BUPIVACAINA AGUETTANT

1. Denominazione del medicinale

Bupivacaina Aguettant 5 mg/mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione iniettabile contiene bupivacaina cloridrato monoidrato pari a 5 mg di bupivacaina cloridrato. Ogni fiala da 4 mL contiene bupivacaina cloridrato monoidrato pari a 20 mg di bupivacaina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile Soluzione limpida e trasparente pH = da 4,0 a 6,0 Osmolalità: 420-520 mOsm/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bupivacaina Aguettant è indicata per adulti e bambini di tutte le età. - Anestesia spinale negli interventi chirurgici e ostetrici, ad esempio negli interventi urologici e negli interventi agli arti inferiori della durata di 1,5-3 ore - Interventi addominali della durata di 1,5-3 ore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere utilizzato solo da un medico esperto in anestesia regionale o sotto la sua supervisione. Deve essere utilizzata la dose più bassa necessaria per ottenere un’anestesia adeguata. Posologia Adulti e bambini o adolescenti al di sopra dei 40 kg I dosaggi riportati nella seguente tabella 1 sono raccomandati come guida per l’uso nell’adulto medio. Si verificano variazioni individuali nell’insorgenza e nella durata.

Tabella 1 Dosaggi raccomandati Indicazione Dose mL Dose mg Tempo di insorgenza min (approssimativo) Durata Ore (approssimativa) Chirurgia urologica 1,5-3 mL 7,5-15 mg 5-8 min 1,5-3 ore Chirurgia degli arti inferiori, compresa la chirurgia dell'anca 2-4 mL 10-20 mg 5-8 min 1,5-3 ore Chirurgia addominale (compreso il parto cesareo) 2-4 mL 10-20 mg 5-8 min 1,5-3 ore L’esperienza clinica relativa a dosi superiori a 20 mg non è attualmente disponibile. L’iniezione spinale deve essere eseguita solo dopo che lo spazio subaracnoideo è stato chiaramente identificato attraverso l’iniezione lombare (il liquido cerebrospinale chiaro fuoriesce attraverso l’ago spinale o è visibile durante l’aspirazione). Se l’anestesia fallisce, si deve fare un solo nuovo tentativo di somministrare il farmaco a un livello diverso del midollo spinale, utilizzando un volume minore di medicinale. Un motivo per un effetto inadeguato può essere una cattiva distribuzione del medicinale a livello intratecale. Se l’anestesia appare inadeguata, un cambiamento della posizione del paziente può migliorare la distribuzione del medicinale. Popolazione speciali Popolazione anziana Negli anziani la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Nelle situazioni in cui è presente pressione intraddominale elevata (termine della gravidanza, ascite, obesità), c’è il potenziale rischio di un blocco spinale eccessivamente diffuso. In queste popolazioni la dose deve essere ridotta, fino al 20-30% nelle pazienti in fase avanzata di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini fino a 40 kg Questo medicinale può essere utilizzato nei bambini. Una delle differenze tra i bambini piccoli e gli adulti è il volume relativamente elevato del liquor nei neonati e nei lattanti, che richiede una dose/kg relativamente maggiore per produrre lo stesso livello di blocco rispetto agli adulti. Le procedure di anestesia regionale pediatrica devono essere eseguite da medici qualificati che abbiano familiarità con questa popolazione e con le tecniche. Le dosi riportate nella tabella devono essere considerate come linee guida per l’uso nei pazienti pediatrici. Si verificano variazioni individuali. I libri di testo standard devono essere consultati per i fattori che influenzano la tecnica di blocco specifica e per le esigenze dei singoli pazienti. Si deve utilizzare la dose più bassa necessaria per un’anestesia adeguata.

Tabella 2 Dosaggi raccomandati nei neonati, nei lattanti e nei bambini Peso corporeo (kg) Dose (mg/kg) < 5 0,40-0,50 mg/kg 5-15 0,30-0,40 mg/kg 15-40 0,25-0,30 mg/kg Modo di somministrazione Solo per uso intratecale. Non iniettare per via intravascolare. Il sito di iniezione consigliato è al di sotto della L3.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni generali relative all’anestesia intratecale: • Malattie attive acute del sistema nervoso centrale come meningite, tumori, poliomielite, emorragia intracranica. • Infezione piogenica della cute in corrispondenza o adiacente al sito di puntura lombare. • Stenosi spinale e malattia attiva (ad es. spondilite, tumore, tubercolosi) o trauma recente (ad es. frattura della colonna vertebrale). • Setticemia. • Anemia perniciosa con degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. • Shock cardiogeno o ipovolemico. • Disturbi della coagulazione o trattamento anticoagulante in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’anestesia intratecale deve essere eseguita solo da medici con le conoscenze e l’esperienza necessarie. Le procedure di anestesia regionale o locale devono sempre essere eseguite in un’area adeguatamente attrezzata e dotata di personale. Le attrezzature e i farmaci per la rianimazione devono essere immediatamente disponibili e l’anestesista deve essere sempre presente. Va notato che l’anestesia spinale può talvolta causare blocchi importanti con paralisi dei muscoli intercostali e del diaframma, soprattutto nelle donne in gravidanza. Occorre prestare attenzione ai pazienti con blocco AV II o III, poiché gli anestetici locali possono ridurre la conduttività del miocardio. I pazienti in cattive condizioni generali a causa dell’invecchiamento o di altri fattori compromettenti, come disfunzioni epatiche o renali avanzate, richiedono particolare attenzione. I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza e deve essere preso in considerazione il monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi. L’anestesia intratecale può causare ipotensione e bradicardia. Il rischio di questi effetti può essere ridotto, ad esempio, iniettando un vasopressore. L’ipotensione deve essere trattata immediatamente per via endovenosa con un simpaticomimetico, da ripetere se necessario. Si deve esercitare cautela in particolare per pazienti con lesioni cardiache dipendenti dal precarico (ad es. stenosi aortica). La bupivacaina, come tutti gli anestetici locali, può causare effetti di tossicità acuta sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare, con conseguenti elevate concentrazioni ematiche. Ci

si verifica soprattutto in caso di somministrazione intravascolare involontaria o di iniezione in aree altamente vascolarizzate. Aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, collasso cardiocircolatorio improvviso e morte sono stati riportati in relazione ad alte concentrazioni sistemiche di bupivacaina. Non si prevedono concentrazioni sistemiche elevate con le dosi normali utilizzate per l’anestesia intratecale. Un effetto avverso raro ma grave nell’anestesia spinale è il blocco spinale esteso o totale che provoca depressione cardiovascolare e respiratoria. La depressione cardiovascolare è causata da un blocco simpatico esteso che può provocare ipotensione e bradicardia o insufficienza cardiaca. La depressione respiratoria può essere causata dal blocco dell’innervazione dei muscoli respiratori, compreso il diaframma. Il rischio di blocco spinale elevato o totale, con conseguente depressione cardiovascolare e respiratoria, è maggiore negli anziani e nelle pazienti in fase avanzata di gravidanza. Pertanto, in questi pazienti la dose deve essere ridotta. In rari casi l’anestesia spinale può causare lesioni neurologiche con conseguente parestesia, anestesia, debolezza motoria e paralisi. Occasionalmente queste lesioni sono permanenti. Si presume che i disturbi neurologici, come la sclerosi multipla, l’emiplegia, la paraplegia e le lesioni neuromuscolari non siano influenzati negativamente dall’anestesia intratecale, ma richiede cautela. Prima di iniziare il trattamento è necessario valutare il rapporto rischio-beneficio. Si deve esercitare cautela e si deve eseguire un’attenta valutazione prima dell’anestesia locale nei seguenti casi, a seconda della valutazione clinica e della capacità di gestire potenziali complicazioni: - Pazienti con dolore dorsale cronico: si raccomanda un’attenta valutazione prima dell’anestesia locale per rilevare potenziali controindicazioni per l’uso dell’anestesia locale (ad es. stenosi spinale). - Pazienti con cefalea preesistente: si raccomanda un’attenta valutazione per rilevare potenziali controindicazioni per l’uso dell’anestesia locale (ad es. pressione intracranica aumentata). - Pazienti con ipotensione: poiché bupivacaina può peggiorare l’ipotensione, sono necessari uno stretto monitoraggio e appropriato trattamento e possono essere considerate opzioni anestetiche alternative in pazienti con ipotensione rilevante preesistente. Bupivacaina non deve essere usata in caso di grave ipotensione a causa di shock cardiogeno o ipovolemico (vedere paragrafo 4.3). - Parestesia persistente: prima di usare l’anestesia spinale, gli operatori sanitari devono valutare lo stato neurologico globale del paziente e considerare approcci alternativi se sono presenti parestesie persistenti. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La bupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono altri anestetici locali o medicinali strutturalmente simili agli anestetici locali di tipo amidico, cioè gli antiaritmici di classe IB, poiché gli effetti tossici sono additivi. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con gli anestetici locali e gli antiaritmici di classe III (ad esempio l’amiodarone) (Vedere anche 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

La bupivacaina attraversa la placenta. Sebbene le concentrazioni di bupivacaina nel cordone ombelicale siano inferiori a quelle del siero materno, le concentrazioni di bupivacaina libera rimangono le stesse. È ragionevole supporre che a un gran numero di donne in gravidanza e in età fertile sia stata somministrata bupivacaina. Finora non sono stati segnalati disturbi specifici del processo riproduttivo, ad esempio nessun aumento dell’incidenza di malformazioni (vedere anche paragrafo 5.3). Tuttavia, si noti che la dose deve essere ridotta del 20-30% per le pazienti nelle ultime fasi della gravidanza a causa del rischio di depressione respiratoria neonatale, ipotensione e bradicardia. (Vedere anche paragrafo 4.4). La bupivacaina può essere durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Allattamento La bupivacaina viene escreta nel latte materno in piccole quantità ed è scarsamente assorbita per via orale, pertanto non si prevedono effetti avversi nei neonati allattati al seno. È quindi possibile allattare dopo l’anestesia con bupivacaina. Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo e animali relativi all’effetto della bupivacaina sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli anestetici locali, oltre all’effetto anestetico diretto, possono avere un effetto molto lieve sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo sulla locomozione e sul grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti collaterali causati dal prodotto di per sé sono difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (ad es. diminuzione della pressione arteriosa, bradicardia, ritenzione urinaria temporanea), dagli eventi causati direttamente (ad es. ematoma spinale) o indirettamente (ad es. meningite, ascesso epidurale) dall’iniezione o dagli eventi associati alla fuoriuscita cerebrospinale (ad es. cefalea post-puntura durale). Per informazioni sui sintomi e sul trattamento della tossicità sistemica acuta, vedere paragrafo 4.9 Sovradosaggio. Tabella 3 Elenco delle reazioni avverse Classificazio ne per Sistemi e Organi Molto comune ≥1/10 Comune da ≥1/100 a < 1/10 Non comune da ≥1/1 000 a < 1/100 Raro da ≥1/10 000 a < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche,

Shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Cefalea postpuntura durale Parestesia, Paresi, Disestesia Blocco spinale totale (non intenzionale), Paraplegia, Paralisi, Neuropatia, Aracnoidite Patologie cardiache Bradicardia Arresto cardiaco Patologie vascolari Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e Depressione respiratoria Patologie gastrointestin ali Nausea Vomito Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare, Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Ritenzione idrica, Incontinenza urinaria Popolazione pediatrica Reazioni avverse al farmaco nei bambini sono simili a quelle degli adulti, ma nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità sistemica da anestetico locale quando il blocco viene somministrato durante sedazione o anestesia generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Tossicità sistemica acuta La bupivacaina può causare effetti tossici acuti di natura nervosa centrale e cardiovascolare se somministrata in dosi elevate, soprattutto se somministrata per via intravascolare. Se il medicinale viene utilizzato come raccomandato, è improbabile che si raggiungano livelli ematici sufficientemente elevati da provocare tossicità sistemica. Tuttavia, se vengono somministrati contemporaneamente altri anestetici locali, gli effetti tossici sono additivi e possono causare reazioni tossiche sistemiche. Le reazioni avverse sistemiche sono caratterizzate da intorpidimento della lingua, stordimento, vertigini e tremori, seguiti da convulsioni e disturbi cardiovascolari. Trattamento della tossicità sistemica acut

La somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente se compaiono segni di tossicità sistemica acuta o di blocco spinale totale. I sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, depressione del sistema nervoso centrale) devono essere trattati immediatamente con un adeguato sostegno della pervietà delle vie aeree e della respirazione e con la somministrazione di anticonvulsivanti, (barbiturici o benzodiazepine). Se dovesse verificarsi un arresto circolatorio, deve essere effettuata immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. L’ossigenazione, la ventilazione e il supporto circolatorio ottimali e il trattamento dell’acidosi metabolica sono di vitale importanza. Se si verificasse un arresto cardiaco, potrebbe essere necessario prolungare le manovre di rianimazione per il raggiungimento di un esito favorevole e fornire un trattamento appropriato secondo le linee guida/protocolli di supporto vitale avanzato. La somministrazione di emulsione lipidica al 20% per via endovenosa deve essere presa in considerazione subito dopo la gestione delle vie aeree. Se si verificasse depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento adeguato con fluidi per via endovenosa, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsione lipidica. Nei bambini, il dosaggio deve essere adeguato all’età e al peso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, codice ATC: N01B B01. Questo medicinale contiene bupivacaina che è un anestetico locale, di tipo amidico, a lunga durata d’azione. Bupivacaina blocca in modo reversibile la conduzione nervosa e previene l’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare della fibra nervosa. Effetti simili si osservano anche sulle membrane eccitatorie del cervello e del muscolo cardiaco. Questo medicinale è destinato all’anestesia spinale iperbarica. La densità relativa della soluzione iniettabile è di 1,026 a 20 ºC (equivalente a 1,021 a 37 ºC) e la diffusione iniziale nello spazio subaracnoideo è notevolmente influenzata dalla gravità. Nella somministrazione spinale, viene somministrata una piccola dose che determina una concentrazione relativamente bassa e una breve durata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La bupivacaina presenta un’elevata solubilità lipidica. Il coefficiente di ripartizione olio/acqua è 27,5. La bupivacaina presenta un assorbimento completo e bifasico dallo spazio subaracnoideo con emivite per entrambe le fasi di circa 50 e circa 400 minuti, con ampie variazioni. Il lento assorbimento è un fattore che determina la velocità di eliminazione della bupivacaina, il che spiega perché l’emivita apparente è più lunga rispetto alla somministrazione endovenosa. L’assorbimento dallo spazio subaracnoideo è relativamente lento e ciò, in combinazione con la bassa dose richiesta per l’anestesia spinale, determina una concentrazione plasmatica massima relativamente bassa (circa 0,4 mg/mL per 100 mg iniettati). Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica totale è di circa 0,58 L/min, il volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 73 L, l’emivita di eliminazione di 2,7 ore e il rapporto di estrazione epatica di circa 0,40. La bupivacaina è quasi completamente metabolizzata nel fegato, principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e N-dealchilazione a PPX,

mediate dal citocromo P450 3A4. Pertanto, la clearance dipende dal flusso ematico epatico e dall’attività dell’enzima metabolizzatore. La bupivacaina attraversa la placenta e la concentrazione di bupivacaina non legata rimane la stessa nella madre e nel feto. Tuttavia, la concentrazione plasmatica totale è inferiore nel feto a causa del minor grado di legame con le proteine. Nei bambini la farmacocinetica è simile a quella negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di tossicità acuta e subcronica, i dati non clinici non rivelano rischi particolari oltre a quelli già riportati altrove in questo documento. Il potenziale mutageno e cancerogeno della bupivacaina non è stato determinato. La bupivacaina attraversa la placenta. Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una diminuzione della sopravvivenza della prole di ratti e l’embrioletalità nei conigli a dosi di bupivacaina numerose volte superiori alla dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glucosio monoidrato Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Questo medicinale deve essere usato immediatamente dopo l’apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro riempite con 4 mL. Ogni fiala è confezionata singolarmente in una confezione blister sigillata con una copertura blister removibile. L’esterno delle fiale è sterile. Scatola da 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso: Prima della somministrazione del medicinale, verificare visivamente che il contenuto non presenti qualsiasi alterazione di colore e che non siano presenti particelle. Deve essere usata solo la soluzione limpida e incolore priva di particelle o precipitati. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratoire Aguettant 1 rue Alexander Fleming 69007 Lione Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051741015 - "5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN VETRO DA 4 ML

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo