare significativamente la natura delle reazioni avverse segnalate. È riportata in letteratura la somministrazione di dosi quotidiane fino a 300 mg di melatonina senza causare reazioni avverse clinicamente significative. In caso di sovradosaggio è prevedibile che si verifichi sonnolenza. La clearance del principio attivo si verifica entro 12 ore dall’ingestione. Non è richiesto alcun trattamento specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina , codice ATC: N05CH01. La melatonina è un ormone naturale prodotto dall’epifisi, strutturalmente legata alla serotonina. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il massimo tra le ore 2 e 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio. Essa è anche associata ad un effetto ipnotico e ad un’aumentata propensione al sonno. Meccanismo d’azione Si ritiene che l'attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno. Razionale d’uso Considerando sia il ruolo della melatonina nel sonno e nella regolazione del ritmo circadiano, che la diminuzione della secrezione di melatonina endogena in relazione all’età, la melatonina può migliorare in maniera efficace la qualità del sonno in particolar modo nei pazienti d'età pari o superiore a 55 anni che soffrono di insonnia primaria. Efficacia e sicurezza clinica Negli studi clinici nei quali i pazienti che soffrivano di insonnia primaria hanno ricevuto Melatonin Neurim 2 mg ogni sera per 3 settimane sono stati osservati dei miglioramenti nei pazienti trattati con il medicinale, rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di latenza del sonno (misurata con strumenti sia obiettivi che soggettivi), qualità soggettiva del sonno e funzionalità durante il giorno (sonno ristoratore) senza alcun deficit della vigilanza durante il giorno. In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (studio singolo-cieco con placebo), seguito da un periodo di trattamento di 3 settimane (doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli) ed un periodo di sospensione di 3 settimane, la latenza del sonno è risultata accorciata di 9 minuti rispetto a quanto osservato con placebo. Con Melatonin Neurim non sono stat

8 osservate alterazioni nell’architettura del sonno e nessun effetto sulla durata del sonno REM (Rapid Eye Movement). Con Melatonin Neurim 2 mg non si è verificata alcuna modifica nelle funzioni diurne. In uno studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ed un periodo di sospensione di 2 settimane con placebo, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stata del 47% nel gruppo trattato con Melatonin Neurim contro il 27% nel gruppo trattato con placebo. Inoltre, la qualità del sonno e la vigilanza al mattino sono risultate significativamente migliorate con Melatonin Neurim rispetto a placebo. Le variabili del sonno sono ritornate gradualmente ai valori iniziali, senza effetto rebound, e senza alcun aumento delle reazioni avverse o sintomi da sospensione. In un secondo studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, seguito da un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, la percentuale di pazienti che ha manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stata del 26% nel gruppo trattato con Melatonin Neurim contro il 15% nel gruppo trattato con placebo. Melatonin Neurim ha diminuito la latenza del sonno riferita dai pazienti di 24,3 minuti contro 12,9 minuti per i pazienti trattati con placebo. Inoltre la qualità del sonno, il numero di risvegli e lo stato di vigilanza al mattino riferiti dai pazienti sono migliorati significativamente con Melatonin Neurim rispetto a placebo. La qualità della vita è migliorata in misura significativa con Melatonin Neurim 2 mg rispetto a quanto osservato con placebo. Un’altra sperimentazione clinica randomizzata (n=600) ha confrontato gli effetti di Melatonin Neurim e placebo per un massimo di sei mesi. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 3. Lo studio ha dimostrato dei miglioramenti nella latenza del sonno, nella qualità del sonno e nello stato di vigilanza al mattino, senza alcun sintomo da sospensione né insonnia rebound. Lo studio ha dimostrato che i benefici osservati dopo 3 settimane venivano mantenuti fino a 3 mesi ma il set di analisi primaria a 6 mesi non è stato superato. A 3 mesi, il numero di pazienti responsivi nel gruppo trattato con Melatonin Neurim era di circa 10% in più. Popolazione pediatrica Uno studio pediatrico (n=125) con dosi di melatonina a rilascio prolungato da 2, 5 o 10 mg in mini-compresse da multipli di 1 mg (forma farmaceutica appropriata per l’età), con un periodo basale di run-in con placebo di due settimane e un periodo di trattamento di 13 settimane a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato un miglioramento del tempo di sonno totale (TST) dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco; i partecipanti hanno dormito più a lungo con il trattamento attivo (508 minuti) rispetto al placebo (488 minuti). Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, si è anche verificata una riduzione della latenza del sonno con il trattamento attivo (61 minuti) rispetto al placebo (77 minuti), senza anticipare l’ora del risveglio. Inoltre, si sono verificati meno ritiri nel gruppo con il trattamento attivo (9 pazienti; 15,0%) rispetto al gruppo con placebo (21 pazienti; 32,3%). Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati dall’85% dei pazienti nel gruppo con trattamento attivo e dal 77% dei pazienti nel gruppo con placebo. Le patologie del sistema nervoso sono state più comuni nel gruppo con trattamento attivo (42%), rispetto al gruppo con placebo (23%); tale differenza era riconducibile principalmente a sonnolenza e cefalea, più frequenti nel gruppo con trattamento attivo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può diminuire fino al 50% nei pazienti anziani. La cinetica della melatonina è lineare nel range 2-8 mg.

La biodisponibilità è nell’ordine del 15%. Vi è un significativo effetto di primo passaggio con un metabolismo di “primo passaggio” stimato nell’ordine del 85%. La Tmax si raggiunge dopo 3 ore in stato di nutrizione. La velocità dell’assorbimento della melatonina e la Cmax dopo la somministrazione orale di Melatonin Neurim 2 mg sono influenzate dal cibo. La presenza di cibo ha ritardato l’assorbimento della melatonina con conseguente ritardo (Tmax=3,0 h vs. Tmax=0,75 h) e diminuzione della massima concentrazione plasmatica in stato di nutrizione (Cmax=1020 pg/ml vs. Cmax=1176 pg/ml). Distribuzione In vitro il legame della melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%. Melatonin Neurim si lega principalmente all’albumina, alla glicoproteina alfa1-acida ed alle lipoproteine ad alta densità. Biotrasformazione Dati sperimentali suggeriscono che nel metabolismo della melatonina sono coinvolti gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2 e forse anche CYP2C19 del sistema del citocromo P450. Il metabolita principale è 6-sulfatossi melatonina (6-S-MT), che è inattiva. La biotrasformazione avviene nel fegato. L’eliminazione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ingestione. Eliminazione L’emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore. L’eliminazione avviene per escrezione renale dei metaboliti. L'89% viene eliminato sotto forma di coniugati glucoronidi e solfati di 6-idrossimelatonina ed il 2% come melatonina (principio attivo immodificato). Sesso È evidente un aumento della Cmax di 3-4 volte per le donne rispetto agli uomini. È stata osservata anche una variabilità di 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso. Tuttavia non è stata riscontrata alcuna differenza farmacodinamica tra uomini e donne nonostante le differenze nei livelli ematici. Popolazioni speciali Anziani È noto che il metabolismo della melatonina diminuisce con l'avanzare dell'età. Con vari dosaggi sono stati segnalati livelli maggiori nell'AUC e nel Cmax in pazienti più anziani rispetto ai più giovani, a conferma di un minore metabolismo della melatonina nei soggetti anziani. I livelli della Cmax erano intorno a 500 pg/ml negli adulti (18-45 anni) rispetto a 1200 pg/ml negli anziani (55-69 anni); i livelli dell'AUC erano di circa 3000 pg*h/mL negli adulti contro 5000 pg*h/ml negli anziani. Compromissione renale I dati dell’azienda indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute. Tale osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo. I livelli riscontrati nel sangue dei pazienti alle ore 23:00 (2 ore dopo la somministrazione), dopo 1 e 3 settimane di somministrazione quotidiana, sono stati rispettivamente di 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg/ml e sono simili a quelli riscontrati in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di Melatonin Neurim 2 mg. Compromissione epatica Il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina e di conseguenza l'insufficienza epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena. I livelli plasmatici di melatonina in pazienti con cirrosi sono risultati significativamente aumentati durante le ore diurne. I pazienti hanno presentato un'eliminazione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai controlli.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Lo studio sul potenziale cancerogeno condotto sui ratti non ha rilevato alcun effetto significativo per l’uomo. In studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione orale di melatonina a femmine gravide di topo, ratto o coniglio non si è tradotta in alcun evento avverso sulla prole, misurato in termini di vitalità del feto, anomalie scheletriche o organiche, rapporto numerico dei sessi, peso alla nascita e successivo sviluppo fisico, funzionale e sessuale. Un lieve effetto sulla crescita post-natale e sulla vitalità è stato riscontrato soltanto in ratti trattati con dosaggi molto elevati, pari ad un dosaggio di circa 2000 mg/die nell'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ammonio metacrilato copolimero tipo B Calcio idrogenofosfato biidrato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Talco Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister strip di PVC/PVDC opaco con retro in foglio di alluminio. La confezione consiste in un blister strip contenente 7, 20 o 21 compresse, oppure in due blister strip contenenti 15 compresse ciascuno (30 compresse). I blister sono confezionati in astucci di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Francia e-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1694/001 EU/1/22/1694/002 EU/1/22/1694/003 EU/1/22/1694/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo

GG mese AAAA Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Iberfar Indústria Farmacêutica S.A. Estrada Consiglieri Pedroso 123 Queluz De Baixo Barcarena 2734-501 Portogallo Rovi Pharma Industrial Services, S.A. Vía Complutense, 140 Alcalá de Henares Madrid, 28805 Spagna Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).