BUVIDAL

1. Denominazione del medicinale

Buvidal 8 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 16 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 24 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 32 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Buvidal soluzione iniettabile da 8 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 8 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 16 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 16 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 24 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 24 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 32 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 32 mg di buprenorfina Eccipiente(i) con effetti noti Le concentrazioni da 8 mg, 16 mg, 24 mg e 32 mg contengono 95,7 mg di alcol (etanolo) per ogni mL (10% w/w). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Liquido giallastro-giallo trasparente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento clinico medico, sociale e psicologico. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età ≥ 16 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Buvidal è limitata agli operatori sanitari. Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle terapie per la dipendenza da oppioidi. Occorre adottare le dovute precauzioni nel prescrivere e dispensare buprenorfina, quali condurre le visite di follow-up del paziente con monitoraggio clinico, in base alle esigenze del paziente. Non sono consentiti né l’uso domestico né l’autosomministrazione del prodotto da parte dei pazienti. Precauzioni da adottare prima di iniziare il trattament

Per evitare il peggioramento dei sintomi di astinenza, il trattamento con Buvidal deve essere avviato quando sono evidenti segni chiari e oggettivi di astinenza da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). È necessario considerare i tipi di oppioidi usati (ovvero, oppioidi a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di oppioidi e il relativo grado di dipendenza. • Per i pazienti che fanno uso di eroina od oppioidi a breve durata d’azione, la dose iniziale di Buvidal non deve essere somministrata fino ad almeno 6 ore dopo l’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente. • Per i pazienti che ricevono metadone, la dose di metadone deve essere ridotta a un massimo di 30 mg/giorno prima di iniziare il trattamento con Buvidal, che non deve essere somministrato fino ad almeno 24 ore dopo che il paziente ha assunto l’ultima dose di metadone. Buvidal potrebbe indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti dal metadone. Posologia Inizio del trattamento nei pazienti che non stanno già ricevendo buprenorfina I pazienti precedentemente non esposti a buprenorfina devono ricevere una dose sottolinguale di buprenorfina da 4 mg ed essere osservati per un’ora prima della prima somministrazione di Buvidal settimanale per confermare la tollerabilità alla buprenorfina. La dose iniziale raccomandata di Buvidal è 16 mg, con una o due dosi aggiuntive da 8 mg a distanza di almeno 1 giorno, fino a una dose target di 24 mg o 32 mg durante la prima settimana di trattamento. La dose raccomandata per la seconda settimana di trattamento è la dose totale somministrata durante la settimana iniziale. Il trattamento con Buvidal mensile può essere iniziato una volta avviato il trattamento con Buvidal settimanale, in conformità alla conversione della dose riportata nella Tabella 1 e dopo che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento settimanale (4 settimane o più se possibile). Passaggio da prodotti contenenti buprenorfina sottolinguale a Buvidal I pazienti trattati con buprenorfina sottolinguale possono passare direttamente a Buvidal settimanale o mensile, a partire dal giorno successivo all’ultima dose giornaliera di trattamento sottolinguale con buprenorfina in conformità alle raccomandazioni sul dosaggio riportate nella Tabella 1. Durante il periodo di dosaggio successivo al passaggio si raccomanda un monitoraggio più serrato dei pazienti. Tabella 1. Dosi convenzionali di trattamento giornaliero con buprenorfina sottolinguale e dosi corrispondenti di Buvidal settimanale e mensile raccomandate Dose di buprenorfina sottolinguale giornaliera Dose di Buvidal settimanale Dose di Buvidal mensile 2-6 mg 8 mg 8-10 mg 16 mg 64 mg 12-16 mg 24 mg 96 mg 18-24 mg 32 mg 128 mg 26-32 mg 160 mg I pazienti possono passare direttamente dalla buprenorfina sublinguale 26-32 mg al Buvidal 160 mg mensile con un monitoraggio stretto durante il periodo di somministrazione successivo al passaggio. La dose di buprenorfina in mg può differire tra i prodotti sottolinguali, il che deve essere preso in considerazione valutando prodotto per prodotto. Le proprietà farmacocinetiche di Buvidal sono descritte nel paragrafo 5.2. Trattamento di mantenimento e aggiustamenti della dose Buvidal può essere somministrato con frequenza settimanale o mensile. Le dosi possono essere incrementate o ridotte e i pazienti possono cambiare tra prodotto settimanale e prodotto mensile i

4 base alle necessità individuali del paziente e al giudizio clinico del medico curante come da raccomandazioni riportate nella Tabella 1. In seguito al passaggio, i pazienti potrebbero necessitare di un monitoraggio più serrato. La valutazione del trattamento a lungo termine si basa su dati di 48 settimane. Dosaggio supplementare Al massimo un’ulteriore dose di Buvidal da 8 mg può essere somministrata in occasione di una visita non programmata tra le regolari dosi settimanali e mensili, a seconda delle necessità temporanee del singolo paziente. La dose settimanale massima per i pazienti che ricevono un trattamento settimanale con Buvidal è 32 mg con una dose aggiuntiva di 8 mg. La dose mensile massima per i pazienti che ricevono un trattamento mensile con Buvidal è 160 mg. Dosi dimenticate Per evitare di dimenticare delle dosi, la dose settimanale può essere somministrata fino a 2 giorni prima o dopo il punto temporale settimanale e la dose mensile può essere somministrata fino a 1 settimana prima o dopo il punto temporale mensile. Qualora venga dimenticata una dose, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile dal punto di vista pratico. Finalità del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Buvidal, le finalità del trattamento devono essere concordate con il paziente. Se Buvidal viene interrotto, devono essere prese in considerazione le sue caratteristiche di rilascio prolungato e può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi dell’astinenza (vedere paragrafo 4.4). Se il paziente passa al trattamento con buprenorfina sottolinguale, il passaggio deve avvenire una settimana dopo l’ultima dose settimanale o un mese dopo l’ultima dose mensile di Buvidal conformemente alle raccomandazioni riportate nella Tabella 1. Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza di buprenorfina in pazienti anziani di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla posologia. In generale, il dosaggio raccomandato per pazienti anziani con funzione renale normale è lo stesso indicato per pazienti adulti più giovani con funzione renale normale. Tuttavia, dal momento che i pazienti anziani potrebbero presentare una funzione renale/epatica ridotta, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere di seguito). Insufficienza epatica Buprenorfina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale La modifica della dose di buprenorfina non è richiesta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina in bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazion

Buvidal è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea. Deve essere iniettato lentamente e interamente nel tessuto sottocutaneo di aree differenti (gluteo, coscia, addome o parte superiore del braccio), a condizione che vi sia tessuto sottocutaneo sufficiente. Ogni area può avere più siti di iniezione. I siti di iniezione devono essere alternati sia in caso di iniezioni settimanali che mensili, con un minimo raccomandato di 8 settimane prima di eseguire nuovamente l’iniezione in un sito precedentemente usato nel caso delle dosi settimanali. Non sono disponibili dati clinici a supporto della possibilità di rieseguire l’iniezione della dose mensile nello stesso sito. È, tuttavia, improbabile che questo rappresenti un problema per la sicurezza. La decisione di rieseguire l’iniezione nello stesso sito deve basarsi sul giudizio clinico del medico curante. La dose deve essere somministrata in un’unica iniezione e non può essere suddivisa. La dose non deve essere somministrata per via intravascolare (endovenosa), intramuscolare o intradermica (nella cute) (vedere paragrafo 4.4). Per istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Grave insufficienza respiratoria Insufficienza epatica grave Alcolismo acuto o delirium tremens

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Somministrazione Occorre prestare cautela per evitare iniezioni accidentali di Buvidal. La dose non deve essere somministrata per via intravascolare (endovenosa), intramuscolare o intradermica. L’iniezione intravascolare come quella endovenosa potrebbe comportare un serio rischio di danni in quanto Buvidal forma una massa solida a contatto con i liquidi corporei, il che potrebbe potenzialmente causare lesioni ai vasi sanguigni, occlusione o eventi tromboembolici. Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, occorre adottare le dovute precauzioni nel prescrivere e dispensare buprenorfina. Gli operatori sanitari devono somministrare Buvidal direttamente al paziente. Non sono consentiti né l’uso domestico né l’autosomministrazione del prodotto da parte dei pazienti. Qualsiasi tentativo di rimuovere il depot deve essere monitorato durante l’intera durata del trattamento. Proprietà di rilascio prolungato Le proprietà di rilascio prolungato del prodotto devono essere prese in considerazione durante il trattamento, inclusi l’inizio e la conclusione (vedere paragrafo 4.2). In particolare, i pazienti che assumono medicinali concomitanti e/o che presentano comorbidità devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di tossicità, sovradosaggio o astinenza causati dall’aumento o dalla diminuzione dei livelli di buprenorfina (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Depressione respiratoria È stato segnalato un numero di casi di decesso a causa di depressione respiratoria in pazienti trattati con buprenorfina, soprattutto quando somministrata in combinazione con le benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata usata in base alle informazioni prescrittive. I decessi sono stati riportati anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e di altre sostanze sedative come alcol, gabapentinoidi (come pregabalin e gabapentin) (vedere paragrafo 4.5) o altri oppioidi. Buprenorfina deve essere utilizzata con attenzione nei pazienti con insufficienza respiratoria (ad esempio, broncopneumopatia ostruttiva cronica, asma, cuore polmonare, diminuzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi).

Buprenorfina può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale, nei bambini e nelle persone che non soffrono di dipendenza da oppioidi in caso di utilizzo accidentale o intenzionale. Depressione del SNC La buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare quando assunta insieme ad alcol o a sedativi del sistema nervoso centrale come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi, gabapentinoidi o ipnotici (vedere paragrafi 4.5 e 4.7). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu per gli oppioidi e la somministrazione cronica può causare dipendenza da oppioidi. La somministrazione ripetuta di oppioidi, come la buprenorfina, può provocare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’abuso o l'uso improprio intenzionale di buprenorfina può provocare overdose e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con un'anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con buprenorfina e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente le finalità del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti dovranno essere monitorati per individuare eventuali segni di comportamento di tipo drugseeking (ad esempio, richieste di somministrazione troppo precoci). Ciò include il controllo di oppioidi e psicofarmaci assunti in concomitanza (come le benzodiazepine). Per i pazienti che presentano segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione una consulenza con uno specialista delle dipendenze. Sindrome da serotonina La somministrazione concomitante di Buvidal e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. Epatite ed eventi epatici Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e la documentazione relativa allo stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, che assumono determinati prodotti medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica, sono a maggior rischio di lesione epatica. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Casi di lesione epatica acuta sono stati riportati in pazienti dipendenti da oppioidi sia in studi clinici che in segnalazioni di reazioni avverse post-marketing con prodotti medicinali contenenti buprenorfina. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminas

7 epatiche a casi segnalati di epatite citolitica, insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi, la presenza di anomalie pre-esistenti degli enzimi epatici, malattia genetica, infezione da virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri prodotti medicinali potenzialmente epatotossici e l’iniezione continua del farmaco possono essere causa o contribuire alle reazioni avverse. Questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, è richiesta ulteriore valutazione biologica ed eziologica. A seconda dei risultati, Buvidal può essere interrotto. Potrebbe essere necessario un monitoraggio oltre il periodo di trattamento settimanale e mensile. Se il trattamento è continuo, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente. Peggioramento della sindrome di astinenza da oppioidi Quando si inizia il trattamento con buprenorfina, è importante essere a conoscenza del relativo profilo di agonista parziale. Prodotti a base di buprenorfina hanno causato un peggioramento dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi quando somministrati prima che diminuissero gli effetti agonisti derivanti dal recente uso o uso improprio di oppioidi. Per evitare di peggiorare l’astinenza, l’induzione deve essere intrapresa quando sono evidenti obiettivi segni e sintomi di astinenza da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). L’interruzione del trattamento può causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza potrebbe essere ritardata. Insufficienza epatica La buprenorfina viene metabolizzata ampiamente nel fegato. I pazienti con insufficienza epatica moderata devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di peggioramento dell’astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di buprenorfina. Buprenorfina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzione epatica deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT Occorre prestare cautela nella somministrazione concomitante di Buvidal con altri prodotti medicinali che prolungano l’intervallo QT e nei pazienti con un’anamnesi di sindrome del QT lungo o altri fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT. Gestione del dolore acuto Per la gestione del dolore acuto durante l’uso continuo di Buvidal, potrebbe essere necessario un uso combinato di oppioidi con elevata affinità per il recettore mu degli oppioidi (es. fentanil), analgesici non a base di oppioidi e anestesia regionale. La titolazione di prodotti medicinali oppioidi orali o endovenosi a breve durata d’azione (morfina a rilascio immediato, ossicodone o fentanil) per raggiungere l’effetto analgesico desiderato nei pazienti trattati con Buvidal potrebbe richiedere dosi più alte. I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Uso nei bambini e negli adolescenti La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina in bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2). A causa della scarsità di dati negli adolescenti (di età pari a 16 o 17 anni),

8 pazienti di età compresa in questo intervallo devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa la sindrome di apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Effetti di classe Gli oppioidi possono causare ipotensione ortostatica. Gli oppioidi possono far aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, il che potrebbe causare crisi epilettiche. Pertanto, gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con lesione cranica, lesioni intracraniche e in altre circostanze in cui la pressione cerebrospinale può risultare aumentata o nel caso di anamnesi di crisi epilettiche. Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come un sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o nascondere la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante. Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticale surrenale (ad es. malattia di Addison). Gli oppioidi hanno dimostrato di aumentare la pressione sanguigna intracoledocale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione del tratto biliare. Lattice Nella formulazione del copriago non vengono utilizzati né gomma naturale né lattice. Tuttavia, non si può escludere la presenza di tracce trascurabili e quindi il rischio potenziale di reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice non può essere completamente escluso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Buvidal. La buprenorfina deve essere usata con cautela quando co-somministrata con: • naltrexone e nalmefene: questi sono antagonisti degli oppioidi che possono bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi che attualmente ricevono il trattamento con buprenorfina, il naltrexone può precipitare la comparsa improvvisa di sintomi prolungati e intensi di astinenza da oppioidi. Per i pazienti che attualmente ricevono il trattamento con naltrexone, gli effetti terapeutici desiderati della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati dal naltrexone. • bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). • benzodiazepine: questa combinazione potrebbe provocare il decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati che è estremamente pericolosa l’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di quest

9 prodotto e devono inoltre essere avvisati di utilizzare le benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • gabapentinoidi: L'uso concomitante di Buvidal con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati del fatto che possono usare i gabapentinoidi in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). • altri sedativi del sistema nervoso centrale: altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, antipsicotici, clonidina e sostanze correlate. Queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.7). • analgesici a base di oppioidi: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungere quando si somministra un agonista completo degli oppioidi nei pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste anche la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmente quando si sta tentando di superare gli effetti di agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione (vedere paragrafo 4.4). • La buprenorfina viene metabolizzata in norbuprenorfina prevalentemente dal CYP3A4. In studi sulla somministrazione transmucosale e transdermica di buprenorfina sono state riscontrate interazioni con induttori o inibitori co-somministrati. La buprenorfina viene anche metabolizzata in buprenorfina 3β-glucuronide da UGT1A1. • Gli inibitori di CYP3A4 possono inibire il metabolismo della buprenorfina risultando in un aumento di Cmax e dell’AUC della buprenorfina e della norbuprenorfina. Buvidal evita gli effetti di primo passaggio e gli inibitori di CYP3A4 (es. inibitori proteasici come ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antifungini azolici come ketoconazolo o itraconazolo, o antibiotici macrolidi) dovrebbero avere meno effetti sul metabolismo della buprenorfina quando somministrati in concomitanza con Buvidal rispetto a quando somministrati in associazione alla buprenorfina sottolinguale. Nel passare da buprenorfina sottolinguale a Buvidal, i pazienti potrebbero dover essere monitorati per garantire che i livelli plasmatici di buprenorfina siano adeguati. I pazienti che già assumono Buvidal e che iniziano il trattamento con inibitori di CYP3A4 devono essere trattati con Buvidal settimanale ed essere monitorati per segni e sintomi di sovratrattamento. Al contrario, se un paziente trattato in concomitanza con Buvidal e un inibitore di CYP3A4 interrompe il trattamento con l’inibitore di CYP3A4, il paziente deve essere monitorato per sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4). • Gli induttori di CYP3A4 possono indurre il metabolismo della buprenorfina dando come risultato una diminuzione dei livelli di buprenorfina. Buvidal evita gli effetti di primo passaggio e gli induttori di CYP3A4 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina) dovrebbero avere meno effetti sul metabolismo della buprenorfina quando somministrati in concomitanza con Buvidal rispetto a quando somministrati in associazione alla buprenorfina sottolinguale. Nel passare da buprenorfina sottolinguale a Buvidal, i pazienti potrebbero dover essere monitorati per garantire che i livelli plasmatici di buprenorfina siano adeguati. I pazienti che già assumono Buvidal e che iniziano il trattamento con induttori di CYP3A4 devono essere trattati con Buvidal settimanale ed essere monitorati per segni e sintomi di astinenza. Al contrario, se un paziente trattato in concomitanza con Buvidal e un induttore di CYP3A4 interrompe il trattamento con l’induttore di CYP3A4, deve essere monitorato per sintomi di sovratrattamento. • Gli inibitori di UGT1A1 possono influire sull’esposizione sistemica della buprenorfina • inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI): possibile esacerbazione degli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina.

10 • la somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci anti-parkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono indicativi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La buprenorfina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Verso la fine della gravidanza, la buprenorfina può provocare depressione respiratoria nel neonato, anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può causare una sindrome da astinenza nel neonato (ad es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta generalmente diverse ore o diversi giorni dopo la nascita. Data la lunga emivita della buprenorfina, deve essere considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni dopo la nascita per prevenire il rischio di depressione respiratoria o di sindrome da astinenza nei neonati. Allattamento La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno e Buvidal deve essere usato con cautela durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili o sono limitati i dati relativi agli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana. Non sono stati osservati effetti della buprenorfina sulla fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La buprenorfina altera da lievemente a moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti con dipendenza da oppioidi. La buprenorfina può causare sonnolenza, capogiro o compromettere il pensiero, specialmente durante l’induzione del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunta in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di guidare o utilizzare macchinari pericolosi durante l’assunzione di questo farmaco fino a quando non sono noti gli effetti che tale farmaco ha sul paziente. Deve essere fornita una raccomandazione individuale dall’operatore sanitario curante.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente con la buprenorfina sono mal di testa, nausea, iperidrosi, insonnia, sindrome da astinenza farmacologica e dolore. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riporta le reazioni avverse segnalate con buprenorfina, incluso Buvidal. Si applicano i termini e le frequenze seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse elencate per sistema corporeo Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione Influenza Faringite Rinite Cellulite nel sito di iniezione Patologie del sistema emolinfopoietico Linfoadenopatia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo di appetito Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Agitazione Depressione Ostilità Nervosismo Pensieri anormali Paranoia Dipendenza medica Allucinazioni Umore euforico Patologie del sistema nervoso Cefalea Sonnolenza Capogiro Emicrania Parestesia Sincope Tremore Ipertonia Disturbi del linguaggio Patologie dell’occhio Disturbo lacrimale Midriasi Miosi Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Palpitazioni Patologie vascolari Vasodilatazione Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Sbadiglio Asma Bronchite Patologie gastrointestinali Nausea Stipsi Vomito Dolore addominale Flatulenza Dispepsia Bocca secca Diarrea Patologie gastrointestinali Disturbi epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartat

Tabella 2. Reazioni avverse elencate per sistema corporeo Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota aminotransferasi Aumento degli enzimi epatici Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Eruzione cutanea maculare Eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mal di schiena Mialgia Spasmi muscolari Dolore al collo Dolore alle ossa Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dismenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperidrosi Sindrome da astinenza da stupefacenti Dolore Dolore nel sito di iniezione Prurito nel sito di iniezione Eritema nel sito di iniezione Gonfiore nel sito di iniezione Reazione nel sito di iniezione Indurimento del sito di iniezione Massa nel sito di iniezione Edema periferico Astenia Malessere Piressia Brividi Sindrome neonatale da astinenza Dolore toracico Infiammazione nel sito di iniezione Lividi nel sito di iniezione Orticaria nella sede di iniezione Ascesso nel sito di iniezione Ulcerazione del sito di iniezione Necrosi del sito di iniezione Esami diagnostici Test di funzionalità epatica anomali Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Capogiri da procedura Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni nel sito di iniezione Nella sperimentazione di efficacia in doppio cieco di fase 3, sono state osservate reazioni avverse correlate al sito di iniezione in 36 (16,9%) dei 213 pazienti (5% delle iniezioni somministrate) nel gruppo di trattamento con Buvidal. Le reazioni avverse più comuni sono state dolore nel sito di iniezione (8,9%), prurito nel sito di iniezione (6,1%) ed eritema a livello del sito di iniezione (4,7%). Le reazioni nel sito di iniezione erano tutte di severità lieve o moderata e la maggior parte degli eventi è stata transitoria.

Durante l'uso post-marketing di Buvidal sono state segnalate reazioni avverse correlate al sito di iniezione, quali ascesso, ulcerazione e necrosi. Tossicodipendenza L'uso ripetuto di buprenorfina può portare alla tossicodipendenza, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di tossicodipendenza può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi La depressione respiratoria come conseguenza della depressione del sistema nervoso centrale è un sintomo primario che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio di buprenorfina, perché può portare all’arresto respiratorio e al decesso. Sintomi precoci di sovradosaggio potrebbero inoltre includere sudorazione eccessiva, sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio. Trattamento È necessario adottare misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente. In seguito all’adozione di misure di cure intensive standard, deve essere avviato il trattamento sintomatico della depressione respiratoria. Deve essere controllato che le vie aeree del paziente siano libere e deve essere garantita ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature per la rianimazione completa. Se il paziente vomita, è necessario adottare le dovute precauzioni per prevenire l’aspirazione. L’uso di un antagonista degli oppioidi (ovvero, naloxone) è raccomandato, nonostante il modesto effetto che potrebbe avere sulla regressione dei sintomi respiratori della buprenorfina rispetto ai suoi effetti sugli agonisti completi degli oppioidi. Deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione della buprenorfina e il rilascio prolungato da Buvidal nel determinare la durata del trattamento necessaria a far regredire gli effetti di un sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4). Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi da sovradosaggio della buprenorfina precedentemente controllati.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso, farmaci impiegati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01 Meccanismo d’azione La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale degli oppioidi, che si lega ai recettori per gli oppioidi μ (mu) e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori μ degli oppioidi, le quali,

14 nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di oppioidi illegali per i pazienti con dipendenza da oppioidi. Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in persone con dipendenza da oppioidi. Efficacia clinica L’efficacia e la sicurezza di Buvidal nel trattamento della dipendenza da oppioidi sono state stabilite in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave. In questo studio, 428 pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi di trattamento. I pazienti nel gruppo con Buvidal (n = 213) hanno ricevuto iniezioni settimanali (da 16 a 32 mg) durante le prime 12 settimane seguite da iniezioni mensili (da 64 a 160 mg) durante le ultime 12 settimane, più dosi giornaliere di compresse sottolinguali di placebo durante il periodo di trattamento completo. I pazienti nel gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (n = 215) hanno ricevuto iniezioni settimanali di placebo durante le prime 12 settimane e iniezioni mensili di placebo durante le ultime 12 settimane, più compresse sottolinguali giornaliere di buprenorfina/naloxone durante il periodo di trattamento completo (da 8 a 24 mg durante le prime 12 settimane e da 8 a 32 mg durante le ultime 12 settimane). Durante le 12 settimane con iniezioni mensili, i pazienti in entrambi i gruppi potevano ricevere un’ulteriore dose settimanale di Buvidal da 8 mg al mese, ove necessario. I pazienti si sono sottoposti a 12 visite settimanali durante le prime 12 settimane e 6 visite durante le ultime 12 settimane (3 visite programmate ogni mese e 3 visite casuali di tossicologia urinaria). Ad ogni visita, sono state valutate le misure degli esiti di efficacia e sicurezza. Dei 428 pazienti randomizzati, il 69,0% (147/213) dei pazienti nel gruppo di trattamento con Buvidal e il 72,6% (156/215) dei pazienti nel gruppo di trattamento con buprenorfina/naloxone sottolinguale hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità nella percentuale media di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali durante le settimane di trattamento da 1 a 24 per il gruppo con Buvidal rispetto al gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (Tabella 3). La superiorità di Buvidal rispetto a buprenorfina/naloxone sottolinguale è stata raggiunta (ordine di analisi pre-specificato) per l’endpoint secondario della funzione di distribuzione cumulativa (CDF) per la percentuale di campioni urinari negativi agli oppioidi durante le settimane di trattamento dalla 4 alla 24 (Tabella 3). Tabella 3. Variabili di efficacia in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave Variabile di efficacia Statistica Buvidal SL BPN/NX Differenze tra i trattamenti (%)a (IC al 95%) Valore p Percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali N 213 215 Media degli LS (%) (ES) 35,1 (2,48) 28,4 (2,47) 6,7 <0,001 IC al 95% 30,3 - 40,0 23,5 - 33,3 -0,1 - 13,6 CDF della percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali nell’arco delle settimane 424 N 213 215 Mediana 26,7 6,7 - 0,008b CDF = funzione di distribuzione cumulativa, IC = intervallo di confidenza, ES = errore standard, LS = minimi quadrati, SL BPN/NX = buprenorfina/naloxone sottolingual

15 a Differenza = Buvidal - SL BPN/NX. b Il valore p era per la superiorità È stato condotto uno studio a lungo termine, in aperto, di fase 3 sulla sicurezza del dosaggio flessibile di Buvidal settimanale e mensile per 48 settimane. Lo studio ha arruolato un totale di 227 pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave, dei quali 190 sono passati a buprenorfina sottolinguale (con o senza naloxone), mentre 37 erano nuovi al trattamento con buprenorfina. Durante il periodo di trattamento di 48 settimane, i pazienti potevano cambiare tra la somministrazione settimanale e quella mensile di Buvidal e passare da una dose all’altra (da 8 a 32 mg di Buvidal settimanale e tra 64 e 160 mg di Buvidal mensile) in base al giudizio clinico del medico. Per i pazienti che erano passati dalla buprenorfina sottolinguale, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era del 78,8% al basale e 84,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Per i pazienti nuovi al trattamento, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era dello 0,0% al basale e 63,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Complessivamente, 156 pazienti (68,7%) hanno completato il periodo di trattamento di 48 settimane.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Buvidal settimanale Assorbimento Dopo l’iniezione, la concentrazione plasmatica di buprenorfina aumenta con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (tmax) di circa 24 ore. Buvidal presenta una biodisponibilità assoluta completa. L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta alla quarta dose settimanale. Nell’intervallo di dosaggio compreso tra 8 e 32 mg si osservano incrementi nell’esposizione proporzionali alla dose. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione della buprenorfina è circa 1900 L. La buprenorfina è per circa il 96% legata a proteine, soprattutto globulina alfa e beta. Biotrasformazione ed eliminazione La buprenorfina viene ossidativamente metabolizzata mediante 14-N-dealchilazione in N-desalchilbuprenorfina (nota anche come norbuprenorfina) attraverso il citocromo P450 CYP3A4 e mediante glucuroconiugazione della molecola originaria e del metabolita dealchilato. La norbuprenorfina è un agonista dell’oppioide μ con debole attività intrinseca. La somministrazione sottocutanea di Buvidal determina concentrazioni plasmatiche del metabolita norbuprenorfina significativamente più basse rispetto alla somministrazione di buprenorfina sottolinguale, in quanto viene evitato il metabolismo di primo passaggio. L’eliminazione della buprenorfina da Buvidal è limitata dalla velocità di rilascio con un’emivita terminale compresa fra 3 e 5 giorni. La buprenorfina viene eliminata prevalentemente nelle feci mediante l’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70%), mentre il resto viene eliminato nelle urine. La clearance totale della buprenorfina è circa 68 L/h. Popolazioni speciali Anzian

Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazienti anziani (età >65 anni). Insufficienza renale L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (≈30%) nella clearance complessiva della buprenorfina. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza epatica Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati di uno studio clinico in cui l’esposizione alla buprenorfina è stata determinata in seguito alla somministrazione di una compressa sottolinguale di buprenorfina/naloxone 2,0/0,5 mg in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica. Tabella 4. Effetto dell’insufficienza epatica (variazione relativa ai soggetti sani) sui parametri farmacocinetici della buprenorfina in seguito alla somministrazione sottolinguale di buprenorfina/naloxone (2,0/0,5 mg) in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica Parametro farmacocinetico Insufficienza epatica lieve (Classe A del punteggio ChildPugh) (n = 9) Insufficienza epatica moderata (Classe B del punteggio Child-Pugh) (n = 8) Insufficienza epatica grave (Classe C del punteggio Child-Pugh) (n = 8) Buprenorfina Cmax Aumento di 1,2 volte Aumento di 1,1 volte Aumento di 1,7 volte AUCult Simile al controllo Aumento di 1,6 volte Aumento di 2,8 volte Complessivamente, l’esposizione plasmatica alla buprenorfina è aumentata di circa 3 volte nei soggetti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Non ci sono dati sulla farmacocinetica disponibili per i pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni). L’esposizione simulata alla buprenorfina negli adolescenti di 16 anni di età ha mostrato un Cmax e un’AUC inferiori rispetto ai valori riscontrati negli adulti sia in caso di somministrazione settimanale che mensile di Buvidal.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta della buprenorfina è stata determinata in topi e ratti in seguito alla somministrazione orale e parenterale (endovenosa, intraperitoneale). Gli effetti indesiderati si basavano sull’attività farmacologica nota della buprenorfina. La buprenorfina ha mostrato bassa tossicità tissutale e biochimica quando cani beagle sono stati trattati per via sottocutanea per un mese, scimmie rhesus per via orale per un mese e ratti e babbuini per via intramuscolare per sei mesi. Studi di teratogenicità e tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli trattati per via intramuscolare hanno concluso che la buprenorfina non è né embriotossica né teratogena e non comporta alcun effetto significativo sul potenziale di svezzamento. Nei ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità della funzione riproduttiva generale. Da studi condotti in ratti e cani sulla tossicità cronica del veicolo usato per Buvidal non è emerso alcun rischio specifico per gli esseri umani.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fosfatidilcolina di soia Glicerolo dioleato Etanolo anidro

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una siringa preriempita da 1 mL (in vetro, tipo I) con tappo dello stantuffo (gomma bromobutilica ricoperta di fluoropolimero), ago (½ pollice, 23 gauge, 12 mm) e copriago (gomma di stirenebutadiene). La siringa preriempita viene assemblata in un dispositivo di sicurezza per la prevenzione di punture d’ago post-iniezione. Il copriago della siringa di sicurezza può contenere lattice di gomma Dimensioni della confezione: La confezione contiene 1 siringa preriempita con tappo, ago, copriago, dispositivo di sicurezza e 1 asta dello stantuffo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Informazioni importanti • La somministrazione deve essere eseguita nel tessuto sottocutaneo • Devono essere evitate la somministrazione intravascolare, intramuscolare e intradermica. • Evitare l’uso in caso di rottura della siringa di sicurezza o danneggiamento della confezione. • Il copriago della siringa può contenere lattice di gomma che potrebbe causare reazioni allergiche in individui sensibili al lattice. • Maneggiare con cautela la siringa di sicurezza per evitare punture d’ago. La siringa di sicurezza è dotata di un dispositivo di sicurezza di protezione dell’ago che si attiverà alla fine dell’iniezione. Non rimuovere il copriago della siringa di sicurezza se prima non si è pronti a eseguire l’iniezione. Una volta rimosso il copriago, non provare mai a riposizionarlo sull’ago. • Smaltire la siringa di sicurezza utilizzata subito dopo l’uso. Non riutilizzare la siringa di sicurezza. Per le istruzioni d'uso complete consultare il foglietto illustrativo.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lun

Svezia [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Soluzione iniettabile di Buvidal a rilascio prolungato (settimanale) EU/1/18/1336/001 [8 mg di buprenorfina/0,16 mL] EU/1/18/1336/002[16 mg di buprenorfina/0,32 mL] EU/1/18/1336/003[24 mg di buprenorfina/0,48 mL] EU/1/18/1336/004[32 mg di buprenorfina/0,64 mL]

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 Novembre 2018 Data dell’ultimo rinnovo: 26 Luglio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Buvidal 64 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 96 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 128 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato Buvidal 160 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Buvidal soluzione iniettabile da 64 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 64 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 96 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 96 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 128 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 128 mg di buprenorfina Buvidal soluzione iniettabile da 160 mg a rilascio prolungato Ogni siringa preriempita contiene 160 mg di buprenorfina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Liquido giallastro-giallo trasparente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della dipendenza da oppioidi nell’ambito di un trattamento clinico medico, sociale e psicologico. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età ≥16 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Buvidal è limitata agli operatori sanitari. Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle terapie per la dipendenza da oppioidi. Occorre adottare le dovute precauzioni nel prescrivere e dispensare buprenorfina, quali condurre le visite di follow-up del paziente con monitoraggio clinico, in base alle esigenze del paziente. Non sono consentiti né l’uso domestico né l’autosomministrazione del prodotto da parte dei pazienti. Precauzioni da adottare prima di iniziare il trattamento Per evitare il peggioramento dei sintomi di astinenza, il trattamento con Buvidal deve essere avviato quando sono evidenti segni chiari e oggettivi di astinenza da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). È necessario considerare i tipi di oppioidi usati (ovvero, oppioidi a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di oppioidi e il relativo grado di dipendenza.

20 • Per i pazienti che fanno uso di eroina od oppioidi a breve durata d’azione, la dose iniziale di Buvidal non deve essere somministrata fino ad almeno 6 ore dopo l’ultima assunzione di oppiodi da parte del paziente. • Per i pazienti che ricevono metadone, la dose di metadone deve essere ridotta a un massimo di 30 mg/giorno prima di iniziare il trattamento con Buvidal, che non deve essere somministrato fino ad almeno 24 ore dopo che il paziente ha assunto l’ultima dose di metadone. Buvidal potrebbe indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti dal metadone. Posologia Inizio del trattamento nei pazienti che non stanno già ricevendo buprenorfina I pazienti precedentemente non esposti a buprenorfina devono ricevere una dose sottolinguale di buprenorfina da 4 mg ed essere osservati per un’ora prima della prima somministrazione di Buvidal settimanale per confermare la tollerabilità alla buprenorfina. La dose iniziale raccomandata di Buvidal è 16 mg, con una o due dosi aggiuntive da 8 mg a distanza di almeno 1 giorno, fino a una dose target di 24 mg o 32 mg durante la prima settimana di trattamento. La dose raccomandata per la seconda settimana di trattamento è la dose totale somministrata durante la settimana iniziale. Il trattamento con Buvidal mensile può essere iniziato una volta avviato il trattamento con Buvidal settimanale, in conformità alla conversione della dose riportata nella Tabella 1 e dopo che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento settimanale (4 settimane o più se possibile). Passaggio da prodotti contenenti buprenorfina sottolinguale a Buvidal I pazienti trattati con buprenorfina sottolinguale possono passare direttamente a Buvidal settimanale o mensile, a partire dal giorno successivo all’ultima dose giornaliera di trattamento sottolinguale con buprenorfina in conformità alle raccomandazioni sul dosaggio riportate nella Tabella 1. Durante il periodo di dosaggio successivo al passaggio si raccomanda un monitoraggio più serrato dei pazienti. Tabella 1. Dosi convenzionali di trattamento giornaliero con buprenorfina sottolinguale e dosi corrispondenti di Buvidal settimanale e mensile raccomandate Dose di buprenorfina sottolinguale giornaliera Dose di Buvidal settimanale Dose di Buvidal mensile 2-6 mg 8 mg 8-10 mg 16 mg 64 mg 12-16 mg 24 mg 96 mg 18-24 mg 32 mg 128 mg 26-32 mg 160 mg I pazienti possono passare direttamente dalla buprenorfina sublinguale 26-32 mg al Buvidal 160 mg mensile con un monitoraggio stretto durante il periodo di somministrazione successivo al passaggio. La dose di buprenorfina in mg può differire tra i prodotti sottolinguali, il che deve essere preso in considerazione valutando prodotto per prodotto. Le proprietà farmacocinetiche di Buvidal sono descritte nel paragrafo 5.2. Trattamento di mantenimento e aggiustamenti della dose Buvidal può essere somministrato con frequenza settimanale o mensile. Le dosi possono essere incrementate o ridotte e i pazienti possono cambiare tra prodotto settimanale e prodotto mensile in base alle necessità individualidel paziente e al giudizio clinico del medico curante come da raccomandazioni riportate nella Tabella 1. In seguito al passaggio, i pazienti potrebbero necessitare di un monitoraggio più serrato. La valutazione del trattamento a lungo termine si basa su dati di 48 settimane.

Dosaggio supplementare Al massimo un’ulteriore dose di Buvidal da 8 mg può essere somministrata in occasione di una visita non programmata tra le regolari dosi settimanali e mensili, a seconda delle necessità temporanee del singolo paziente. La dose settimanale massima per i pazienti che ricevono un trattamento settimanale con Buvidal è 32 mg con una dose aggiuntiva di 8 mg. La dose mensile massima per i pazienti che ricevono un trattamento mensile con Buvidal è di 160 mg. Dosi dimenticate Per evitare di dimenticare delle dosi, la dose settimanale può essere somministrata fino a 2 giorni prima o dopo il punto temporale settimanale e la dose mensile può essere somministrata fino a 1 settimana prima o dopo il punto temporale mensile. Qualora venga dimenticata una dose, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile dal punto di vista pratico. Finalità del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Buvidal, le finalità del trattamento devono essere concordate con il paziente. Se Buvidal viene interrotto, devono essere prese in considerazione le sue caratteristiche di rilascio prolungato e può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi dell'astinenza (vedere paragrafo 4.4). Se il paziente passa al trattamento con buprenorfina sottolinguale, il passaggio deve avvenire una settimana dopo l’ultima dose settimanale o un mese dopo l’ultima dose mensile di Buvidal conformemente alle raccomandazioni riportate nella Tabella 1. Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza di buprenorfina in pazienti anziani di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla posologia. In generale, il dosaggio raccomandato per pazienti anziani con funzione renale normale è lo stesso indicato per pazienti adulti più giovani con funzione renale normale. Tuttavia, dal momento che i pazienti anziani potrebbero presentare una funzione renale/epatica ridotta, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere di seguito). Insufficienza epatica Buprenorfina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale La modifica della dose di buprenorfina non è richiesta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina in bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Buvidal è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea. Deve essere iniettato lentamente e interamente nel tessuto sottocutaneo di aree differenti (gluteo, coscia, addome o parte superiore del braccio), a condizione che vi sia tessuto sottocutaneo sufficiente. Ogni area può avere più siti di iniezione. I siti di iniezione devono essere alternati sia in caso di iniezioni settimanali che mensili, con un minimo raccomandato di 8 settimane prima di eseguire nuovamente l’iniezione in un sito precedentemente usato nel caso delle dosi settimanali. Non sono disponibili dati clinici a support

22 della possibilità di rieseguire l’iniezione della dose mensile nello stesso sito. È, tuttavia, improbabile che questo rappresenti un problema per la sicurezza. La decisione di rieseguire l’iniezione nello stesso sito deve basarsi sul giudizio clinico del medico curante. La dose deve essere somministrata in un’unica iniezione e non può essere suddivisa. La dose non deve essere somministrata per via intravascolare (endovenosa), intramuscolare o intradermica (nella cute) (vedere paragrafo 4.4). Per istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Grave insufficienza respiratoria Insufficienza epatica grave Alcolismo acuto o delirium tremens

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Somministrazione Occorre prestare cautela per evitare iniezioni accidentali di Buvidal. La dose non deve essere somministrata per via intravascolare (endovenosa), intramuscolare o intradermica. L’iniezione intravascolare come quella endovenosa potrebbe comportare un serio rischio di danni in quanto Buvidal forma una massa solida a contatto con i liquidi corporei, il che potrebbe potenzialmente causare lesioni ai vasi sanguigni, occlusione o eventi tromboembolici. Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, occorre adottare le dovute precauzioni nel prescrivere e dispensare buprenorfina. Gli operatori sanitari devono somministrare Buvidal direttamente al paziente. Non sono consentiti né l’uso domestico né l’autosomministrazione del prodotto da parte dei pazienti. Qualsiasi tentativo di rimuovere il depot deve essere monitorato durante l’intera durata del trattamento. Proprietà di rilascio prolungato Le proprietà di rilascio prolungato del prodotto devono essere prese in considerazione durante il trattamento, inclusi l’inizio e la conclusione (vedere paragrafo 4.2). In particolare, i pazienti che assumono medicinali concomitanti e/o che presentano comorbidità devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di tossicità, sovradosaggio o astinenza causati dall’aumento o dalla diminuzione dei livelli di buprenorfina (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Depressione respiratoria È stato segnalato un numero di casi di decesso a causa di depressione respiratoria in pazienti trattati con buprenorfina, soprattutto quando somministrata in combinazione con le benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata usata in base alle informazioni prescrittive. I decessi sono stati riportati anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e di altre sostanze sedative come alcol, gabapentinoidi (come pregabalin e gabapentin) (vedere paragrafo 4.5) o altri oppioidi. Buprenorfina deve essere utilizzata con attenzione nei pazienti con insufficienza respiratoria (ad esempio, broncopneumopatia ostruttiva cronica, asma, cuore polmonare, diminuzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi). Buprenorfina può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale, nei bambini e nelle persone che non soffrono di dipendenza da oppioidi in caso di utilizzo accidentale o intenzionale. Depressione del SN

La buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare quando assunta insieme ad alcol o a sedativi del sistema nervoso centrale come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi, gabapentinoidi o ipnotici (vedere paragrafi 4.5 e 4.7). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu per gli oppioidi e la somministrazione cronica può causare dipendenza da oppioidi. La somministrazione ripetuta di oppioidi, come la buprenorfina, può provocare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L'abuso o l'uso improprio intenzionale di buprenorfina può provocare overdose e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con un'anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con buprenorfina e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente le finalità del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti dovranno essere monitorati per individuare eventuali segni di comportamento di tipo drugseeking (ad esempio, richieste di somministrazione troppo precoci). Ciò include il controllo di oppioidi e psicofarmaci assunti in concomitanza (come le benzodiazepine). Per i pazienti che presentano segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione una consulenza con uno specialista delle dipendenze. Sindrome da serotonina La somministrazione concomitante di Buvidal e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. Epatite ed eventi epatici Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e la documentazione relativa allo stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, che assumono determinati prodotti medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica, sono a maggior rischio di lesione epatica. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Casi di lesione epatica acuta sono stati riportati in pazienti dipendenti da oppioidi sia in studi clinici che in segnalazioni di reazioni avverse post-marketing con prodotti medicinali contenenti buprenorfina. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche a casi segnalati di epatite citolitica, insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi, la presenza di anomalie pre-esistentidegli enzimi epatici, malattia genetica, infezione da virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri prodotti medicinali potenzialmente epatotossici e l’iniezione continua del farmaco possono essere causa o contribuire alle reazioni avverse. Questi fattori sottostanti devon

24 essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, è richiesta ulteriore valutazione biologica ed eziologica. A seconda dei risultati, Buvidal può essere interrotto. Potrebbe essere necessario un monitoraggio oltre il periodo di trattamento settimanale e mensile. Se il trattamento è continuo, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente. Peggioramento della sindrome di astinenza da oppioidi Quando si inizia il trattamento con buprenorfina, è importante essere a conoscenza del relativo profilo di agonista parziale. Prodotti a base di buprenorfina hanno causato un peggioramento dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi quando somministrati prima che diminuissero gli effetti agonisti derivanti dal recente uso o uso improprio di oppioidi. Per evitare di peggiorare l’astinenza, l’induzione deve essere intrapresa quando sono evidenti obiettivi segni e sintomi di astinenza da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). L’interruzione del trattamento può causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza potrebbe essere ritardata. Insufficienza epatica La buprenorfina viene metabolizzata ampiamente nel fegato. I pazienti con insufficienza epatica moderata devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di peggioramento dell’astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di buprenorfina. Buprenorfina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzione epatica deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT Occorre prestare cautela nella somministrazione concomitante di Buvidal con altri prodotti medicinali che prolungano l’intervallo QT e nei pazienti con un’anamnesi di sindrome del QT lungo o altri fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT. Gestione del dolore acuto Per la gestione del dolore acuto durante l’uso continuo di Buvidal, potrebbe essere necessario un uso combinato di oppioidi con elevata affinità per il recettore mu degli oppioidi (es. fentanil), analgesici non a base di oppioidi e anestesia regionale. La titolazione di prodotti medicinali oppioidi orali o endovenosi a breve durata d’azione (morfina a rilascio immediato, ossicodone o fentanil) per raggiungere l’effetto analgesico desiderato nei pazienti trattati con Buvidal potrebbe richiedere dosi più alte. I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Uso nei bambini e negli adolescenti La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina in bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2). A causa della scarsità di dati negli adolescenti (di età pari a 16 o 17 anni), i pazienti di età compresa in questo intervallo devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. Disturbi respiratori legati al sonn

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa la sindrome di apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Effetti di classe Gli oppiodi possono causare ipotensione ortostatica. Gli oppioidi possono far aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, il che potrebbe causare crisi epilettiche. Pertanto, gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con lesione cranica, lesioni intracraniche e in altre circostanze dove la pressione cerebrospinale può aumentare o nel caso di anamnesi di crisi epilettiche. Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come un sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o nascondere la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante. Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticale surrenale (ad es. malattia di Addison). Gli oppioidi hanno dimostrato di aumentare la pressione sanguigna intracoledocale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione del tratto biliare. Lattice Nella formulazione del copriago non vengono utilizzati né gomma naturale né lattice. Tuttavia, non si può escludere la presenza di tracce trascurabili e quindi il rischio potenziale di reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice non può essere completamente escluso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Buvidal. La buprenorfina deve essere usata con cautela quando co-somministrata con: • naltrexone e nalmefene: questi sono antagonisti degli oppioidi che possono bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi che attualmente ricevono il trattamento con buprenorfina, il naltrexone può precipitare la comparsa improvvisa di sintomi prolungati e intensi di astinenza da oppioidi. Per i pazienti che attualmente ricevono il trattamento con naltrexone, gli effetti terapeutici desiderati della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati dal naltrexone. • bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). • benzodiazepine: questa combinazione potrebbe provocare il decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati che è estremamente pericolosa l’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e devono inoltre essere avvisati di utilizzare le benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • gabapentinoidi: L'uso concomitante di Buvidal con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte.

Pertanto, le somministrazioni devono essere attentamente monitorate e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devono essere avvisati del fatto che possono usare i gabapentinoidi in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4). • medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). • altri sedativi del sistema nervoso centrale: altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, antipsicotici, clonidina e sostanze correlate. Queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.7). • analgesici a base di oppioidi: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungere quando si somministra un agonista completo degli oppioidi nei pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste anche la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmente quando si sta tentando di superare gli effetti di agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione (vedere paragrafo 4.4). • La buprenorfina viene metabolizzata in norbuprenorfina prevalentemente dal CYP3A4. In studi sulla somministrazione transmucosale e transdermica di buprenorfina sono state riscontrate interazioni con induttori o inibitori co-somministrati. La buprenorfina viene anche metabolizzata in buprenorfina 3β-glucuronide di UGT1A1. • Gli inibitori di CYP3A4 possono inibire il metabolismo della buprenorfina risultando in un aumento di Cmax e dell’AUC della buprenorfina e della norbuprenorfina. Buvidal evita gli effetti di primo passaggio e gli inibitori di CYP3A4 (es. inibitori proteasici come ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antifungini azolici come ketoconazolo o itraconazolo, o antibiotici macrolidi) dovrebbero avere meno effetti sul metabolismo della buprenorfina quando somministrati in concomitanza con Buvidal rispetto a quando somministrati in associazione alla buprenorfina sottolinguale. Nel passare da buprenorfina sottolinguale a Buvidal, i pazienti potrebbero dover essere monitorati per garantire che i livelli plasmatici di buprenorfina siano adeguati. I pazienti che già assumono Buvidal e che iniziano il trattamento con inibitori di CYP3A4 devono essere trattati con Buvidal settimanale ed essere monitorati per segni e sintomi di sovratrattamento. Al contrario, se un paziente trattato in concomitanza con Buvidal e un inibitore di CYP3A4 interrompe il trattamento con l’inibitore di CYP3A4, il paziente deve essere monitorato per sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4). • Gli induttori di CYP3A4 possono indurre il metabolismo della buprenorfina dando come risultato una diminuzione dei livelli di buprenorfina. Buvidal evita gli effetti di primo passaggio e gli induttori di CYP3A4 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina) dovrebbero avere meno effetti sul metabolismo della buprenorfina quando somministrati in concomitanza con Buvidal rispetto a quando somministrati in associazione alla buprenorfina sottolinguale. Nel passare da buprenorfina sottolinguale a Buvidal, i pazienti potrebbero dover essere monitorati per garantire che i livelli plasmatici di buprenorfina siano adeguati. I pazienti che già assumono Buvidal e che iniziano il trattamento con induttori di CYP3A4 devono essere trattati con Buvidal settimanale ed essere monitorati per segni e sintomi di astinenza. Al contrario, se un paziente trattato in concomitanza con Buvidal e un induttore di CYP3A4 interrompe il trattamento con l’induttore di CYP3A4, deve essere monitorato per sintomi di sovratrattamento. • Gli inibitori di UGT1A1 possono influire sull’esposizione sistemica della buprenorfina • inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI): possibile esacerbazione degli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina. • la somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci anti-parkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono indicativi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La buprenorfina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Verso la fine della gravidanza, la buprenorfina può provocare depressione respiratoria nel neonato, anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può causare una sindrome da astinenza nel neonato (ad es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta generalmente diverse ore o diversi giorni dopo la nascita. Data la lunga emivita della buprenorfina, deve essere considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni dopo la nascita per prevenire il rischio di depressione respiratoria o di sindrome da astinenza nei neonati. Allattamento La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno e Buvidal deve essere usato con cautela durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili o sono limitati i dati relativi agli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana. Non sono stati osservati effetti della buprenorfina sulla fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La buprenorfina altera da lievemente a moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari quando somministrata a pazienti con dipendenza da oppioidi. La buprenorfina può causare sonnolenza, capogiro o compromettere il pensiero, specialmente durante l’induzione del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunta in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di guidare o utilizzare macchinari pericolosi durante l’assunzione di questo farmaco fino a quando non sono noti gli effetti che tale farmaco ha sul paziente. Deve essere fornita una raccomandazione individuale dall’operatore sanitario curante.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente con la buprenorfina sono mal di testa, nausea, iperidrosi, insonnia, sindrome da astinenza farmacologica e dolore. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riporta le reazioni avverse segnalate con buprenorfina, incluso Buvidal. Si applicano i termini e le frequenze seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse elencate per sistema corporeo Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione Influenza Faringite Rinite Cellulite nel sito di iniezione Patologie del sistema emolinfopoietico Linfoadenopatia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo di appetito Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Agitazione Depressione Ostilità Nervosismo Pensieri anormali Paranoia Dipendenza medica Allucinazioni Umore euforico Patologie del sistema nervoso Cefalea Sonnolenza Capogiro Emicrania Parestesia Sonnolenza Sincope Tremore Ipertonia Disturbi del linguaggio Patologie dell’occhio Disturbo lacrimale Midriasi Miosi Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Palpitazioni Patologie vascolari Vasodilatazione Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Sbadiglio Asma Bronchite Patologie gastrointestinali Nausea Stipsi Vomito Dolore addominale Flatulenza Dispepsia Bocca secca Diarrea Patologie gastrointestinali Disturbi epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartat

Tabella 2. Reazioni avverse elencate per sistema corporeo Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota aminotransferasi Aumento degli enzimi epatici Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Eruzione cutanea maculare Eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mal di schiena Mialgia Spasmi muscolari Dolore al collo Dolore alle ossa Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dismenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Iperidrosi Sindrome da astinenza da stupefacenti Dolore Dolore nel sito di iniezione Prurito nel sito di iniezione Eritema nel sito di iniezione Gonfiore nel sito di iniezione Reazione nel sito di iniezione Indurimento del sito di iniezione Massa nel sito di iniezione Edema periferico Astenia Malessere Piressia Brividi Sindrome neonatale da astinenza Dolore toracico Infiammazione nel sito di iniezione Lividi nel sito di iniezione Orticaria nella sede di iniezione Ascesso nel sito di iniezione Ulcerazione del sito di iniezione Necrosi del sito di iniezione Esami diagnostici Test di funzionalità epatica anomali Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Capogiri da procedura Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni nel sito di iniezione Nella sperimentazione di efficacia in doppio cieco di fase 3, sono state osservate reazioni avverse correlate al sito di iniezione in 36 (16,9%) dei 213 pazienti (5% delle iniezioni somministrate) nel gruppo di trattamento con Buvidal. Le reazioni avverse più comuni sono state dolore nel sito di iniezione (8,9%), prurito nel sito di iniezione (6,1%) ed eritema a livello del sito di iniezione (4,7%). Le reazioni nel sito di iniezione erano tutte di severità lieve o moderata e la maggior parte degli eventi è stata transitoria.

Durante l'uso post-marketing di Buvidal sono state segnalate reazioni avverse correlate al sito di iniezione, quali ascesso, ulcerazione e necrosi. Tossicodipendenza L'uso ripetuto di buprenorfina può portare alla tossicodipendenza, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di tossicodipendenza può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi La depressione respiratoria come conseguenza della depressione del sistema nervoso centrale è un sintomo primario che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio di buprenorfina, perché può portare all’arresto respiratorio e al decesso. Sintomi precoci di sovradosaggio potrebbero inoltre includere sudorazione eccessiva, sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio. Trattamento È necessario adottare misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente. In seguito all’adozione di misure di cure intensive standard, deve essere avviato il trattamento sintomatico della depressione respiratoria. Deve essere controllato che le vie aeree del paziente siano libere e deve essere garantita ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature per la rianimazione completa. Se il paziente vomita, è necessario adottare le dovute precauzioni per prevenire l’aspirazione. L’uso di un antagonista degli oppioidi (ovvero, naloxone) è raccomandato, nonostante il modesto effetto che potrebbe avere sulla regressione dei sintomi respiratori della buprenorfina rispetto ai suoi effetti sugli agonisti completi degli oppioidi. Deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione della buprenorfina e il rilascio prolungato da Buvidal nel determinare la durata del trattamento necessaria a far regredire gli effetti di un sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4). Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi da sovradosaggio della buprenorfina precedentemente controllati.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso, farmaci impiegati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07BC01 Meccanismo d’azione La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale degli oppioidi, che si lega ai recettori per gli oppioidi μ (mu) e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori μ degli oppioidi, le quali,

31 nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di oppioidi illegali per i pazienti con dipendenza da oppioidi. Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in persone con dipendenza da oppioidi. Efficacia clinica L’efficacia e la sicurezza di Buvidal nel trattamento della dipendenza da oppioidi sono state stabilite in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave. In questo studio, 428 pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi di trattamento. I pazienti nel gruppo con Buvidal (n = 213) hanno ricevuto iniezioni settimanali (da 16 a 32 mg) durante le prime 12 settimane seguite da iniezioni mensili (da 64 a 160 mg) durante le ultime 12 settimane, più dosi giornaliere di compresse sottolinguali di placebo durante il periodo di trattamento completo. I pazienti nel gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (n = 215) hanno ricevuto iniezioni settimanali di placebo durante le prime 12 settimane e iniezioni mensili di placebo durante le ultime 12 settimane, più compresse sottolinguali giornaliere di buprenorfina/naloxone durante il periodo di trattamento completo (da 8 a 24 mg durante le prime 12 settimane e da 8 a 32 mg durante le ultime 12 settimane). Durante le 12 settimane con iniezioni mensili, i pazienti in entrambi i gruppi potevano ricevere un’ulteriore dose settimanale di Buvidal da 8 mg al mese, ove necessario. I pazienti si sono sottoposti a 12 visite settimanali durante le prime 12 settimane e 6 visite durante le ultime 12 settimane (3 visite programmate ogni mese e 3 visite casuali di tossicologia urinaria). Ad ogni visita, sono state valutate le misure degli esiti di efficacia e sicurezza. Dei 428 pazienti randomizzati, il 69,0% (147/213) dei pazienti nel gruppo di trattamento con Buvidal e il 72,6% (156/215) dei pazienti nel gruppo di trattamento con buprenorfina/naloxone sottolinguale hanno completato il periodo di trattamento di 24 settimane. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità nella percentuale media di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali durante le settimane di trattamento da 1 a 24 per il gruppo con Buvidal rispetto al gruppo con buprenorfina/naloxone sottolinguale (Tabella 3). La superiorità di Buvidal rispetto a buprenorfina/naloxone sottolinguale è stata raggiunta (ordine di analisi pre-specificato) per l’endpoint secondario della funzione di distribuzione cumulativa (CDF) per la percentuale di campioni urinari negativi agli oppioidi durante le settimane di trattamento dalla 4 alla 24 (Tabella 3). Tabella 3. Variabili di efficacia in uno studio pivotal di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo e dose flessibile in pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave Variabile di efficacia Statistica Buvidal SL BPN/NX Differenze tra i trattamenti (%)a (IC al 95%) Valore p Percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali N 213 215 Media degli LS (%) (ES) 35,1 (2,48) 28,4 (2,47) 6,7 <0,001 IC al 95% 30,3 - 40,0 23,5 - 33,3 -0,1 - 13,6 CDF della percentuale di campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali nell’arco delle settimane 424 N 213 215 Mediana 26,7 6,7 - 0,008b CDF = funzione di distribuzione cumulativa, IC = intervallo di confidenza, ES = errore standard, LS = minimi quadrati, SL BPN/NX = buprenorfina/naloxone sottolingual

32 a Differenza = Buvidal - SL BPN/NX. b Il valore p era per la superiorità È stato condotto uno studio a lungo termine, in aperto, di fase 3 sulla sicurezza del dosaggio flessibile di Buvidal settimanale e mensile per 48 settimane. Lo studio ha arruolato un totale di 227 pazienti con dipendenza da oppioidi da moderata a grave, dei quali 190 sono passati a buprenorfina sottolinguale (con o senza naloxone), mentre 37 erano nuovi al trattamento con buprenorfina. Durante il periodo di trattamento di 48 settimane, i pazienti potevano cambiare tra la somministrazione settimanale e quella mensile di Buvidal e passare da una dose all’altra (da 8 a 32 mg di Buvidal settimanale e tra 64 e 160 mg di Buvidal mensile) in base al giudizio clinico del medico. Per i pazienti che erano passati dalla buprenorfina sottolinguale, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era del 78,8% al basale e 84,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Per i pazienti nuovi al trattamento, la percentuale di pazienti con campioni urinari negativi per gli oppioidi illegali era dello 0,0% al basale e 63,0% alla fine del periodo di trattamento di 48 settimane. Complessivamente, 156 pazienti (68,7%) hanno completato il periodo di trattamento di 48 settimane.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Buvidal mensile Assorbimento Dopo l’iniezione, la concentrazione plasmatica di buprenorfina aumenta con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (tmax) di 6-10 ore. Buvidal presenta una biodisponibilità assoluta completa. L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta alla quarta dose mensile. Nell’intervallo di dosaggio compreso tra 64 e 160 mg si osservano incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione complessiva. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione della buprenorfina è circa 1900 L. La buprenorfina è per circa il 96% legata a proteine, soprattutto globulina alfa e beta. Biotrasformazione ed eliminazione La buprenorfina viene ossidativamente metabolizzata mediante 14-N-dealchilazione in N-desalchilbuprenorfina (nota anche come norbuprenorfina) attraverso il citocromo P450 CYP3A4 e mediante glucuroconiugazione della molecola originaria e del metabolita dealchilato. La norbuprenorfina è un agonista dell’oppioide μ con debole attività intrinseca. La somministrazione sottocutanea di Buvidal determina concentrazioni plasmatiche del metabolita norbuprenorfina significativamente più basse rispetto alla somministrazione di buprenorfina sottolinguale, in quanto viene evitato il metabolismo di primo passaggio. L’eliminazione della buprenorfina da Buvidal è limitata dalla velocità di rilascio con un’emivita terminale compresa fra 19 e 25 giorni. La buprenorfina viene eliminata prevalentemente nelle feci mediante l’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70%), mentre il resto viene eliminato nelle urine. La clearance totale della buprenorfina è circa 68 L/h. Popolazioni speciali Anziani Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazienti anziani (età > 65 anni).

Insufficienza renale L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (≈30%) nella clearance complessiva della buprenorfina. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza epatica Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati di uno studio clinico in cui l’esposizione alla buprenorfina è stata determinata in seguito alla somministrazione di una compressa sottolinguale di buprenorfina/naloxone 2,0/0,5 mg in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica. Tabella 4. Effetto dell’insufficienza epatica (variazione relativa ai soggetti sani) sui parametri farmacocinetici della buprenorfina in seguito alla somministrazione sottolinguale di buprenorfina/naloxone (2,0/0,5 mg) in soggetti sani e in soggetti con gradi diversi di insufficienza epatica Parametro farmacocinetico Insufficienza epatica lieve (Classe A del punteggio ChildPugh) (n = 9) Insufficienza epatica moderata (Classe B del punteggio Child-Pugh) (n = 8) Insufficienza epatica grave (Classe C del punteggio Child-Pugh) (n = 8) Buprenorfina Cmax Aumento di 1,2 volte Aumento di 1,1 volte Aumento di 1,7 volte AUCult Simile al controllo Aumento di 1,6 volte Aumento di 2,8 volte Complessivamente, l’esposizione plasmatica alla buprenorfina è aumentata di circa 3 volte nei soggetti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Non ci sono dati sulla farmacocinetica disponibili per i pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni). L’esposizione simulata alla buprenorfina negli adolescenti di 16 anni di età ha mostrato un Cmax e un’AUC inferiori rispetto ai valori riscontrati negli adulti sia in caso di somministrazione settimanale che mensile di Buvidal.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta della buprenorfina è stata determinata in topi e ratti in seguito alla somministrazione orale e parenterale (endovenosa, intraperitoneale). Gli effetti indesiderati si basavano sull’attività farmacologica nota della buprenorfina. La buprenorfina ha mostrato bassa tossicità tissutale e biochimica quando cani beagle sono stati trattati per via sottocutanea per un mese, scimmie rhesus per via orale per un mese e ratti e babbuini per via intramuscolare per sei mesi. Studi di teratogenicità e tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli trattati per via intramuscolare hanno concluso che la buprenorfina non è né embriotossica né teratogena e non comporta alcun effetto significativo sul potenziale di svezzamento. Nei ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità della funzione riproduttiva generale. Da studi condotti in ratti e cani sulla tossicità cronica del veicolo usato per Buvidal non è emerso alcun rischio specifico per gli esseri umani.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fosfatidilcolina di soia Glicerolo dioleato N-metilpirrolidone

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una siringa preriempita da 1 mL (in vetro, tipo I) con tappo dello stantuffo (gomma bromobutilica ricoperta di fluoropolimero), ago (½ pollice, 23 gauge, 12 mm) e copriago (gomma di stirenebutadiene). La siringa preriempita viene assemblata in un dispositivo di sicurezza per la prevenzione di punture d’ago post-iniezione. Il copriago della siringa di sicurezza può contenere lattice di gomma Dimensioni della confezione: La confezione contiene 1 siringa preriempita con tappo, ago, copriago, dispositivo di sicurezza e 1 asta dello stantuffo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Informazioni importanti • La somministrazione deve essere eseguita nel tessuto sottocutaneo • Devono essere evitate la somministrazione intravascolare, intramuscolare e intradermica. • Evitare l’uso in caso di rottura della siringa di sicurezza o danneggiamento della confezione. • Il copriago della siringa può contenere lattice di gomma che potrebbe causare reazioni allergiche in individui sensibili al lattice. • Maneggiare con cautela la siringa di sicurezza per evitare punture d’ago. La siringa di sicurezza è dotata di un dispositivo di sicurezza di protezione dell’ago che si attiverà alla fine dell’iniezione. Non rimuovere il copriago della siringa di sicurezza se prima non si è pronti a eseguire l’iniezione. Una volta rimosso il copriago, non provare mai a riposizionarlo sull’ago. • Smaltire la siringa di sicurezza utilizzata subito dopo l’uso. Non riutilizzare la siringa di sicurezza. Per le istruzioni d'uso complete consultare il foglio illustrativo.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lun

Svezia [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Soluzione iniettabile di Buvidal a rilascio prolungato (mensile) EU/1/18/1336/005 [64 mg di buprenorfina/0,18 mL] EU/1/18/1336/006 [96 mg di buprenorfina/0,27 mL] EU/1/18/1336/007 [128 mg di buprenorfina/0,36 mL] EU/1/18/1336/009 [160 mg di buprenorfina/0,45 mL]

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 Novembre 2018 Data dell’ultimo rinnovo: 26 Luglio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del rilascio dei lotti Rechon Life Science AB Soldattorpsvägen 5 Limhamn 21613 Svezia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).