SALVUDEX

1. Denominazione del medicinale

Salvudex 5mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 5 mg di bupivacaina cloridrato (come anidro). - 5,28 mg di bupivacaina cloridrato monoidrato equivalenti a 5 mg di bupivacaina cloridrato anidra; - glucosio anidro, corrispondente a 80 mg di glucosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore e priva di particelle visibili. Il pH della soluzione è compreso tra 4,0 e 6,0. Osmolalità: 460-486 mosmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Salvudex è indicata per adulti e bambini di tutte le età. Viene utilizzata per anestesia spinale negli interventi chirurgici e ostetrici, ad esempio negli interventi urologici e negli interventi agli arti inferiori della durata di 2-3 ore e negli interventi addominali della durata di 45-60 minuti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Salvudex deve essere utilizzata solo da un medico esperto in anestesia regionale o sotto la sua supervisione. Deve essere utilizzata la dose più bassa necessaria per ottenere un'anestesia adeguata. I dosaggi riportati nella seguente tabella 1 sono raccomandati come guida per l'uso nell'adulto medio. Si verificano variazioni individuali nell'insorgenza e nella durata. Negli anziani e nei pazienti in fase avanzata di gravidanza, queste dosi devono essere ridotte. Tabella 1 Dosaggi raccomandati Indicazione Dose ml Dose mg Tempo di insorgenza min (approssimativo) Durata Ore (approssimativa) Chirurgia urologica 1.5-3 ml 7.5-15 mg 5-8 min 2-3 or

Indicazione Dose ml Dose mg Tempo di insorgenza min (approssimativo) Durata Ore (approssimativa) Chirurgia degli arti inferiori, compresa la chirurgia dell'anca 2-4 ml 10-20 mg 5-8 min 2-3 ore Chirurgia addominale (compreso il parto cesareo) 2-4 ml 10-20 mg 5-8 min 45-60 ore L'esperienza clinica relativa a dosi superiori a 20 mg non è attualmente disponibile. L'iniezione spinale deve essere eseguita solo dopo che lo spazio subaracnoideo è stato chiaramente identificato attraverso l’iniezione lombare (il liquido cerebrospinale chiaro fuoriesce attraverso l'ago spinale o è visibile durante l'aspirazione). Se l'anestesia fallisce, si deve fare un solo nuovo tentativo di somministrare il farmaco a un livello diverso del midollo spinale, utilizzando un volume minore di medicinale. Un motivo per un effetto inadeguato può essere una cattiva distribuzione del medicinale a livello intratecale. Se l'anestesia appare inadeguata, un cambiamento della posizione del paziente può migliorare la distribuzione del medicinale. Neonati, lattanti e bambini fino a 40 kg Salvudex può essere utilizzata nei bambini. Una delle differenze tra i bambini piccoli e gli adulti è il volume relativamente elevato del liquor nei neonati e nei lattanti, che richiede una dose/kg relativamente maggiore per produrre lo stesso livello di blocco rispetto agli adulti. Le procedure di anestesia regionale pediatrica devono essere eseguite da medici qualificati che abbiano familiarità con questa popolazione e con le tecniche. Le dosi riportate nella tabella devono essere considerate come linee guida per l'uso nei pazienti pediatrici. Si verificano variazioni individuali. I libri di testo standard devono essere consultati per i fattori che influenzano la tecnica di blocco specifica e per le esigenze dei singoli pazienti. Si deve utilizzare la dose più bassa necessaria per un'anestesia adeguata. Dosaggi raccomandati nei neonati, nei lattanti e nei bambini Peso corporeo (kg) Dose (mg/kg) < 5 5-15 15-40 0.40-0.50 mg/kg 0.30-0.40 mg/kg 0.25-0.30 mg/kg Metodo di somministrazione Solo per uso intratecale. Il sito di iniezione consigliato è al di sotto della L3.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Devono essere prese in considerazione le controindicazioni generali relative all'anestesia intratecale: - Malattie attive acute del sistema nervoso centrale come meningite, tumori, poliomielite, emorragia intracranica. - Infezione piogenica della cute in corrispondenza o adiacente al sito di puntura lombare. - Stenosi spinale e malattia attiva (ad es. spondilite, tumore, tubercolosi) o trauma recente (ad es. frattura della colonna vertebrale). - Setticemia. - Anemia perniciosa con degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. - Shock cardiogeno o ipovolemico e insufficienza cardiaca. - Disturbi della coagulazione o trattamento anticoagulante in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

L'anestesia intratecale deve essere eseguita solo da medici con le conoscenze e l'esperienza necessarie. Le procedure di anestesia regionale o locale devono sempre essere eseguite in un'area adeguatamente attrezzata e dotata di personale. Le attrezzature e i farmaci per la rianimazione devono essere immediatamente disponibili e l'anestesista deve essere sempre presente. Va notato che l'anestesia spinale può talvolta causare blocchi importanti con paralisi dei muscoli intercostali e del diaframma, soprattutto nelle donne in gravidanza. Occorre prestare attenzione ai pazienti con blocco AV II o III, poiché gli anestetici locali possono ridurre la conduttività del miocardio. I pazienti in cattive condizioni generali a causa dell'invecchiamento o di altri fattori compromettenti, come disfunzioni epatiche o renali avanzate, richiedono particolare attenzione. I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza e deve essere preso in considerazione il monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi. L'anestesia intratecale può causare ipotensione e bradicardia. Il rischio di questi effetti può essere ridotto, ad esempio, iniettando un vasopressore. L'ipotensione deve essere trattata immediatamente per via endovenosa con un simpaticomimetico, da ripetere se necessario. La bupivacaina, come tutti gli anestetici locali, può causare effetti di tossicità acuta sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare, con conseguenti elevate concentrazioni ematiche. Ciò si verifica soprattutto in caso di somministrazione intravascolare involontaria o di iniezione in aree altamente vascolarizzate. Aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, collasso cardiocircolatorio improvviso e morte sono stati riportati in relazione ad alte concentrazioni sistemiche di bupivacaina. Non si prevedono concentrazioni sistemiche elevate con le dosi normali utilizzate per l'anestesia intratecale. Un effetto avverso raro ma grave nell'anestesia spinale è il blocco spinale esteso o totale che provoca depressione cardiovascolare e respiratoria. La depressione cardiovascolare è causata da un blocco simpatico esteso che può provocare ipotensione e bradicardia o insufficienza cardiaca di vigilia. La depressione respiratoria può essere causata dal blocco dell'innervazione dei muscoli respiratori, compreso il diaframma. Il rischio di blocco spinale elevato o totale, con conseguente depressione cardiovascolare e respiratoria, è maggiore negli anziani e nelle pazienti in fase avanzata di gravidanza. Pertanto, in questi pazienti la dose deve essere ridotta.

In rari casi l'anestesia spinale può causare lesioni neurologiche con conseguente parestesia, anestesia, debolezza motoria e paralisi. Occasionalmente queste lesioni sono permanenti. Si presume che i disturbi neurologici, come la sclerosi multipla, l'emiplegia, la paraplegia e le lesioni neuromuscolari non siano influenzati negativamente dall'anestesia intratecale, ma richiede cautela. Prima di iniziare il trattamento è necessario valutare il rapporto rischio-beneficio. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

La bupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono altri anestetici locali o medicinali strutturalmente simili agli anestetici locali di tipo amidico, cioè gli antiaritmici di classe IB, poiché gli effetti tossici sono additivi. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con gli anestetici locali e gli antiaritmici di classe III (ad esempio l'amiodarone). (Vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso).

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza È ragionevole supporre che a un gran numero di donne in gravidanza e in età fertile sia stata somministrata bupivacaina. Finora non sono stati segnalati disturbi specifici del processo riproduttivo, ad esempio nessun aumento dell'incidenza di malformazioni (vedere anche paragrafo 5.2. Proprietà farmacocinetiche). Tuttavia, si noti che la dose deve essere ridotta del 20-30% per le pazienti nelle ultime fasi della gravidanza a causa del rischio di depressione respiratoria neonatale, ipotensione e bradicardia. (Vedere anche paragrafo 4.4). La bupivacaina attraversa la placenta. Sebbene le concentrazioni di bupivacaina nel cordone ombelicale siano inferiori a quelle del siero materno, le concentrazioni di bupivacaina libera rimangono le stesse. Allattamento al seno La bupivacaina viene escreta nel latte materno in piccole quantità ed è scarsamente assorbita per via orale, pertanto non si prevedono effetti avversi nei neonati allattati al seno. È quindi possibile allattare dopo l'anestesia con bupivacaina. In base ai dati più recenti della letteratura, le madri con neonati normali a termine o più grandi possono generalmente allattare non appena i bambini sono svegli, stabili e vigili. Tuttavia, occorre prestare attenzione ai neonati prematuri e a quelli a rischio di apnea, ipotonia o ipotensione, che potrebbero essere più sensibili a piccole quantità di bupivacaina e quindi dovrebbero essere osservati attentamente, soprattutto nelle prime 24 ore dopo la somministrazione della bupivacaina alla madre. Fertilità Non sono disponibili dati sull'uomo relativi all'effetto della bupivacaina sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli anestetici locali, oltre all’effetto anestetico diretto, possono avere un effetto molto lieve sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso central

possono temporaneamente influire in modo negativo sulla locomozione e sul grado di vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti collaterali causati dal prodotto di per sé sono difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (ad es. diminuzione della pressione arteriosa, bradicardia, ritenzione urinaria temporanea), dagli eventi causati direttamente (ad es. ematoma spinale) o indirettamente (ad es. meningite, ascesso epidurale) dalla iniezione o dagli eventi associati alla fuoriuscita cerebrospinale (ad es. cefalea postpuntura durale). Per informazioni sui sintomi e sul trattamento della tossicità sistemica acuta, vedere paragrafo 4.9 Sovradosaggio. Tabella delle reazioni avverse da farmaco Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), rara (da ≥1/10.000 a<1/1.000), molto rara (<1/10.000) o non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Disordini del sistema immunitario Rara reazioni allergiche, shock anafilattico Disordini del sistema nervoso Comune cefalea post-puntura durale Non comune Parestesia, paresi, disestesia Rara Blocco spinale totale (non intenzionale), paraplegia, paralisi, neuropatia, aracnoidite Disordini cardiaci Molto comune Ipotensione, bradicardia Rara Arresto cardiaco Disordini toracici, respiratori e del mediastino Rara Depressione respiratoria Didordini gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito Disordini urinari e renali Comune Ritenzione idrica, incontinenza urinaria Disordini del sistema muscoloscheletrico e connettivale Non comune Debolezza muscolare, mal di schiena Popolazione pediatrica Reazioni avverse al farmaco nei bambini sono simili a quelle degli adulti, ma nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità sistemica da anestetico locale quando il blocco viene somministrato durante anestesia generale. Segnalazione delle sospettereazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Tossicità sistemica acuta La bupivacaina può causare effetti tossici acuti di natura nervosa centrale e cardiovascolare se somministrata in dosi elevate, soprattutto se somministrata per via intravascolare. Se il farmaco viene utilizzato come raccomandato, è improbabile che si raggiungano livelli ematici sufficientemente elevati da provocare tossicità sistemica. Tuttavia, se vengono somministrati contemporaneamente altri anestetici locali, gli effetti tossici sono additivi e possono causare reazioni tossiche sistemiche. Le reazioni avverse sistemiche sono caratterizzate da intorpidimento della lingua, stordimento, vertigini e tremori, seguiti da convulsioni e disturbi cardiovascolari. Trattamento della tossicità sistemica acuta La somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente se compaiono segni di tossicità sistemica acuta o di blocco spinale totale. I sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, depressione del sistema nervoso centrale) devono essere trattati immediatamente con un adeguato sostegno della pervietà delle vie aeree e della respirazione e con la somministrazione di anticonvulsivanti, (barbiturici o benzodiazepine). Se dovesse verificarsi un arresto circolatorio, deve essere effettuata immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. L'ossigenazione, la ventilazione e il supporto circolatorio ottimali e il trattamento dell'acidosi metabolica sono di vitale importanza. Se si verificasse un arresto cardiaco, potrebbe essere necessario prolungare le manovre di rianimazione per il raggiungimento di un esito favorevole e fornire un trattamento appropriato secondo le linee guida/protocolli di supporto vitale avanzato. La somministrazione di emulsione lipidica al 20% per via endovenosa deve essere presa in considerazione subito dopo la gestione delle vie aeree. Se si verificasse depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento adeguato con fluidi per via endovenosa, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsione lipidica. Nei bambini, il dosaggio deve essere adeguato all’età e al peso.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, Codice ATC: N01B B01. Salvudex contiene bupivacaina che è un anestetico locale, di tipo amidico, a lunga durata d'azione. Bupivacaina blocca in modo reversibile la conduzione nervosa e previene l’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare della fibra nervosa. Effetti simili si osservano anche sulle membrane eccitatorie del cervello e del muscolo cardiaco. Salvudex è destinata all'anestesia spinale iperbarica. La densità relativa della soluzione iniettabile è di 1,026 a 20 ºC (equivalente a 1,021 a 37 ºC) e la diffusione iniziale nello spazio subaracnoideo è notevolmente influenzata dalla gravità. Nella somministrazione spinale, viene somministrata una piccola dose che determina una concentrazione relativamente bassa e una breve durata. La bupivacaina spinale (senza glucosio) dà un blocco meno prevedibile, ma con una durata maggiore rispetto a Salvudex (con glucosio).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La bupivacaina presenta un'elevata solubilità lipidica. Il coefficiente di ripartizione olio/acqua è 27,5. La bupivacaina presenta un assorbimento completo e bifasico dallo spazio subaracnoideo con emivite per entrambe le fasi di circa 50 e circa 400 minuti, con ampie variazioni. Il lento assorbimento è un fattore che determina la velocità di eliminazione della bupivacaina, il che spiega perché l'emivita apparente è più lunga rispetto alla somministrazione endovenosa. L'assorbimento dallo spazio subaracnoideo è relativamente lento e ciò, in combinazione con la bassa dose richiesta per l'anestesia spinale, determina una concentrazione plasmatica massima relativamente bassa (circa 0,4 mg/ml per 100 mg iniettati). Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica totale è di circa 0,58 l/min, il volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 73 l, l'emivita di eliminazione di 2,7 ore e il rapporto di estrazione epatica di circa 0,40. La bupivacaina è quasi completamente metabolizzata nel fegato, principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e N-dealchilazione a PPX, mediate dal citocromo P450 3A4. Pertanto, la clearance dipende dal flusso ematico epatico e dall'attività dell'enzima metabolizzatore. La bupivacaina attraversa la placenta e la concentrazione di mepivacaina non legata rimane la stessa nella madre e nel feto. Tuttavia, la concentrazione plasmatica totale è inferiore nel feto a causa del minor grado di legame con le proteine. Nei bambini la farmacocinetica è simile a quella negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di tossicità acuta e subcronica, i dati non clinici non rivelano rischi particolari oltre a quelli già riportati altrove in questo documento. Il potenziale mutageno e cancerogeno della bupivacaina non è stato determinato. La bupivacaina attraversa la placenta. Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una diminuzione della sopravvivenza della prole di ratti e l'embrioletalità nei conigli a dosi di bupivacaina cinque o nove volte superiori alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo. Uno studio su scimmie rhesus ha suggerito un comportamento postnatale alterato in seguito all'esposizione alla bupivacaina (infusione epidurale) alla nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glucosio monoidrato Idrossido di sodio (aggiustamento del pH) acqua per preparazioni iniettabil

6.2 Incompatibilità

Non sono raccomandati additivi alle soluzioni spinali

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione particolari.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro borosilicato incolore di classe idrolitica con taglio a un punto. Le fiale sono confezionate in un vassoio e inserite in una scatola di cartone. Dimensione della confezione: 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in

COMMERCIO AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga LV-1057, Lettonia

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in

COMMERCIO 050342017 - "5 Mg/Ml Soluzione Iniettabile" 5 Fiale In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

10. Data di revisione del testo