BUPRENORFINA NEURAXPHARM

1. Denominazione del medicinale

Buprenorfina Neuraxpharm 0,4 mg film sublinguale Buprenorfina Neuraxpharm 4 mg film sublinguale Buprenorfina Neuraxpharm 6 mg film sublinguale Buprenorfina Neuraxpharm 8 mg film sublinguale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Buprenorfina Neuraxpharm 0,4 mg film sublinguale Ogni film sublinguale contiene 0,4 mg di buprenorfina (come cloridrato) Buprenorfina Neuraxpharm 4 mg film sublinguale Ogni film sublinguale contiene 4 mg di buprenorfina (come cloridrato) Buprenorfina Neuraxpharm 6 mg film sublinguale Ogni film sublinguale contiene 6 mg di buprenorfina (come cloridrato) Buprenorfina Neuraxpharm 8 mg film sublinguale Ogni film sublinguale contiene 8 mg di buprenorfina (come cloridrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Film sublinguale Buprenorfina Neuraxpharm 0,4 mg film sublinguale Film sublinguali di colore giallo chiaro, quadrati, opachi, con impresso “0,4” su un lato di dimensioni nominali 15 mm × 15 mm. Buprenorfina Neuraxpharm 4 mg film sublinguale Film sublinguali di colore bianco, rettangolari, opachi, con impresso “4” su un lato di dimensioni nominali 15 mm × 15 mm. Buprenorfina Neuraxpharm 6 mg film sublinguale Film sublinguali di colore bianco, rettangolari, opachi, con impresso “6” su un lato di dimensioni nominali 20 mm × 17 mm. Buprenorfina Neuraxpharm 8 mg film sublinguale Film sublinguali di colore bianco, rettangolare, opachi, con impresso “8” su un lato di dimensioni nominali 20 mm × 22 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Il trattamento è indicato in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano accettato di essere trattati per la loro dipendenza

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi. Si raccomanda che il trattamento con buprenorfina sia prescritto come parte della gestione completa della dipendenza da oppioidi. Il risultato del trattamento dipende dalla dose prescritta e dalle misure mediche, psicologiche, sociali ed educative adottate durante il monitoraggio del paziente. Precauzioni da prendere prima dell’induzione Prima di iniziare il trattamento, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ovvero, oppioide a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultimo consumo di oppioidi e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l’induzione con buprenorfina/naloxone o con sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi chiari e oggettivi di astinenza (dimostrati ad esempio da un punteggio indicante un’astinenza da lieve a moderata secondo la scala clinica per l’astinenza da oppioidi (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) validata). Nei pazienti dipendenti da eroina o da oppioidi a breve durata d’azione, la prima dose di buprenorfina deve essere assunta alla comparsa dei primi segni di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente. Per i pazienti ai quali viene somministrato metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino a un massimo di 30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina. Occorre considerare la lunga emivita del metadone quando si inizia la terapia con buprenorfina. La prima dose di buprenorfina deve essere assunta solo alla comparsa dei primi segni d’astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. Buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone. Posologia Terapia iniziale (induzione) La dose iniziale raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni è da 2 a 4 mg come dose singola. Una addizionale dose da 2 a 4 mg può essere somministrata il primo giorno a seconda delle necessità individuali del paziente. Buprenorfina Neuraxpharm può essere utilizzata solo per la terapia iniziale quando è indicata una singola dose giornaliera iniziale di 4 mg. Durante l’inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per assicurare il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento, come guida a un’efficace titolazione della dose secondo l’effetto clinico. Stabilizzazione del dosaggio e terapia di mantenimento In seguito all’induzione del trattamento del giorno 1, il paziente deve essere rapidamente stabilizzato ad una dose di mantenimento nei giorni successivi aggiustando progressivamente la dose in base all’effetto clinico del singolo paziente.. La titolazione della dose è guidata dalla rivalutazione dello stato clinico e psicologico del paziente e non deve superare una dose singola giornaliera massima di 24 mg di buprenorfina. È possibile ottenere fasi di titolazione della dose utilizzando combinazioni di dosaggi da 0,4 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg. Si raccomanda la dispensazione giornaliera di buprenorfina, in particolare all’inizio del trattamento. Successivamente, dopo la stabilizzazione, al paziente può essere somministrata una fornitura del prodotto sufficiente per diversi giorni di trattamento. Si consiglia tuttavia di limitare la quantità di prodotto erogato ad un massimo di 7 giorni. Somministrazione a giorni alterni Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza della somministrazione adottando un regime a giorni alterni corrispondente al doppio della dose giornalier

4 titolata su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato alla somministrazione di una dose giornaliera di 8 mg di buprenorfina possono essere somministrati 16 mg di buprenorfina a giorni alterni, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione a 3 volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. Tuttavia, la dose somministrata in un determinato giorno non deve superare i 24 mg di buprenorfina. Per i pazienti che richiedono una dose giornaliera titolata > 8 mg/die questo regime può non essere adeguato. Riduzione del dosaggio e sospensione del trattamento (sotto controllo medico) Quando la valutazione clinica e la volontà del paziente portano a prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, questa deve essere raggiunta con cautela. La decisione di interrompere la terapia con buprenorfina dopo un periodo di mantenimento o una breve stabilizzazione deve essere presa come parte di un piano di trattamento completo. Per evitare sintomi di astinenza e potenziali ricadute nell'uso di droghe illecite, la dose di buprenorfina può essere progressivamente diminuita nel tempo nei casi favorevoli fino a quando il trattamento può essere interrotto. Dopo aver raggiunto un soddisfacente periodo di stabilizzazione, se il paziente è d'accordo, il dosaggio di buprenorfina può essere ridotto gradualmente; In alcuni casi favorevoli, il trattamento può essere interrotto. La disponibilità dei film sublinguali con dosi rispettivamente di 0,4 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg consente una titolazione verso il basso del dosaggio ma possono essere necessarie formulazioni alternative di buprenorfina. I pazienti devono essere monitorati dopo la fine del trattamento con buprenorfina a causa del potenziale di recidiva. Passaggio tra buprenorfina film sublinguale e altri medicinali a base di buprenorfina (ove pertinente) Negli studi clinici, la farmacocinetica del film di buprenorfina da 0,4 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg ha dimostrato di essere simile ai rispettivi dosaggi delle compresse sublinguali di buprenorfina Subutex®. Se si passa dalle compresse con film a quelle sublinguali, il paziente deve comunque essere monitorato nel caso in cui si renda necessario un aggiustamento della dose.. L'intercambiabilità con altri medicinali a base di buprenorfina (ad eccezione delle compresse sublinguali) non è stata studiata. Possono essere necessari aggiustamenti della dose quando si passa da un medicinale all'altro. I pazienti devono essere monitorati per sovradosaggio, astinenza o altre indicazioni di sottodosaggio. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non sono state stabilite. Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia. Compromissione epatica Prima di iniziare la terapia si raccomandano test di funzionalità epatica basali e documentazione dello stato di epatite virale. Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina sono stati valutati in uno studio postmarketing. La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato e i livelli plasmatici sono risultati più elevati nei pazienti con compromissione epatica. L’esposizione sistemica è marginalmente aumentata nei soggetti con lieve compromissione epatica e non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose. Dopo la somministrazione di una dose singola da 2 mg, l’esposizione sistemica complessiva è significativamente aumentata nei soggetti con compromissione epatica moderata (1,6 volte) e grave (2,8 volte) rispetto ai soggetti sani. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di buprenorfina. La buprenorfina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali e di mantenimento. Considerando l’esposizione nettamente più elevata nei pazienti gravi e il potenziale per ulteriori risultati accumulo dopo somministrazione di dosi ripetute,la buprenorfina non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

I pazienti che sono positivi per l’epatite virale, che assumono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o che hanno una disfunzione epatica esistente corrono un rischio maggiore di danno epatico accelerato. Prima di iniziare la terapia si raccomandano test di funzionalità epatica basali e documentazione dello stato di epatite virale. Si raccomanda il monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario modificare la dose di buprenorfina in pazienti con compromissione renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso sublinguale I medici devono avvertire i pazienti che la somministrazione sublinguale rappresenta l’unica via di somministrazione efficace e sicura per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la rimozione dalla confezione primaria. Il film non deve essere ingoiato. Il film deve essere posto sotto la lingua fino a completa dissoluzione, che di solito avviene in 10 – 15 minuti. Si consiglia ai pazienti di inumidirsi la bocca prima della somministrazione. I pazienti non devono spostare il film dopo averlo posizionato sotto la lingua, né consumare cibi o bevande finché la pellicola non si è completamente dissolta. Il film non deve essere spostato dopo il posizionamento e al paziente deve essere mostrata la corretta tecnica di somministrazione. Se è necessario un film aggiuntivo per raggiungere la dose prescritta, questo deve essere posizionato sotto la lingua dopo che il primo film si è completamente sciolto. Il film non devono essere divisi prima della somministrazione per l'aggiustamento della dose. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina Neuraxpharm, deve essere concordata insieme al paziente una strategia terapeutica che includa la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il trattamento, ci deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare l'interruzione e aggiustare i dosaggi se necessario. Quando un paziente non necessita più di terapia con Buprenorfina Neuraxpharm, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Severa insufficienza respiratoria • Severa compromissione epatica • Alcolismo acuto o delirium tremens

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso negli adolescenti: a causa della mancanza di dati negli adolescenti di età compresa tra 15 - 17 anni, i pazienti di questa fascia di età devono essere monitorati più attentamente durante il trattamento. Uso improprio, abuso e diversione Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, la buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o di abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono overdose, diffusione di infezioni virali di origine ematogena o infezioni locali e sistemiche, depressione respiratoria e danni epatici. L’uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente indicato pone i

6 rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da sostanze che usano la buprenorfina come sostanza d’abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente a cui il farmaco è destinato, oppure se il medicinale non viene salvaguardato dal furto. In casi di abuso di farmaci per via endovenosa, sono state segnalate reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite) ed epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, come polmonite ed endocardite. Il trattamento subottimale con buprenorfina può provocare l’uso improprio da parte del paziente, portando a sovradosaggio o all’abbandono del trattamento. Un paziente che riceve una dose insufficiente di buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati ricorrendo ad automedicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici come le benzodiazepine. Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, si devono adottare precauzioni appropriate nel prescrivere e distribuire la buprenorfina, ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi in una fase precoce del trattamento ed eseguire visite di follow-up con un monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, incluse l’apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dosedipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Depressione respiratoria Sono stati riportati alcuni casi di decesso dovuto a depressione respiratoria, in particolare quando buprenorfina è stata utilizzata in associazione con benzodiazepine o gabapentinoidi (vedere paragrafo 4.5) oppure quando buprenorfina non è stata utilizzata secondo quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Sono stati segnalati casi di decesso anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori come alcol o altri oppioidi. La somministrazione di buprenorfina ad alcuni individui non dipendenti da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, può causare depressione respiratoria potenzialmente fatale. Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma o insufficienza respiratoria (ad es. malattia polmonare ostruttiva cronica, cor polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna vertebrale che può portare ad una potenziale dispnea)). I pazienti con i fattori di rischio fisici e/o farmacologici sopra indicati devono essere monitorati e si può prendere in considerazione una riduzione della dose. Buprenorfina può causare depressione respiratoria severa, potenzialmente fatale, in bambini e in persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o intenzionale. Si devono avvisare i pazienti di conservare il blister in sicurezza, di non aprirlo mai in anticipo, di tenerlo fuori dalla portata dei bambini e di altri familiari e di non assumere questo medicinale in presenza di bambini. In caso di ingestione accidentale o sospetta chiamare immediatamente il pronto soccorso. Depressione del sistema nervoso centrale Buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare in caso di assunzione concomitante di alcol o altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi o ipnotici; vedere paragrafi 4.5 e 4.7). Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine, gabapentinoidi o medicinali correlati L’uso concomitante di buprenorfina e medicinali sedativi, quali benzodiazepine o medicinali correlati, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di tali rischi, la prescrizion

7 concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Qualora si decida di prescrivere buprenorfinain concomitanza con medicinali sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa dei sedativi, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) La tolleranza, la dipendenza fisica e psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono svilupparsi in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi come Buprenorfina Neuraxpharm. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Buprenorfina Neuraxpharm possono provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con una storia personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi di personalità). Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina Neuraxpharm e durante il trattamento, devono essere concordati con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti dovranno monitorare i segni di un comportamento di ricerca di farmaci (ad es. richieste troppo precoci di ricariche). Ciò include la revisione degli oppioidi e dei farmaci psicoattivi concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione la consultazione con uno specialista in dipendenze. Sindrome da serotonina La somministrazione concomitante di buprenorfina e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotononergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. Epatite ed eventi epatici Sono stati segnalati casi gravi di danno epatico acuto in un contesto di uso improprio, soprattutto per uso endovenoso (vedere paragrafo 4.8). Questi danni epatici sono stati osservati principalmente ad alte dosi e potrebbero essere dovuti ad una tossicità mitocondriale. In molti casi la presenza di un danno mitocondriale preesistente (malattie genetiche, anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus dell'epatite B o dell'epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici) e l'uso continuato di farmaci per via parenterale possono avere un impatto negativo. un ruolo causativo o contributivo. I pazienti positivi all'epatite virale, che assumono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o che presentano una disfunzione epatica esistente corrono un rischio maggiore di danno epatico e questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Quando si sospetta un evento epatico è necessaria un'ulteriore valutazione biologica ed eziologica. A seconda dei risultati, il medicinale può essere sospeso con cautela per prevenire la sindrome da astinenza e per evitare il ritorno all'uso illecito di droghe. Se il trattamento viene continuato, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Precipitazione della sindrome di astinenza da oppioid

Nell’iniziare il trattamento con buprenorfina, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale di buprenorfina e come questa possa precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall’assunzione dell'ultima dose di eroina o altro oppioide a breve durata d’azione, oppure nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 24 ore dall'assunzione dell’ultima dose di metadone. Poiché sono stati segnalati sintomi di astinenza, è necessario monitorare chiaramente i pazienti durante il periodo di passaggio da metadone a buprenorfina. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, l’induzione con buprenorfina deve essere intrapresa in presenza di sintomi oggettivi di astinenza (vedere paragrafo 4.2). I sintomi di astinenza possono essere associati anche a dosaggio subottimale. Reazioni allergiche Casi di ipersensibilità acuta e cronica alla buprenorfina sono stati riportati sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing. I segni e i sintomi più comuni includono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono stati riportati casi di broncospasmo, angioedema e shock anafilattico. Una storia di ipersensibilità alla buprenorfina è una controindicazione all'uso di buprenorfina. Compromissione epatica Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina sono stati valutati in uno studio post-marketing. Poiché la buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato, il suo livello plasmatico è risultato più elevato nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza da oppioidi precipitata, tossicità o sovradosaggio causato da livelli aumentati di buprenorfina. La buprenorfina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con insufficienza epatica grave l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione renale L’eliminazione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30 % della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori del CYP3A4 La combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo e ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina. I pazienti che ricevono buprenorfina devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinati con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze generali sulle classi di oppioidi Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica. Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, provocando crisi convulsive. Come con altri oppioidi, è richiesta cautela nei pazienti che utilizzano buprenorfina e presentano lesioni alla testa, lesioni intracraniche e aumento della pressione cranica o storia di convulsioni. La miosi indotta dagli oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come sintomo di malattia possono interferire con la valutazione del paziente o oscurare la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante. Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (ad es. malattia di Addison). Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della prostata o stenosi uretrale. È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto, devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela in pazienti anziani o debilitati. Le seguenti associazioni non sono raccomandate con buprenorfina: analgesici di livello II, etilmorfina e alcol (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti con effetto noto Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni non raccomandate Alcol L’alcol aumenta l’effetto sedativo di buprenorfina, che può rendere pericolosa la guida e l’uso di macchinari. Evitare di assumere buprenorfina insieme a bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol. Buprenorfina deve essere usato con cautela se somministrato insieme a Sedativi quali benzodiazepine, gabapentinoidi o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi, quali benzodiazepine (ad esempio diazepam, temazepam, alprazolam), gabapentinoidi (ad esempio pregabalin, gabapentin) o farmaci correlati come barbiturici (fenobarbitale), o cloridrati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. Le dosi e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere avvisati dell’estremo pericolo legato all’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e sarà inoltre opportuno rammentare che l’uso di benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4). Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, benzodiazepineansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate.Queste associazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso la guida di veicoli e l’uso di macchinari. In aggiunta, per i barbiturici, aumentato rischio di depressione respiratoria. Naltrexone e nalmefene Sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi attualmente in trattamento con buprenorfina, naltrexone o nalmefene possono precipitare un’improvvisa insorgenza di sintomi di astinenza da oppioidi prolungati e intensi. Per i pazienti attualmente in trattamento con naltrexone o nalmefene, gli effetti terapeutici previsti della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati. Analgesici oppioidi come la morfina Un'analgesia adeguata può essere difficile da ottenere quando si somministra un agonista oppioide completo a pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste il rischio di sovradosaggio anche con un agonista completo, soprattutto quando si tenta di superare gli effetti dell’agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno diminuendo. I pazienti che necessitano di trattamenti analgesici e per la dipendenza da oppioidi possono essere gestiti al meglio da team multidisciplinari che includano specialisti nel trattamento del dolore e della dipendenza da oppioidi. Medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici Il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita è aumentato (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4 Uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (circa il 50% e il 70% rispettivamente) e, in misura minore, di norbuprenorfina. I pazienti che ricevono buprenorfina devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinati con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo) Induttori del CYP3A4 In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’associazione di buprenorfina con rifampicina o rifabutina mostra una riduzione rispettivamente del 70% e del 35% dei livelli plasmatici di buprenorfina e dell'insorgenza dei sintomi di astinenza nel 50% dei 12 volontari. Pertanto, si raccomanda che i pazienti in trattamento con buprenorfina siano attentamente monitorati se gli induttori (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina) sono co-somministrati e può essere necessario aggiustare di conseguenza la dose di buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4. Anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica La somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (ad es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci antiparkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La buprenorfina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. L'uso cronico di buprenorfina da parte della madre alla fine della gravidanza, a qualsiasi dosaggio, può causare una sindrome da astinenza (pianto acuto, scarsa alimentazione, sonno anormale, irritabilità, tremore, ipertonia, mioclono o convulsioni) nel neonato. Questa sindrome può manifestarsi da diverse ore a pochi giorni dopo la nascita. Sono stati segnalati anche casi di disturbi respiratori nei neonati. Di conseguenza, se la madre viene trattata fino alla fine della gravidanza, si deve prendere in considerazione il monitoraggio neonatale durante i primi giorni postnatali. Allattamento Quantità molto piccole di buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Queste quantità non sono sufficienti a prevenire la sindrome da astinenza che può essere ritardata nei neonati allattati al seno. Dopo la valutazione dei fattori di rischio individuali, l’allattamento al seno può essere preso in considerazione nelle pazienti trattate con buprenorfina. Fertilità Esistono dati limitati sugli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana. In uno studio a dosi farmacologiche nei topi, sono state evidenziate atrofia e mineralizzazione tubulare dei testicoli negli animali trattati. Negli studi sui ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità; tuttavia, è stata notata difficoltà nel parto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Buprenorfina altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Questo medicinale può causare sonnolenza, capogiro, o pensiero confuso, soprattutto durante l’induzione del trattamento e l’adattamento del dosaggio. Se assunto insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più marcato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari pericolosi, nel caso in cui buprenorfina pregiudichi la capacità di intraprendere tali attività.

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4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante gli studi clinici registrativi sono sintomi comunemente associati all’astinenza da sostanze (ad es. insonnia, cefalea, nausea, iperidrosi e dolore). Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con buprenorfina (n=103) durante uno studio clinico registrativo rispetto al placebo (n=107).. La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro ((≥ 1/10, 000, < disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate nelle sperimentazioni cliniche e durante la vigilanza post-marketing su buprenorfina Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione Faringite Carie dentale Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Disturbi psichiatrici Insonnia Agitazione Ansia Nervosismo Allucinazioni Dipendenza da medicinale Patologie del Sistema nervoso Cefalea Emicrania Parestesia Sonnolenza Sincope Vertigini Ipercinesia Patologie vascolari Ipotensione ortostatic

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea Dolore addominale Costipazione, Vomito Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi, Epatite Ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Dismenorrea Leucorrea Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome di astinenza da sostanza d’abuso Astenia Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale Descrizione di reazioni avverse selezionate Dipendenza da farmaci L'uso ripetuto di film sublinguali di buprenorfina neuraxpharm può portare alla dipendenza da farmaci, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da farmaci può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Depressione respiratoria Si è verificata depressione respiratoria. È stata segnalata morte dovuta a depressione respiratoria, in particolare quando la buprenorfina è stata utilizzata in associazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata utilizzata secondo le informazioni sulla prescrizione. Sono stati segnalati decessi anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori del SNC come alcol o altri oppioidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sindrome da astinenza da farmaci neonatale La sindrome da astinenza neonatale è stata segnalata tra i neonati di donne che avevano ricevuto buprenorfina durante la gravidanza. La sindrome può essere più lieve e più prolungata rispetto a quella causata dagli agonisti μ-oppioidi completi a breve durata d’azione. La natura della sindrome può variare a seconda dell’anamnesi di uso di droga della madre (vedere paragrafo 4.6). Reazioni di ipersensibilit

I segni e sintomi più comuni di ipersensibilità comprendono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono stati segnalati casi di broncospasmo, depressione respiratoria, angioedema e shock anafilattico. Aumento delle transaminasi, epatite, ittero Si sono verificati aumento delle transaminasi epatiche e comparsa di epatite con ittero che generalmente si è risolta favorevolmente (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Sovradosaggio La buprenorfina sembra avere teoricamente un ampio margine di sicurezza a causa delle sue proprietà parziali di agonista degli oppioidi. Sintomi La depressione respiratoria conseguente a una depressione del sistema nervoso centrale è il principale sintomo che richiede un intervento in caso di sovradosaggio, in quanto può evolvere fino all’arresto respiratorio e al decesso (vedere paragrafo 4.4). I segni di sovradosaggio possono includere anche sonnolenza, miosi, ipotensione, nausea, vomito. Trattamento/Gestione In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un accurato monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache del paziente. È necessario istituire un trattamento sintomatico della depressione respiratoria e adottare le misure di terapia intensiva standard. Devono essere garantite, se necessario, la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione completa. Se il paziente vomita, occorre prestare attenzione per impedire l’aspirazione del vomito. Si raccomanda l’uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone) iniettabile, nonostante il modesto effetto che potrebbe avere nel contrastare i sintomi respiratori di buprenorfina rispetto a quello esercitato nei confronti di agonisti completi degli oppioidi. Se si usa naloxone, la lunga durata d’azione di buprenorfina deve essere presa in considerazione nel determinare la durata del trattamento e della sorveglianza medica necessaria per contrastare gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati, pertanto può essere necessaria un’infusione continua. La velocità delle infusioni endovenose continue deve essere titolata in base alla risposta del paziente. Se non è possibile eseguire l’infusione, possono essere necessarie somministrazioni ripetute di naloxone.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso centrale, farmaci utilizzati nei disturbi da dipendenza, codice ATC: N07BC51. Meccanismo d’azione La buprenorfina è un agonista parziale/antagonista degli oppioidi che si lega ai recettori oppioidi μ (mu) e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento con oppioidi è attribuita alle sue proprietà di lenta dissociazione dai recettori μ-oppioidi che potrebbero, a lungo termine, ridurre il ricorso all’uso di sostanze nei pazienti dipendenti.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La buprenorfina, quando assunta per via orale, va incontro a metabolismo di primo passaggio con Ndealchilazione e glucuroconiugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso di questo medicinale per via orale è quindi inappropriato. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale e il rapporto dose massima-concentrazione è dose-dipendente ma non proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio compreso tra 2 mg e 24 mg di buprenorfina. I livelli plasmatici di buprenorfina aumentavano con l’aumento della dose sublinguale di buprenorfina. Tabella 2. Parametri farmacocinetici medi di buprenorfina (deviazioni standard) 0,4 mg 8 mg Cmax pg/ml 604,65 (214) 8191,85(2978) Tmax*(ora) 1,38 1,00 AUC0-72 ore ora ×pg/ml 3338,51 (992) 48051,47 (13179) *Mediana Distribuzione L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione (emivita di distribuzione compresa tra 2 e 5 ore). Metabolismo La buprenorfina viene metabolizzata mediante 14-N-dealchilazione e glucuroconiugazione della molecola originaria e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano che il CYP3A4 è responsabile della N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchibuprenorfina è un agonista μ con debole attività intrinseca. Eliminazione L'eliminazione della buprenorfina è bio tri-esponenziale, con una lunga fase di eliminazione terminale di 20-25 ore, dovuta in parte al riassorbimento della buprenorfina dopo idrolisi intestinale del derivato coniugato, e in parte alla natura altamente lipofila della molecola. Le emivite mediane osservate per le dosi di 0,4 mg, 2 mg e 8 mg sono state rispettivamente di 25,37, 24,9 e 26,45 ore. Escrezione La buprenorfina viene eliminata essenzialmente nelle feci mediante escrezione biliare dei metaboliti glucoconiugati (70%), il resto viene eliminato nelle urine. Popolazioni speciali Compromissione epatica La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato e i livelli plasmatici sono risultati più elevati nei pazienti con compromissione epatica La Tabella 4 riassume i risultati di una sperimentazione clinica in cui l’esposizione a buprenorfina è stata determinata dopo somministrazione di una compressa sublinguale da 2,0/0,5 mg di buprenorfina/naloxone in soggetti sani e in soggetti con vari gradi di compromissione epatica. Table 4: Effetto della compromissione epatica sui parametri farmacocinetici di buprenorfina e dopo somministrazione di buprenorfina/naloxone (variazione rispetto ai soggetti sani) Parametro PK Compromissione epatica lieve (ChildPugh Classe A) (n=9) Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) (n=8) Compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) (n=8) Buprenorfin

Cmax Aumento di 1,2 volte Aumento di 1,1 volte Aumento di 1,7 volte AUClast Simile al controllo Aumento di 1,6 volte Aumento di 2,8 volte Nel complesso, l’esposizione plasmatica di buprenorfina è aumentata di circa 3 volte nei pazienti con compromissione epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità cronica studiata in quattro specie (roditori e non roditori) per quattro diverse vie di somministrazione non ha evidenziato alcun elemento clinicamente rilevante. In uno studio orale di un anno sui cani, è stata osservata tossicità epatica a dosi molto elevate (75 mg/kg). Studi di teratologia condotti su ratti e conigli consentono di concludere che la buprenorfina non è embriotossica né teratogena. Non è stato segnalato alcun effetto indesiderato sulla fertilità nei ratti, tuttavia in questa specie è stata osservata un'elevata mortalità perie post-natale per via di somministrazione intramuscolare e orale, a causa della difficoltà del parto e della compromissione dell'allattamento materno. In una serie di test standard non è stata evidenziata alcuna prova di potenziale genotossico. Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti mostrano che non vi è alcuna differenza nell’incidenza dei diversi tipi di tumore tra gli animali di controllo e quelli trattati con buprenorfina. Tuttavia, in uno studio condotto con dosi farmacologiche nei topi, sono state evidenziate atrofia e mineralizzazione tubulare dei testicoli negli animali trattati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ipromellosa Maltodestrina Polisorbato 20 Carbomer Glicerolo Titanio diossido (E 171) Sodio citrato Acido citrico monoidrato Olio di menta parzialmente dementolizzato Sucralosio Idrossitoluene butilato (E 321) Idrossianisolo butilato (E 320) Inchiostro da stampa (ipromellosa, glicole propilenico (E 1520), ossido di ferro nero (E 172)) Buprenorfina Neuraxpharm 0,4 mg film sublinguale Ferro ossido giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Buprenorfina Neuraxpharm 0.4 mg film sublinguale 2 anni Buprenorfina Neuraxpharm 6 mg, 8 mg film sublinguali 30 mes

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Buprenorfina Neuraxpharm 04 mg, film sublinguale Conservare a temperatura inferiore a 30°C nella confezione originale. Buprenorfina Neuraxpharm 4 mg, 6 mg, 8 mg film sublinguali Conservare nella confezione originale. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore <e strumentazione particolare per l’uso, la

somministrazione o l’impianto> Ogni film sublinguale è confezionato in una bustina termosigillata. a due strati di triplo foglio laminato. Ciascun foglio triplo laminato è composto da polietilene tetraftalato da 12 micron, foglio di alluminio da 12 micron e polietilene pelabile da 60 micron. Una scatola contiene 7, 28, o 56 film sublinguali confezionati in bustine. Confezioni: 7 × 1, 28 × 1, 56 × 1 film sublinguali È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

Conservare in un luogo sicuro per evitare usi impropri ed esposizione accidentale, soprattutto nei bambini. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí - Barcellona Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1809/001 (0.4 mg x 7) EU/1/24/1809/002 (0.4 mg x 28) EU/1/24/1809/003 (0.4 mg x 56) EU/1/24/1809/004 (4 mg x 7) EU/1/24/1809/005 (4 mg x 28) EU/1/24/1809/006 (4 mg x 56) EU/1/24/1809/007 (6 mg x 7) EU/1/24/1809/008 (6 mg x 28) EU/1/24/1809/009 (6 mg x 56) EU/1/24/1809/010 (8 mg x 7) EU/1/24/1809/011 (8 mg x 28) EU/1/24/1809/012 (8 mg x 56)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE (DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. <PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E> PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 23 40764 Langenfeld - Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali.> D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).