BUPIVACAINA FISIOPHARMA

1. Denominazione del medicinale

Bupivacaina Fisiopharma 2,5 mg/ml soluzione iniettabile Bupivacaina Fisiopharma 5 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bupivacaina Fisiopharma 2,5 mg/ml soluzione iniettabile Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2,5 mg di bupivacaina cloridrato. Bupivacaina Fisiopharma 5 mg/ml soluzione iniettabile Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di bupivacaina cloridrato. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni fiala da 5 ml contiene 17.7 mg di sodio. Ogni fiala da 10 ml contiene 35.4 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bupivacaina Fisiopharma si può utilizzare nei seguenti tipi di anestesia periferica: - Infiltrazione locale tronculare, loco regionale - Blocco simpatico - Peridurale, sacrale - Spinale subaracnoidea. Bupivacaina Fisiopharma è quindi indicata in tutti gli interventi di: - chirurgia generale, - ortopedia, - oculistica, - otorinolaringoiatria, - stomatologia, - ostetricia e ginecologia, - dermatologia, sia impiegata da sola sia associata ad altri medicinali anestetici. Bupivacaina Fisiopharma soluzione iniettabile • Anestesia chirurgica negli adulti e nei bambini al di sopra dei 12 anni di età, • Gestione del dolore acuto negli adulti, negli infanti e nei bambini al di sopra di 1 anno di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

È sempre necessario avere la disponibilità immediata dell’equipaggiamento dei farmaci e del personale idonei al trattamento di emergenza. Adulti e bambini sopra i 12 anni di età Bupivacaina Fisiopharma è solitamente usata in dosaggi minimi, variabili secondo le indicazioni, da 2-3 mg a 100-150 mg come indicato a titolo orientativo nella tabella:

FISIOPHARMA SRL Tipo di anestesia Conc. (mg/ml) Dosaggio Osservazioni ml mg / Blocco del trigemino 2,5 5 15 0.5 - 4 2,5-12,5 2,5 - 20 / Blocco ascellare 2,5 5 20 - 40 10 - 30 50 - 100 50 - 150 / Blocco intercostale 2,5 5 4 - 8 3 - 5 10 - 20 15 - 25 la posologia si intende per ogni spazio intercostale Peridurale 2,5 5 30 - 40 10 - 20 75 - 100 50 - 100 / Peridurale continua 2,5 5 Si inizia con 10 ml poi 3-5-8 ml ogni 4 – 6 ore, a seconda dei segmenti che si desidera anestetizzare e dell’età del paziente. / Sacrale 2,5 5 15 - 40 15 - 20 37,5 - 100 75 - 100 / Blocco pelvico 5 20 - 30 100 - 150 / Spinale subaracnoidea 5 4 20 / Attenzione: le fiale non contengono conservanti parasettici, vanno utilizzate per una sola somministrazione. Eventuali rimanenze andranno scartate. Il dosaggio massimo per un adulto e per singola somministrazione non dovrebbe superare i 150 mg, corrispondenti a 30 ml della soluzione 5 mg/ml e a 60 ml della soluzione 2,5 mg/ml; più in generale, la dose di sicurezza, sia per gli adulti sia per i bambini, che è consigliabile non superare, è di 2 mg/kg per singola somministrazione. Nella terapia antalgica protratta si impiegano solitamente dosi variabili da 0,25 a 1 mg/kg di peso corporeo; la somministrazione può essere ripetuta 2-3 volte nelle 24 ore. N.B. Quando si effettuano blocchi prolungati per somministrazione in boli successivi, deve essere considerato il rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. La dose da somministrare deve essere calcolata basandosi sull’esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente. È necessario usare le dosi più basse che possano consentire di ottenere una adeguata anestesia. Possono manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Il grado di diffusione dell’anestesia può essere difficilmente prevedibile ma viene influenzato dal volume di farmaco somministrato specialmente per quanto riguarda le soluzioni isobariche. Per prevenire una iniezione intravascolare accidentale, va effettuata una aspirazione prima e durante la somministrazione di bupivacaina, che deve essere iniettata lentamente o in dosi crescenti. Durante la procedura controllare accuratamente le funzioni vitali del paziente e mantenere il contatto verbale. Nel caso in cui sia richiesta una anestesia epidurale, si raccomanda di far precedere una dose test di 3-5 ml di bupivacaina, eventualmente associata ad adrenalina. Un’iniezione intravascolare accidentale può essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca; un’iniezione intratecale accidentale si riconosce da segni di blocco spinale. Al primo segno di tossicità, interrompere immediatamente la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Pazienti pediatrici da 1 a 12 anni di età I dati sulla sicurezza ed efficacia di Bupivacaina soluzione iniettabile nei bambini con età inferiore a 12 anni sono limitati. Procedure di anestesia regionali pediatriche devono essere effettuate da medici qualificati che hanno familiarità con questa popolazione e con la tecnica.

FISIOPHARMA SRL Le dosi della tabella devono essere considerate come linee guida per l'uso in pediatria. Possono verificarsi variazioni individuali. Nei bambini con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve basarsi sul peso corporeo ideale (vedere paragrafo 4.4). Testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Deve essere utilizzata la dose più bassa necessaria per una adeguata anestesia. Dose raccomandata per i bambini da 1 a 12 anni di età Conc. mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg Inizio min Durata dell’effetto ore DOLORE ACUTO (peri-e post operatorio) Blocco del Campo operatorio (ad es, blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2.5 5.0 0.5 - 2.0 0.5 - 2.0 Blocco dei Nervi Periferici (ad es. ileoinguinaliileoipogastrici) 2.5 5.0 0.5 - 2.0 0.5 - 2.0 a) a) a) L'inizio e la durata del blocco dei nervi periferici dipendono dal tipo di blocco e dalla dose somministrata. Nei bambini il dosaggio deve essere calcolato sulla base del peso fino a 2 mg/kg. Per evitare l'iniezione intravascolare, l’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di bupivacaina. Questa deve essere iniettata lentamente in dosi incrementali, in particolare nelle vie epidurali lombare e toracica, osservando costantemente e attentamente le funzioni vitali del paziente. È stata eseguita infiltrazione peritonsillare nei bambini sopra i 2 anni di età con bupivacaina 2,5 mg/ml alla dose di 7,5-12,5 mg per tonsilla. Blocchi ileoinguinali-ileoipogastrici sono stati effettuati nei bambini di 1 anno o più grandi con bupivacaina 2,5 mg/ml alla dose di 0,1-0,5 ml/kg equivalente a 0,25-1,25 mg/kg. I bambini dai 5 anni o più grandi hanno ricevuto bupivacaina 5 mg/ml alla dose di 1,25-2 mg/kg. Per blocchi penieni bupivacaina 5 mg/ml è stata utilizzata alle dosi totali di 0,2-0,5 ml/kg equivalenti a 1-2,5 mg/kg. La sicurezza e l’efficacia dell’iniezione del bolo epidurale intermittente o dell’infusione continua non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati. La sicurezza e l'efficacia di Bupivacaina Fisiopharma nei bambini < 1 anno di età non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - ipersensibilità ad altri anestetici locali dello stesso gruppo (tipo ammidico), - ipersensibilità ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, - anestesia epidurale in ostetricia con bupivacaina allo 0.75 % (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - blocco paracervicale in ostetricia vedere paragrafo 4.6) - anestesia intravenosa regionale (Bier Block), in quanto la perdita accidentale di bupivacaina nel circolo potrebbe provocare reazioni tossiche sistemiche acute.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sono stati riportati casi di arresto cardiaco o morte a seguito dell’uso di bupivacaina per anestesia epidurale o blocco dei nervi periferici. In alcuni casi la rianimazione è risultata difficile o impossibile nonostante l’adeguata condotta delle manovre e delle procedure rianimatorie (vedere paragrafo 4.3).

FISIOPHARMA SRL Bupivacaina, come tutti gli anestetici locali, quando viene utilizzata per procedure anestetiche locali che determinino elevate concentrazioni ematiche di farmaco, può provocare effetti tossici acuti a carico del sistema nervoso centrale e del sistema cardiovascolare, soprattutto nel caso di somministrazione intravascolare accidentale o di iniezione in zone molto vascolarizzate. A seguito di elevate concentrazioni sistemiche di bupivacaina, sono state riferite aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, collasso cardiovascolare improvviso e morte. Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. È necessario avere la disponibilità immediata dell’equipaggiamento e dei farmaci necessari al monitoraggio e alla rianimazione di emergenza. Nei pazienti sottoposti a blocco maggiore o che ricevono dosi elevate di farmaco deve essere inserito, prima della somministrazione dell’anestetico locale, un catetere endovenoso. Il medico deve avere effettuato un addestramento completo e adeguato sulla procedura da utilizzare e deve essere esperto nella diagnosi e trattamento di effetti indesiderati, tossicità sistemica o altre complicanze (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Il blocco dei nervi maggiori periferici può comportare la somministrazione di un elevato volume di anestetico locale in zone molto vascolarizzate, spesso vicino a grossi vasi dove esiste un aumentato rischio di iniezione intravascolare e/o di rapido assorbimento sistemico, che può portare a concentrazioni plasmatiche elevate. Sebbene l’anestesia regionale rappresenti frequentemente la tecnica anestetica di elezione, alcuni pazienti richiedono una speciale attenzione per ridurre il rischio di pericolosi effetti collaterali: - pazienti anziani o debilitati; - pazienti con blocco cardiaco parziale o completo in quanto gli anestetici locali possono deprimere la conduzione cardiaca; - pazienti con patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzionalità renale; - pazienti in avanzato stato di gravidanza; - i pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere sottoposti a stretta sorveglianza e va considerata l’opportunità del monitoraggio ECG in quanto gli effetti a livello cardiaco possono essere additivi. - pazienti in trattamento con farmaci inibitori delle MAO o con antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.5). Bupivacaina deve essere usata con assoluta cautela in questi soggetti e il medico deve verificare le condizioni circolatorie del paziente da trattare prima dell’uso. Danno epatico indotto da farmaco A seguito di iniezioni ripetute o infusioni a lungo termine di bupivacaina è stata osservata disfunzione epatica, con aumenti reversibili di alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (AlkP), e bilirubina. Se si osservano segni di disfunzione epatica durante la somministrazione di bupivacaina, il medicinale deve essere interrotto. Alcune tecniche di anestesia locale possono essere associate a reazioni avverse severe, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato: - Blocco nervoso centrale: può provocare depressione cardiovascolare specialmente in presenza di ipovolemia. L’anestesia epidurale deve quindi essere utilizzata con cautela in pazienti con ridotta funzionalità cardiovascolare. - Iniezioni retrobulbari: possono, in casi molto rari, raggiungere lo spazio subaracnoideo cerebrale provocando cecità temporanea, collasso cardiovascolare, apnea, convulsioni, ecc. Tali reazioni devono essere diagnosticate e trattate immediatamente. - Iniezioni retro e peribulbari di anestetici locali: comportano un basso rischio di disfunzione muscolare persistente a livello oculare. Cause primarie includono traumi e/o effetti tossici locali a carico di muscoli e/o nervi. La gravità di tali reazioni a carico dei tessuti è correlata alla entità del trauma, alla concentrazione di anestetico locale e alla durata di esposizione tissutale all’anestetico locale. Come per tutti gli anestetici locali, è quindi necessario usare le dosi e le concentrazioni più basse che possano consentire di ottenere l’effetto ricercato. I vasocostrittori possono aggravare reazioni a carico dei tessuti e devono essere utilizzati solamente se indicati. - Anestetici locali, anche a basse dosi, iniettati nella testa e nel collo, come in corso di esecuzione di blocchi del ganglio stellato, possono produrre tossicità sistemica a causa di iniezione intra-arteriosa involontaria o di riassorbimento intravascolare o nello spazio subaracnoideo.

FISIOPHARMA SRL - L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per bupivacaina. Sono stati registrati casi di condrolisi, principalmente a livello dell’articolazione della spalla, in pazienti che hanno ricevuto infusione intra-articolare continua post-operatoria di anestetici locali. La dose totale da impiegare deve essere calcolata tenendo presente l’età del soggetto, le sue condizioni di salute e i principali rilievi anamnestici. Il peso specifico della bupivacaina 2,5 mg/ml o 5 mg/ml è di 1.006 a 20°C e di 0.997 a 37°C. Sono stati riportati casi di arresto cardiaco a seguito dell’uso di bupivacaina per anestesia epidurale in partorienti; nella maggior parte dei casi, ciò è avvenuto in seguito all’uso della soluzione allo 0.75% (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Tale concentrazione va riservata a quelle procedure chirurgiche in cui siano necessari un alto grado di rilassamento muscolare ed un effetto prolungato. Occorre evitare qualsiasi sovradosaggio di anestetico, e non somministrare mai due dosi massime di quest’ultimo senza che sia trascorso un intervallo minimo di 24 ore. È necessario comunque usare le dosi e le concentrazioni più basse che possono consentire di ottenere l’effetto ricercato.. L’anestesia epidurale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio può essere ridotto con il preriempimento del circolo con soluzioni di cristalloidi o di colloidi e/o iniettando un vasopressore (ad es. simpaticomimetico) per via endovenosa, anche eventualmente con somministrazioni ripetute. È consigliabile usare una adeguata dose-test di bupivacaiana prima dell’esecuzione dell’anestesia, eventualmente in associazione con adrenalina al fine di ridurre il rischio di un’accidentale iniezione endovenosa. La soluzione anestetica deve essere iniettata con cautela in piccole dosi dopo 10 secondi circa da una preventiva aspirazione. Qualora si pratichino infiltrazioni per anestesia locale in zone sprovviste di possibilità di circolo collaterale (dita, radice del pene, ecc.) è norma cautelativa usare l’anestetico senza vasocostrittore per evitare necrosi ischemica. Specialmente quando si devono infiltrare zone molto vascolarizzate è consigliabile lasciar trascorrere circa 2 minuti prima di procedere al blocco loco-regionale vero e proprio. Durante la somministrazione il paziente deve essere mantenuto sotto accurato controllo sospendendo immediatamente la somministrazione al primo segno di allarme (per esempio, modificazioni del sensorio). È necessario avere la disponibilità immediata dell’equipaggiamento, dei farmaci e del personale idonei al trattamento di emergenza, poiché in casi rari sono state riferite, a seguito dell’uso di anestetici locali, reazioni gravi, talora ad esito infausto, anche in assenza di ipersensibilità individuale all'anamnesi. Popolazione pediatrica Nei bambini il dosaggio deve essere adeguato all’età e al peso. La sicurezza e l'efficacia di Bupivacaina Fisiopharma nei bambini < 1 anno di età non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati. L'uso di bupivacaina per il blocco dei nervi maggiori nei bambini da 1 a 12 anni di età non è stato documentato. Nei bambini dai 12 anni di età l'anestesia epidurale deve essere somministrata a dosi incrementali commisurate alla loro età e al loro peso ideale (vedere paragrafo 4.2) poiché specialmente l'anestesia epidurale a livello toracico può causare grave ipotensione e insufficienza respiratoria. Questo medicinale contiene 17.7 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) per fiala da 5 ml, equivalente allo 0.9 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’ OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 35.4 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) per fiala da 10 ml, equivalente al 1.8 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’ OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Bupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, ad esempio certi antiaritmici come lidocaina, mexiletina e tocainide in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. Si consiglia cautela nei pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) nonostante l’assenza di studi specifici di interazione con tale classe di farmaci (vedere paragrafo 4.4). Bupivacaina deve essere utilizzata con assoluta cautela in soggetti in trattamento con farmaci IMAO o antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.4)

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Si ritiene che un gran numero di donne in gravidanza e in età fertile sia stato trattato con bupivacaina. Fino ad ora non sono stati riportati disturbi specifici del processo riproduttivo (vedere anche paragrafo 5.3). L’uso di bupivacaina è controindicato per l’esecuzione del blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.3) poiché può causare bradicardia fetale. L’uso di bupivacaina allo 0.75% è controindicato in gravidanza accertata o presunta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Come altri anestetici locali, bupivacaina può essere escreta nel latte materno ma in così ridotta quantità che generalmente non vi è rischio per il neonato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bupivacaina Fisiopharma compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gli anestetici locali, oltre all’effetto anestetico diretto, possono avere un effetto molto lieve sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo sulla locomozione e sul grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse di Bupivacaina Fisiopharma è sovrapponibile a quello degli altri anestetici locali a lunga durata d’azione. Le reazioni avverse da farmaco sono difficilmente distinguibili dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco di conduzione nervosa (quali diminuzione della pressione arteriosa, bradicardia) e da eventi provocati direttamente dalla iniezione (ad es. trauma della fibra nervosa) o indirettamente (ad es. ascesso epidurale). L’insorgenza di danni neurologici è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Nella tabella sottostante la frequenza delle reazioni avverse è riportata secondo la seguente convenzione: Molto comune: ≥ 1/10; Comune: ≥ 1/100 e < 1/10; Non comune: ≥ 1/1.000 e < 1/100; Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; Molto raro: < 1/10.000; Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di bupivacaina, organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Tabella delle reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Rara Reazioni allergiche, reazioni/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Aumento del metabolismo Patologie del sistema nervoso Comune Parestesie, vertigini Non comune Segni e sintomi di tossicità SNC (convulsioni, parestesia nella regione periorale, insensibilità della lingua,

FISIOPHARMA SRL iperacusia, disturbi visivi, perdita di coscienza, tremore, sensazione di testa vuota, tinnito, disartria) Rara Neuropatia, lesione nervosa periferica, aracnoidite, paresi, paraplegia, blocco spinale totale (non intenzionale). Non nota Eccitazione, disorientamento Patologie dell’occhio Rara Diplopia Non nota Midriasi Patologie cardiache Comune Bradicardia Rara Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Ipotensione Comune Ipertensione Non nota Collasso cardiocircolatorio (manifestazioni a carattere sistemico di reazioni allergiche) Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rara Depressione respiratoria Non nota Broncospasmo, edema laringeo (manifestazioni a carattere sistemico di reazioni allergiche) Tachipnea Broncodilatazione Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Orticaria, prurito (manifestazioni a carattere locale di reazioni allergiche) Sudorazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Trisma Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Aumento della temperatura corporea Popolazione pediatrica Reazioni avverse al farmaco nei bambini sono simili a quelle degli adulti ma nei bambini può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità sistemica da anestetico locale quando il blocco viene eseguito in corso di anestesia generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare reazioni tossiche sistemiche immediate (a partire da qualche secondo ad alcuni minuti). In caso di sovradosaggio, la tossicit

FISIOPHARMA SRL sistemica si manifesta più tardi (15-60 minuti dopo l’iniezione) a causa di un più lento e progressivo aumento delle concentrazioni ematiche di anestetico locale. Tossicità sistemica acuta Le reazioni tossiche sistemiche interessano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Tali reazioni sono provocate da elevate concentrazioni ematiche dell’anestetico locale a seguito di iniezione intravasale accidentale, sovradosaggio o assorbimento eccezionalmente rapido da zone molto vascolarizzate (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni a carico del sistema nervoso centrale sono sovrapponibili a quelle degli altri anestetici locali di tipo amidico mentre le reazioni a livello cardiaco dipendono, sia a livello quantitativo che qualitativo, in maggior misura dal farmaco. La tossicità a carico del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente, con sintomi e segni di gravità crescente. I primi sintomi sono, di norma, parestesia nella regione periorale, insensibilità della lingua, sensazione di testa vuota, iperacusia, tinnito e disturbi visivi. Disartria, spasmo muscolare o tremore sono manifestazioni più gravi e precedono l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamenti eretistici. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive che possono durare da alcuni secondi a parecchi minuti. Dopo le convulsioni, a causa dell’aumentata attività muscolare, di una interferenza con la respirazione e della eventuale mancanza di pervietà delle vie aeree, si manifestano rapidamente ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare apnea. Acidosi, iperpotassiemia, ipocalcemia e ipossia aumentano e amplificano gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione dell’anestetico locale dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo e escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Nei casi gravi si possono manifestare effetti a carico del sistema cardiovascolare, generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale. Nei pazienti profondamente sedati o sottoposti ad anestesia generale, gli effetti a carico dell’apparato cardiovascolare possono insorgere senza effetti prodromici del sistema nervoso centrale. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali, si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmie, depressione della contrazione cardiaca, fino all’arresto cardiaco. In rari casi l’arresto cardiaco è insorto senza effetti prodromici del sistema nervoso centrale. Popolazione pediatrica Reazioni avverse al farmaco nei bambini sono simili a quelle degli adulti, ma nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità sistemica da anestetico locale quando il blocco viene effettuato durante anestesia generale. Trattamento della tossicità sistemica acuta La somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente se compaiono segni di tossicità sistemica acuta. I sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, depressione del sistema nervoso centrale) devono essere trattati immediatamente con un adeguato sostegno alla respirazione, garantendo anche la pervietà delle vie aeree e con la somministrazione di anticonvulsivanti, quali diazepam per via endovenosa; sono sconsigliabili, invece, i barbiturici che possono accentuare la depressione bulbare. Il circolo può essere sostenuto con la somministrazione di cortisonici in dosi appropriate per via endovenosa; possono aggiungersi soluzioni diluite di alfa-beta-stimolanti ad azione vasocostrittrice o di solfato di atropina. Se si verificasse depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento adeguato con fluidi per via endovenosa, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsione lipidica. Nei bambini, il dosaggio deve essere adeguato all’età e al peso. Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio, deve essere effettuata immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l’acidosi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, amidi;

FISIOPHARMA SRL codice ATC: N01BB01. La bupivacaina cloridrato o (N-butil –2-piperidincarbon)-2-6-dimetilanilide è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d’azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’effetto anestetico locale di bupivacaina dipendono dalla dose e dal sito di somministrazione. Come altri anestetici locali, bupivacaina blocca in modo reversibile la conduzione nervosa e previene l’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare della fibra nervosa. Il canale del sodio della membrana della fibra nervosa è considerato il recettore su cui agiscono gli anestetici locali. Gli anestetici locali possono possedere effetti simili su altre membrane eccitabili quali cervello e miocardio. Quantità eccessive di farmaco a livello sistemico possono provocare sintomi e segni di tossicità principalmente a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare. La tossicità del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8) si manifesta a concentrazioni plasmatiche inferiori e generalmente precede gli effetti cardiovascolari (vedere paragrafo 4.9). Gli effetti diretti degli anestetici locali sul miocardio includono conduzione lenta, inotropismo negativo fino all’arresto cardiaco. Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia) si possono manifestare dopo somministrazione per via epidurale e sono correlati all’estensione del blocco simpatico concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Bupivacaina ha un pKa di 8,2 e un coefficiente di ripartizione di 346 (n-ottanolo/fosfato tampone a pH 7,4 a 25°C). L’attività farmacologica dei metaboliti è inferiore a quella della bupivacaina. La concentrazione plasmatica della bupivacaina dipende da dose, via di somministrazione e vascolarizzazione del sito di iniezione. Bupivacaina mostra un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita dell’ordine, rispettivamente, di 7 minuti e 6 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della bupivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. Bupivacaina presenta una clearance plasmatica totale di 0,58 litri/minuto, un volume di distribuzione allo steady state di 73 litri, una emivita terminale di 2,7 ore e un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,38 dopo somministrazione endovenosa. È principalmente legata alla alfa-1-glicoproteina acida, con un legame plasmatico pari al 96%. La clearance di bupivacaina avviene tramite processi metabolici quasi esclusivamente a livello epatico ed è più sensibile alle modifiche della funzione intrinseca degli enzimi epatici piuttosto che alla perfusione epatica. Nei bambini la farmacocinetica è simile a quella negli adulti. Durante l’infusione epidurale continua è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di alfa-1-glicoproteina acida. La concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, è risultata simile prima e dopo l’intervento chirurgico. Bupivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto sembra essere minore di quello osservabile nella madre; questo probabilmente determina una concentrazione plasmatica totale inferiore nel feto. Bupivacaina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e mediante N-dealchilazione a PPX, entrambe mediate dal citocromo P450 3A4. Circa l’1% di bupivacaina viene escreto come farmaco immodificato nelle urine nelle 24 ore e circa il 5% come PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante e dopo somministrazione continua di bupivacaina sono basse rispetto al composto originale.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le DL50 calcolate negli studi di tossicità acuta hanno dato i seguenti valori: nel topo e.v. 7,8 mg/kg e s.c. 82 mg/kg; nella cavia e.p. 50 mg/kg. I trattamenti cronici eseguiti sul ratto (10 mg/kg s.c. per 90 giorni) non hanno evidenziato alterazioni rispetto ai controlli tali da essere attribuibili ad effetti tossici del preparato. In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità per dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutageno e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per l’uomo, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di bupivacaina (quali ad esempio segni a carico del sistema nervoso centrale e cardiotossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La solubilità di bupivacaina a pH superiore a 6,5 è limitata. Ciò va tenuto in considerazione quando vengono aggiunte soluzioni alcaline, quali carbonati, che possono far precipitare la soluzione.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro neutro, trasparente, incolore tipo I da 5 ml e 10 ml. Bupivacaina Fisiopharma 2,5 mg/ml soluzione iniettabile: Confezione da 10 fiale da 10 ml Confezione da 10 fiale da 5 ml Bupivacaina Fisiopharma 5 mg/ml soluzione iniettabile: Confezione da 10 fiale da 10 ml Confezione da 10 fiale da 5 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le fiale da 5 e 10 ml non contengono conservanti e devono essere utilizzate per una sola somministrazione, immediatamente dopo l’apertura. Eventuali rimanenze andranno scartate. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fisiopharma s.r.l. Nucleo Industriale - 84020 Palomonte (SA) - ITALIA

8. Numeri di autorizzazione all’immissione in commercio

Bupivacaina Fisiopharma 2,5 mg/ml soluzione iniettabile: Confezione da 10 fiale da 10 ml AIC n° 035246026 Confezione da 10 fiale da 5 ml AIC n° 035246014 Bupivacaina Fisiopharma 5 mg/ml soluzione iniettabile: Confezione da 10 fiale da 10 ml AIC n° 035246040 Confezione da 10 fiale da 5 ml AIC n° 035246038

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Maggio 2005

10. Data di revisione del testo