SANERGY

1. Denominazione del medicinale

Sanergy 5 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di bupivacaina cloridrato. Una fiala (4 ml) contiene 20 mg di bupivacaina cloridrato. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni fiala (4 ml) contiene 12,59 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Liquido limpido, incolore, praticamente privo di particelle visibili. Il pH della soluzione è 5,0-6,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Anestesia chirurgica subaracnoidea. Sanergy 5 mg/ml soluzione iniettabile è indicato per le procedure chirurgiche degli arti inferiori, compresa l'anca, della durata di 1,5-4 ore. Questo medicinale è adatto per adulti e bambini di tutte le età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e bambini con più di 12 anni di età Le seguenti raccomandazioni devono essere considerate come una guida per l'uso nel paziente adulto medio. Nel decidere la dose richiesta deve essere presa in considerazione la condizione fisica del paziente e il trattamento concomitante. Deve essere applicata la dose minore per ottenere un’anestesia di profondità adeguata. La durata dell'anestesia dipende dalla dose somministrata. Può essere difficile prevedere la profondità dell'anestesia, specialmente quando si usa una soluzione iniettabile isobarica. La dose deve essere ridotta in pazienti anziani e nelle pazienti in stato avanzato di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

La seguente Tabella 1 riassume il dosaggio raccomandato per indurre il blocco efficace nel paziente adulto medio. Considerando la profondità dell'anestesia e la durata d'azione, ci sono differenze interindividuali considerevoli. Tabella 1 Dosi raccomandate negli adulti Indicazione Concentrazione Volume Dose Insorgenza dell'effetto Durata dell'effetto [mg/ml] [ml] [mg] [min] [ora] Intervento chirurgico degli arti inferiori compresa l'anca 5.0 2-4 10-20 5-8 1.5-4 Popolazione pediatrica Neonati, bambini piccoli e bambini fino a 40 kg Una delle differenze tra bambini piccoli e adulti è il volume relativamente ampio dell'FCS (fluido cerebrospinale) nei neonati e nei bambini molto piccoli, pertanto è necessaria una dose relativamente maggiore per raggiungere lo stesso livello di blocco del nervo (espressa come dose/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le procedure dell'anestesia regionale nei bambini devono essere eseguite da un medico qualificato con esperienza in questa popolazione di pazienti e con le tecniche. Le dosi elencate nella Tabella 2 devono essere considerate raccomandate per l'uso nella popolazione pediatrica. Vi sono variazioni individuali. I fattori che influiscono sui blocchi di nervi specifici sono descritti in libri di testo specializzati. Deve essere applicata dose più bassa per ottenere un'anestesia adeguata. Tabella 2 Dosi raccomandate nei neonati, bambini piccoli e bambini Peso corporeo (kg) Dose (mg/kg) <5 da 5 a 15 da 15 a 40 0,40-0,50 mg/kg 0,30-0,40 mg/kg 0,25-0,30 mg/kg Modo di somministrazione Per uso intratecale

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad anestetici locali di tipo amidico; - malattia acuta attiva del sistema nervoso centrale, come meningite, tumori, poliomielite ed emorragia intracranica;

- stenosi spinale e malattia attiva (per es. spondilite, tubercolosi, tumore) o traumi recenti (per es. fratture) della colonna vertebrale; - sepsi; - anemia perniciosa complicata da degenerazione subacuta del midollo spinale; - infezione piogenica della pelle nel sito di iniezione o nella zona circostante; - shock cardiogeno o ipovolemico; - disturbi della coagulazione o trattamenti anticoagulanti in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

L'anestesia subaracnoidea può essere eseguita solo nei reparti con personale e macchinari adeguati, cioè in sale operatorie completamente equipaggiate in cui siano disponibili macchinari per la rianimazione e medicinali di salvataggio. Come altri anestetici, bupivacaina può indurre effetti di tossicità acuta a livello centrale e cardiovascolare qualora si verificasse un aumento di concentrazione plasmatica di anestetico in conseguenza della tecnica usata. Questo è particolarmente significativo in caso di somministrazione intravascolare accidentale o di iniezione in aree altamente vascolarizzate del corpo. In seguito ad altre concentrazioni plasmatiche di bupivacaina, sono stati segnalati casi di aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, insufficienza cardiaca improvvisa e decesso. È tuttavia improbabile che si raggiungano concentrazioni plasmatiche alte del farmaco nell'intervallo di dose normalmente usato per l'anestesia subaracnoidea. Prima dell'applicazione dell'anestetico locale nello spazio subaracnoideo, deve essere assicurato un accesso endovenoso. Il medico-anestesista responsabile del mantenimento dell'anestesia deve procedere in modo da evitare l'iniezione intravascolare del medicinale e deve avere familiarità con i metodi di diagnosi e trattamento di eventi avversi, tossicità sistemica e altre complicanze. In caso di segni di tossicità o blocco spinale totale, l'applicazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Sebbene l’anestesia regionale sia frequentemente considerata la tecnica anestetica di elezione, alcuni pazienti richiedono una speciale attenzione per ridurre il rischio di effetti indesiderati seri: - pazienti anziani o debilitati, - pazienti in gravidanza allo stato avanzato, - pazienti con blocco della conduzione cardiaca parziale o completo in quanto gli anestetici locali possono deprimere la conduzione cardiaca, - pazienti con patologie epatiche in stadio avanzato o compromissionerenale grave, - pazienti ipovolemici, poiché può svilupparsi ipotensione improvvisa durante l’anestesia subaracnoidea, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato. L’ipotensione osservata dopo blocco intratecale negli adulti è rara nei bambini fino a 8 anni di età. - i pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere sottoposti a stretta sorveglianza (compreso monitoraggio ECG) in quanto gli effetti a livello cardiaco di bupivacaina possono essere additivi (vedere paragrafo 4.5). L'anestesia spinale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di queste complicanze può essere ridotto mediante l'iniezione di agenti vasocostrittori. L’ipotensione deve essere trattata immediatamente con la somministrazione, eventualmente ripetuta, di un simpaticomimetico per via endovenosa.

Una complicanza rara ma grave dell'anestesia spinale è il blocco spinale elevato o totale che porta all'attenuazione dell'attività cardiaca e della respirazione. La depressione cardiovascolare è provocata dal blocco simpatico esteso, con conseguente ipotensione profonda e bradicardia o anche arresto cardiaco. La depressione respiratoria può essere causata dal blocco dell’innervazione dei muscoli respiratori, incluso il diaframma. Negli anziani e nelle donne in stato avanzato di gravidanza esiste il rischio di blocco spinale alto o totale. In questi pazienti la dose deve quindi essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) Indipendentemente dall'anestetico locale usato, è necessario considerare la possibilità di sviluppo di ipotensione significativa durante l'anestesia subaracnoidea. Una conseguenza rara dell'anestesia subaracnoidea è il danno neurologico che manifesta con parestesia, anestesia, debolezza muscolare e paralisi. Occasionalmente tali danni sono permanenti. Si raccomanda cautela nei pazienti con disturbi neurologici quali sclerosi multipla, emiplegia, paraplegia e disturbi neuromuscolari, anche se si ritiene che l’anestesia intratecale non influisca negativamente su tali disturbi. Prima di decidere l'anestesia, si devono considerare i benefici e i rischi per il paziente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (12,59 mg) per fiala, cioè è praticamente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione contemporanea di bupivacaina con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente simili agli anestetici locali di tipo amidico, ad esempio certi antiaritmici - lidocaina, mexiletina e tocainide - può portare a un incremento degli effetti tossici che sono additivi in questo caso. Non sono stati eseguiti studi specifici d'interazione di bupivacaina con antiaritmici di classe III, ad es. amiodarone, tuttavia è necessaria cautela in questo caso (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Si deve notare che bupivacaina è stata somministrata a un ampio numero di donne in gravidanza e in età fertile. Con la somministrazione di bupivacaina non è stato osservato né danno specifico delle funzioni riproduttive delle donne in età fertile, né malformazioni fetali in donne in stato di gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Negli stadi avanzati della gravidanza, la dose di bupivacaina deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Bupivacaina è escreta nel latte materno ma in ridotta quantità, ed è scarsamente assorbita per via orale, per cui non sono previsti effetti avversi nei lattanti. Pertanto è possibile allattare con latte materno dopo anestesia con bupivacaina. In base ai dati più recenti della letteratura, le madri con neonati partoriti a termine o post termine possono generalmente riprendere l’allattamento non appena siano sveglie, stabili e vigili. Tuttavia deve essere esercitata cautela nei neonati prematuri e in quelli a rischio di apnea, ipotonia o ipotensione, che possono essere più sensibili a piccole quantità di bupivacaina e quindi devono essere attentamente monitorati, soprattutto nelle prime 24 ore dopo la somministrazione di bupivacaina alla madre. Fertilità Non vi sono dati disponibili sull’effetto di bupivacaina cloridrato sulla fertilità umana..

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Gli anestetici locali, oltre all’effetto anestetico diretto, possono avere un effetto molto lieve sulla funzione mentale e sulla coordinazione e possono temporaneamente influire in modo negativo sulla locomozione e sulla capacità di concentrazione.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di questo medicinale è simile a quello degli anestetici locali a lunga durata d'azione somministrati mediante tecnica subaracnoidea. Gli effetti indesiderati del medicinale sono difficilmente distinguibili dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco di conduzione nervosa (quali diminuzione della pressione arteriosa, bradicardia, ritenzione urinaria temporanea) e da eventi avversi provocati direttamente (ad es. ematoma spinale) o indirettamente (ad es. meningite, ascesso epidurale) dall'ago ipodermico, o da eventi avversi associati a perdita di fluido cerebrospinale (ad es. cefalea postpuntura durale). Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 3 in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA e alla convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10,000, <1/1000). Tabella 3 Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche, shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Parestesia, paresi, disaestesia Raro Paraplegia, paralisi, neuropatia, aracnoidite non infettiva Patologie cardiache Molto comune Ipotensione, bradicardia Raro Arresto cardiaco Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Debolezza muscolare, dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Descrizione di reazioni avverse selezionate Tossicità sistemica acut

Se usato secondo le raccomandazioni, è improbabile che il medicinale raggiunga concentrazioni sistemiche tossiche del principio attivo. Tuttavia, se somministrato insieme ad altri anestetici locali, gli effetti tossici sono additivi e possono provocare reazioni tossiche sistemiche. Trattamento della tossicità acuta La somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente se compaiono segni di tossicità sistemica acuta o di blocco spinale totale e devono essere trattate immediatamente le manifestazioni cardiovascolari e neurologiche di tale tossicità (convulsioni, depressione del sistema nervoso centrale). Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio, deve essere effettuata immediatamente la rianimazione cardiopolmonare in accordo con le attuali linee guida. Ottimizzare la ventilazione, supportare la circolazione e trattare l’acidosi svolgono un ruolo essenziale, poiché ipossia e acidosi aumentano la tossicità sistemica degli anestetici locali. La somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente se compaiono segni di tossicità sistemica acuta o di blocco subaracnoideo totale e devono essere trattati immediatamente i sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, depressione) assicurando pervietà delle vie aeree, adeguata ventilazione e somministrazione di anticonvulsivi (ad es. tiopental 1-3 mg/kg, diazepam o midazolam i.v.). La somministrazione di rilassanti muscolari è possibile solo dopo l'induzione di sufficiente perdita di conoscenza, poiché la possibilità di intubazione tracheale e ventilazione polmonare artificiale sono prerequisiti del loro utilizzo. In caso di arresto respiratorio, deve essere iniziata la rianimazione cardiopolmonare in base alle linee guida correnti. L'ottimizzazione dell'ossigenazione e della ventilazione (per prevenire l'ipossia e/o l'ipercapnia) e il supporto della circolazione, cioè modifica del contenuto del sistema circolatorio (instaurazione di euvolemia) e il trattamento dell'acidosi, sono di fondamentale importanza nel trattamento della tossicità, poiché l'ipossia e l'acidosi aumentano la tossicità sistemica degli anestetici locali. Se si verifica ipotensione e/o bradicardia, è appropriato il trattamento mediante somministrazione di soluzioni endovenose, vasopressori e/o agenti inotropici positivi. Le dosi per i bambini devono essere modificate in base alla loro età e peso corporeo. Popolazione pediatrica Le reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle degli adulti, tuttavia i segni precoci di tossicità possono essere difficili da rilevare nei bambini, sopratutto in casi in cui il blocco dei nervi viene eseguito durante la sedazione o l'anestesia generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Se usato secondo le raccomandazioni, è improbabile che il medicinale raggiunga concentrazioni sistemiche tossiche del principio attivo. Tuttavia, se somministrato insieme altri anestetici locali, gli effetti tossici sono additivi e possono causare reazioni di tossicità sistemica (vedere paragrafo 4.8.2 e 4.8.3).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB01 La bupivacaina è un anestetico locale di tipo amidico. Dopo somministrazione subaracnoidea, ha un'insorgenza rapida e un effetto moderatamente prolungato. La durata dell'azione dipende dalla dose. Come altri anestetici locali, bupivacaina blocca in modo reversibile la propagazione dell'impulso lungo la fibra nervosa mediante la prevenzione dell’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare di una fibra nervosa. Questo medicinale è leggermente iperbarico a 20 °C e leggermente ipobarico a 37 °C rispetto al FCS. In termini pratici, il medicinale può essere considerato una soluzione isobarica e la sua distribuzione viene solo minimamente compromessa dalla posizione corporea. Soluzioni prive di glucosio (isobariche) mostrano un livello meno riproducibile di blocco ma un effetto prolungato rispetto alle soluzioni iperbariche.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Bupivacaina ha un valore di costante di dissociazione (pKa) di 8,2 e un coefficiente di partizione (D) di 346; n-ottanolo/ fosfato tampone a pH 7,4 a 25°C. L’attività dei metaboliti della bupivacaina è inferiore a quella della bupivacaina stessa. Assorbimento Bupivacaina mostra un assorbimento bifasico completo dallo spazio subaracnoideo con emivite di assorbimento rispettivamente di 50 minuti e 408 minuti. La fase di assorbimento lenta è il fattore limitante nell'eliminazione di bupivacaina. L'emivita biologica apparente di eliminazione è maggiore dell'emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa. Le concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione intratecale sono basse rispetto ad altri metodi di anestesia regionale poiché per l'anestesia subaracnoidea è necessaria una dose bassa. Generalmente, per ogni 100 mg di sostanza somministrata, la concentrazione plasmatica è aumentata di 0,4 mg/l. Di conseguenza, dopo la somministrazione di 20 mg, la concentrazione plasmatica è di circa 0,1 mg/l. Biotrasformazione Bupivacaina presenta una clearance plasmatica totale (Clp) di 0,58 litri/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd ss) di 73 litri, un’emivita biologica di eliminazione (t1/2) di 2,7 ore e un rapporto di estrazione epatica intermedia (EH) pari a 0,38 dopo somministrazione endovenosa. È principalmente legata alla alfa-1glicoproteina acida, con un legame plasmatico pari al 96%. La clearance di bupivacaina avviene quasi esclusivamente tramite metabolismo epatico e dipende maggiormente dall'attività degli enzimi epatici piuttosto che dalla perfusione epatica. Bupivacaina attraversa rapidamente la barriera placentare e l’equilibrio della frazione libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore e questo porta a concentrazioni plasmatiche totali inferiori nel feto. Bupivacaina è escreta nel latte materno, tuttavia la quantità non pone alcun rischio per il bambino. Bupivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e N-dealchilazione a pipecolilxidina (PPX). Entrambe queste reazioni sono mediate dagli isoenzimi 3A4 del citocromo P450.

Eliminazione Circa l’1% della bupivacaina somministrata viene escreta come farmaco non modificato nelle urine nelle 24 ore e circa il 5% come metabolita n-dealchil di PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante la somministrazione continua sono basse rispetto a bupivacaina. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche nei bambini sono simili a quelle negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi farmacologici sulla tossicità acuta e cronica, tossicità riproduttiva, studi di potenziale mutagenico e tossicità locale, non è stato rilevato alcun rischio per l’uomo, ad eccezione di effetti farmacodinamici in seguito alla somministrazione di alte dosi di bupivacaina (ad es. sintomi di tossicità centrale e cardiotossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido o acido cloridrico, concentrato (per l'aggiustamento del pH) Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In generale, non si raccomanda di combinare altre sostanze con soluzioni iniettabili per l'anestesia subaracnoidea.

6.3 Periodo di validità

5 anni Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

4 ml soluzione iniettabile in fiala di vetro da 5 ml in borosilicato, incolore, di classe I idrolitica, con linea di rottura o prerottura a punto. 5 fiale sono confezionate in un contenitore di film polivinilcloruro. 1 contenitore è confezionato in una scatola di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione non deve contenere conservanti ed è esclusivamente monouso. Usare immediatamente dopo l’apertura! Gettare l’eventuale soluzione non utilizzata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AS Grindeks Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

048422012 - "5 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN VETRO DA 4 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo