BUPRENORFINA SUN

1. Denominazione del medicinale

Buprenorfina SUN 2 mg compresse sublinguali Buprenorfina SUN 8 mg compresse sublinguali

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Buprenorfina SUN 2 mg: ogni compressa contiene 2,16 mg di buprenorfina cloridrato equivalente a 2 mg di buprenorfina. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 29,85 mg di lattosio monoidrato e 0,25 mg di butilidrossianisolo (E320). Buprenorfina SUN 8 mg: ogni compressa contiene 8,62 mg di buprenorfina cloridrato equivalente a 8 mg di buprenorfina. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 119,40 mg di lattosio monoidrato e 1,00 mg di butilidrossianisolo (E320). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa sublinguale. Compressa da 2 mg: Compressa sublinguale non rivestita di colore bianco-biancastro, rotonda, biconvessa, con “2” inciso su un lato e liscia sull’altro. Compressa da 8 mg: Compressa sublinguale non rivestita di colore bianco-biancastro, rotonda, biconvessa, con “8” inciso su un lato e liscia sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo della dipendenza da oppiacei nell’ambito di una terapia medica, sociale e psicologica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’uso del medicinale è inteso per gli adulti e gli adolescenti di età uguale o superiore a 15 anni che hanno accettato di essere trattati per la tossicodipendenza. Terapia di induzione Prima di iniziare il trattamento si raccomanda di effettuare delle analisi di funzionalità epatica al basale e di documentare la condizione di epatite virale. Pazienti positivi per epatite virale, pazienti in trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.5) e/o che presentano attualmente disfunzione epatica sono a rischio di accelerata compromissione epatica. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Induzione Prima del trattamento di induzione, è necessario prendere in considerazione il tipo di dipendenza dagli oppioidi (ad esempio oppioidi a lunga o breve durata d’azione), il tempo intercorso dall’ultima assunzione d

2 oppioidi ed il livello di dipendenza. Al fine di evitare il precipitarsi di sintomi da astinenza, indurre il trattamento con Buprenorfina SUN quando i sintomi da astinenza saranno evidenti oggettivi e chiari. La dose iniziale varia da 0,8 mg a 4 mg, somministrati in dose singola giornaliera. Non è disponibile il dosaggio da 0,4 mg di Buprenorfina SUN. Qualora fosse necessaria una dose inferiore, il paziente dovrà usare le compresse (da 0,4 mg) di un’altra marca. - per i dipendenti da oppioidi che non hanno subito sintomi da astinenza: una dose di buprenorfina compresse somministrata per via sublinguale almeno 4-6 ore dopo l’ultima assunzione di oppioidi ovvero alla comparsa dei primi segni di forte astinenza. - per i pazienti che ricevono metadone: prima di iniziare la terapia con buprenorfina, ridurre la dose di metadone ad un massimo di 30 mg/die. La buprenorfina può precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti da metadone. Aggiustamento della dose e terapia di mantenimento La dose deve essere individualizzata per ogni paziente. Il dosaggio di mantenimento varia tra gli individui e deve essere determinato dal progressivo aumento della dose fino a che viene individuata la dose minima efficace. La dose di mantenimento media giornaliera è di 8 mg. La maggioranza dei pazienti non richiede dosi superiori a 16 mg/die, tuttavia, l’efficacia e la sicurezza di buprenorfina compresse sono state dimostrate in studi clinici a dosi fino a 24 mg/die. La dose viene aggiustata sulla base della rivalutazione dello stato clinico e sulla gestione generale del paziente. La stabilizzazione insoddisfacente con 16 mg al giorno può essere collegata a un eventuale uso improprio o di comorbidità psichiatrica. In questo caso devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. In particolare durante l’inizio del trattamento si raccomanda di fornire la buprenorfina giornalmente. Successivamente, dopo la stabilizzazione, al paziente può essere data una quantità di medicinale sufficiente per diversi giorni di trattamento. Tuttavia, si raccomanda che la quantità del medicinale erogato sia limitata ad un massimo di 7 giorni o a seconda dei requisiti regolatori locali. Riduzione della dose e interruzione del trattamento Dopo aver raggiunto un soddisfacente periodo di stabilizzazione, il dosaggio può essere ridotto gradualmente ad una dose di mantenimento inferiore; se ritenuto appropriato, in alcuni pazienti il trattamento potrà essere interrotto. La disponibilità della compressa sublinguale in dosi da 0,4 mg, 2 mg e 8 mg, rispettivamente, permette una titolazione decrescente del dosaggio. Monitorare i pazienti dopo l’interruzione del trattamento con buprenorfina a causa di possibili ricadute. Pazienti con compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina non è noto. La buprenorfina viene ampiamente metabolizzata; quindi si ritiene che i livelli plasmatici saranno superiori nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave. Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose di buprenorfina. Si raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza d’impiego di Buprenorfina SUN nei bambini e negli adolescenti. Buprenorfina SUN non deve essere quindi impiegata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni. Modo di somministrazione La somministrazione è sublinguale. Il medico avviserà i pazienti che la via di somministrazione sublinguale è l’unica efficace e sicura per questo medicinale. Tenere la compressa sotto la lingua fino a scioglimento, solitamente 5-10 minuti.

Il risultato del trattamento dipende dal dosaggio prescritto e dai provvedimenti medici, psicologici, sociali ed educativi presi contemporaneamente nel monitoraggio del paziente. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina SUN, deve essere concordata insieme al paziente una strategia di trattamento che includa la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il trattamento, ci deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare l'interruzione e aggiustare i dosaggi se necessario. Quando un paziente non necessita più di terapia con Buprenorfina SUN, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - bambini con meno di 15 anni di età - grave insufficienza respiratoria - grave insufficienza epatica - alcolismo acuto o delirium tremens - allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze Buprenorfina compresse sublinguali sono indicate solo per il trattamento di dipendenza dagli oppioidi. Il trattamento deve essere inoltre prescritto da un medico che garantisca la gestione completa dei pazienti con tossicodipendenza. Uso improprio, abuso e deviazione Buprenorfina può essere oggetto di uso improprio o abuso, nello stesso modo in cui accade con gli altri oppioidi, legali o illeciti. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali di origine ematogena o infezioni localizzate, depressione respiratoria e danni epatici. L'uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente predestinato costituisce quindi un ulteriore rischio di esporre nuovi soggetti con dipendenza da droghe ad assumere la buprenorfina come droga d'abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito direttamente dal paziente predestinato oppure se il medicinale non viene salvaguardato dal furto. Il trattamento subottimale con buprenorfina può provocare l'uso errato da parte del paziente, portando al sovradosaggio o all'abbandono del trattamento. Un paziente sottoposto a sottodosaggio con buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati ricorrendo all’automedicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici come le benzodiazepine. Per minimizzare il rischio di uso improprio, abuso e deviazione, i medici devono prendere adeguate precauzioni quando prescrivono e dispensano buprenorfina, come ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi in una fase precoce del trattamento, e svolgere visite di follow-up del paziente con un monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente. Dipendenza Buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori μ (mu)-oppioidi e la somministrazione cronica produce dipendenza del tipo oppioide. L'esperienza clinica, ha dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma ad un livello inferiore rispetto a un agonista completo (es. morfina). Si sconsiglia una brusca interruzione del trattamento, dal momento che può causare una sindrome da astinenza la cui insorgenza può essere ritardata. Depressione respiratoria Sono stati riportati un numero di casi di morte per depressione respiratoria, soprattutto quando buprenorfina è usata insieme a benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata impiegata secondo le indicazioni. Casi di morte sono stati riportati anche quando buprenorfina è stata usata in associazione con altri sedativi del sistema nervoso centrale come alcol o altri oppioidi. Se buprenorfin

4 somministrata ad alcuni individui non dipendenti da oppiacei che non tollerano i suoi effetti, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente fatale. Buprenorfina deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza respiratoria (per es. malattia polmonare ostruttiva cronica, asma, cuore polmonare, riserva respiratoria ridotta, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi, deviazione della colonna vertebrale che può portare a dispnea). I pazienti aventi i fattori di rischio fisici e/o farmacologici sopra descritti devono essere monitorati. Buprenorfina può causare grave depressione respiratoria, possibilmente fatale, nei bambini e nelle persone non dipendenti che accidentalmente o deliberatamente la assumono. I bambini e le persone non dipendenti da oppioidi vanno protetti dall’esposizione al medicinale. Epatite, eventi epatici Casi di danno epatico acuto sono stati riportati in pazienti con dipendenza dagli oppioidi, sia negli studi clinici che nelle segnalazioni degli eventi avversi comparsi nella fase successiva alla commercializzazione. Lo spettro delle anomalie si estende da innalzamento asintomatico transitorio delle transaminasi epatiche a casi di epatite citolitica, insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e morte. In molti casi, la presenza di preesistente danno mitocondriale (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, di infezione da virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici e l’uso in corso del farmaco per iniezione possono svolgere un ruolo causale o contribuire a tali eventi. Questi fattori di base devono essere presi in considerazione prima di prescrivere la buprenorfina e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico di cui non si conosce la causa, è necessaria un’ulteriore valutazione. A seconda dei risultati, buprenorfina può essere sospesa cautamente al fine di prevenire i sintomi da astinenza e prevenire il ritorno all’uso di droghe illecite. Qualora si decida di continuare il trattamento, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica. Tutti i pazienti devono sottoporsi regolarmente a test di funzionalità epatica. Poiché gli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) possono aumentare le concentrazioni di buprenorfina, pazienti già sottoposti a trattamento con inibitori del CYP3A4 la dose di buprenorfina deve essere titolata attentamente, poiché per questi pazienti può essere sufficiente un dosaggio inferiore. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) La somministrazione ripetuta di oppioidi, come la Buprenorfina SUN, può provocare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’abuso o l'uso improprio intenzionale di Buprenorfina SUN può provocare overdose e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con un'anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina SUN e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente le finalità del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti dovranno essere monitorati per individuare eventuali segni di comportamento di tipo drug-seeking (ad esempio, richieste di somministrazione troppo precoci). Ciò include il controllo di oppioidi e psicofarmaci assunti in concomitanza (come le benzodiazepine). Per i pazienti che presentano segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione una consulenza con uno specialista delle dipendenze. Precipitazione della sindrome da astinenza da oppiacei Quando si inizia un trattamento con buprenorfina, è importante conoscere il profilo agonista parziale della buprenorfina. La buprenorfina somministrata per via sottolinguale può far precipitare i sintomi da astinenza in pazienti con dipendenza da oppioidi, se essa viene somministrata prima che gli effetti agonistici derivanti dal recente uso o abuso di oppioidi siano attenuati. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi d

5 astinenza, l'induzione con buprenorfina deve essere intrapresa in presenza di oggettivi segni e sintomi moderati di astinenza (vedere paragrafo 4.2). Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi (come benzodiazepine) o farmaci correlati L’uso concomitante di Buprenorfina SUN e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento. Se viene presa la decisione di prescrivere Buprenorfina SUN contemporaneamente a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5) Compromissione epatica Poiché la buprenorfina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, i livelli del plasma sono risultati più elevati per la buprenorfina somministrata in pazienti con moderata e severa compromissione epatica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di precipitazione della sindrome da astinenza da oppiacei, tossicità o overdose causata da un aumento dei livelli di buprenorfina. La buprenorfina in compresse sublinguali deve essere usata con cautela in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 4.3 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica grave l’uso di buprenorfina è controindicato. Compromissione renale L'eliminazione renale può essere prolungata, poiché circa il 30% della dose somministrata viene eliminata per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni allergiche: sono stati segnalati casi di ipersensibilità acuta e cronica alla buprenorfina sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing. I segni e i sintomi più comuni includono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono stati riportati casi di broncospasmo, angioedema e shock anafilattico. Un'anamnesi positiva di ipersensibilità alla buprenorfina è una controindicazione al suo uso. Avvertenze generali riguardanti la somministrazione di oppioidi - gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica. - come con altri oppioidi è richiesta cautela nei pazienti che usano buprenorfina e presentano danno cranico, aumento della pressione intracranica, ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. - gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, che può causare convulsioni, quindi gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre circostanze in cui la pressione cerebrospinale può essere aumentata, o storia pregressa di convulsioni - la miosi indotta da oppioidi, l’alterazione del livello di coscienza o della percezione del dolore come sintomo della patologia, possono interferire con la valutazione del paziente, o confondere la diagnosi o nascondere il decorso clinico di patologie concomitanti - gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticosurrenale (per es. morbo di Addison) - è stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di disfunzione del tratto biliare. Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati. Uso negli adolescent

Data la mancanza di dati sull’uso negli adolescenti (tra i 16 e i 18 anni), i pazienti che rientrano in questo gruppo devono essere monitorati attentamente per la durata del trattamento. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa la sindrome di apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dosedipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Sindrome serotoninergica La somministrazione concomitante di Buprenorfina SUN e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori MAO, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare durante l'inizio del trattamento e l'aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome serotoninergica, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia a seconda della gravità dei sintomi. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene idrossianisolo butilato (E320) che può provocare reazioni cutanee locali (ad esempio dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e delle membrane mucose. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per massima dose giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La buprenorfina non deve essere assunta insieme a - bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol. L’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). Buprenorfina deve essere impiegata con cautela con i seguenti medicinali: - farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressore additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere attentamente monitorati quando viene prescritta questa combinazione. I pazienti devono essere avvisati che l’auto-somministrazione di benzodiazepine non prescritte è estremamente rischiosa durante l'assunzione di questo medicinale e informati del fatto che l'uso di benzodiazepine in concomitanza con questo medicinale deve avvenire unicamente in base ad una prescrizione. - gabapentinoidi: L'uso concomitante di Buprenorfina SUN con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte (vedere paragrafo 4.4). - altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale; altri derivati degli oppioidi (analgesici, metadone e antitussivi); alcuni antidepressivi, antagonisti sedativi dei recettori H1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Questa associazione aumenta la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso la guida dei veicoli e l’uso di macchinari. - inibitori delle monoaminossidasi (IMAO): Possibile amplificazione degli effetti degli oppioidi, in base all’esperienza con la morfina. Si raccomanda di evitare la co-somministrazione e l

7 somministrazione entro le due settimane successive all'interruzione del trattamento con MAO (vedere paragrafo 4.4). - analgesici oppioidi: un'analgesia adeguata può essere difficile da ottenere quando si somministra un agonista oppioide in pazienti trattati con buprenorfina. Il potenziale di sovradosaggio esiste anche con un agonista completo, specialmente quando si tenta di superare gli effetti dell'agonista parziale della buprenorfina, o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in calo (vedere paragrafo 4.4). - naltrexone: È un antagonista degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i pazienti dipendenti da oppioidi, in trattamento con buprenorfina, il naltrexone può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi. Per i pazienti in trattamento con naltrexone, gli effetti terapeutici attesi della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati dal naltrexone. - medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). - la somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci anti-parkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici. . Uno studio sull’interazione tra buprenorfina e chetoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha dimostrato un aumento dei valori di Cmax e AUC per buprenorfina (rispettivamente circa il 70% e 50%) e, in misura minore, per il metabolita, norbuprenorfina. I pazienti sottoposti a trattamento con buprenorfina devono essere controllati attentamente e può essere necessaria una riduzione della dose se associata con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio inibitori della proteasi dell’HIV antibiotici macrolidi e antifungini azolici). L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 e della buprenorfina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina, provocando potenzialmente un trattamento subottimale della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si consiglia di monitorare con attenzione i pazienti in trattamento con buprenorfina, se vengono somministrati contemporaneamente tali induttori (per es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Potrebbe essere necessario aggiustare conseguentemente il dosaggio della buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di buprenorfina in gravidanza. Al termine della gravidanza, dosi elevate del medicinale possono indurre depressione respiratoria nei neonati, anche se somministrate per brevi periodi di tempo. La somministrazione nel lungo periodo durante gli ultimi 3 mesi di gravidanza può causare la sindrome da astinenza nei neonati (per esempio ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta in genere da alcune ore a vari giorni dopo la nascita. Buprenorfina deve essere usata in gravidanza solo nel caso in cui i potenziali benefici superano i rischi. A causa della lunga emivita di buprenorfina, deve essere preso in considerazione il monitoraggio neonatale per diversi giorni al termine della gravidanza per prevenire il rischio di depressione respiratoria o della sindrome da astinenza nei neonati. Allattamento La buprenorfina viene secreta nel latte umano. Nei ratti, la buprenorfina inibisce potenzialmente l’allattamento o la produzione di latte. Di conseguenza, buprenorfina non deve essere usata durante l’allattamento al seno. Fertilit

Non esistono dati o sono limitati gli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana. I dati sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La buprenorfina influisce in modo moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La buprenorfina può causare sonnolenza, vertigini o confusione mentale, specialmente durante il trattamento di induzione e l’aggiustamento della dose. Se assunta con alcolici o depressivi del sistema nervoso centrale, l’effetto è probabilmente più accentuato (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare la guida o l’uso di macchinari nel caso in cui la buprenorfina influisca sullo svolgimento di tali attività (vedere paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

L’insorgenza di effetti indesiderati dipende dalla soglia di tollerabilità del paziente; essa è più elevata nei pazienti con dipendenza farmacologica che nella popolazione generale. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono state quelle correlate ai sintomi da astinenza (per esempio insonnia, cefalea, nausea e iperidrosi) e dolore. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. La tabella 1 riassume le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate durante la sorveglianza postcommercializzazione. Sono inclusi gli eventi riportati almeno nell’1% delle segnalazioni degli operatori sanitari e quelli attesi. La frequenza degli eventi non riportati negli studi cardine non può essere stimata e viene riportata come non nota. Tabella 1 – Effetti indesiderati osservati negli studi clinici cardine e/o sorveglianza post commercializzazione elencati secondo classificazione sistemica organica Classe di sistema/organo Frequenza Effetto indesiderato Infezioni e infestazioni Comune Bronchite, infezione, influenza, faringite, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Linfoadenopatia Disordini del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito Raro Ipersensibilità Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Agitazione, ansia, depressione, ostilità, nervosismo, paranoia, pensiero anormale Raro Allucinazione, euforia Non nota Farmaco-dipendenza Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune vertigini, ipertonia, emicrania, parestesia, sonnolenza, sincope, tremore Patologie dell’occhio Comune Disturbi della lacrimazione, midriasi, miosi Patologie cardiache Comune Palpitazion

Patologie vascolari Comune Vasodilatazione, ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Comune Tosse, dispnea, sbadigli Raro Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Costipazione, dolore addominale, diarrea, bocca secca, dispepsia, disordini gastrointestinali, flatulenza, disturbi ai denti, vomito Non nota Carie dentali Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto comune Iperidrosi Comune Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivo Comune Artralgia, dolore dorsale, dolore osseo, spasmi muscolari, mialgia, dolore al collo Patologia dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Dismenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Sindrome da astinenza, dolore Comune Astenia, dolore al petto, malessere, edema periferico, piressia Non nota Sindrome da astinenza neonatale Descrizione di reazioni avverse selezionate Il seguente elenco è un riassunto di altre reazioni avverse riportate durante la post-commercializzazione che sono considerate gravi o altrimenti significativi: - in caso di uso improprio per via endovenosa, sono state riportate reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni come polmonite, endocardite (vedere paragrafo 4.4) - in pazienti con farmacodipendenza marcata, la somministrazione iniziale di buprenorfina può provocare una sindrome di astinenza, simile a quella che si verifica con l’associazione del naloxone. - i segni e i sintomi più comuni di ipersensibilità includono eruzioni cutanee, orticaria, prurito. Sono stati riportati casi di broncospasmo, depressione respiratoria, angioedema e shock anafilattico (vedere paragrafo 4.3) - si sono verificati casi di aumento delle transaminasi epatiche, epatite, epatite acuta, epatite citolitica, ittero, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e necrosi epatica (vedere paragrafo 4.4) - è stata riportata una sindrome neonatale da astinenza da droga fra i neonati di donne che avevano assunto buprenorfina durante la gravidanza. La sindrome può essere più lieve di quella determinata da agonisti completi a breve durata d'azione dei recettori μ degli oppioidi e può essere all’inizio ritardata. La natura della sindrome può variare in base al passato da tossicodipendente della madre (vedere paragrafo 4.6) - sono state riportate allucinazioni, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria e vertigini. - Tossicodipendenza: L'uso ripetuto di buprenorfina può portare alla tossicodipendenza, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di tossicodipendenza può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi La depressione respiratoria conseguente alla depressione del sistema nervoso centrale è il principale sintomo che richiede l'intervento in caso di sovradosaggio, in quanto può evolvere fino all'arresto respiratorio e all

10 morte. I sintomi preliminari di sovradosaggio possono includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio Trattamento Devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un accurato monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache del paziente. Deve essere istituito un trattamento sintomatico della depressione respiratoria dopo le misure standard di terapia intensiva. Si deve assicurare la pervietà delle vie aeree e mantenere una ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui siano disponibili tutte le apparecchiature per la rianimazione. Se il paziente vomita, occorre fare attenzione a non aspirare il vomito. Si raccomanda l’uso di un antagonista degli oppioidi (come il naloxone) anche se il suo effetto nell’invertire i sintomi respiratori della buprenorfina è modesto rispetto ai suoi effetti sugli oppioidi agonisti completi Prendere in considerazione la lunga durata d’azione di buprenorfina quando si dovesse decidere la durata del trattamento necessario per annullare gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica Altri farmaci con effetto sul sistema nervoso; farmaci impiegati nei disturbi da tossicodipendenza; farmaci impiegati nella dipendenza dagli oppioidi. Codice ATC: N07 BC01 Meccanismo d’azione La buprenorfina è un oppioide agonista/antagonista parziale che si lega ai recettori μ (mu) e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento verso gli oppioidi viene attribuita al suo legame lentamente reversibile con i recettori μ che, in un lungo periodo di tempo, minimizza la necessità di droga in un tossicodipendente. Efficacia e sicurezza clinica Durante gli studi farmacologici clinici in soggetti dipendenti da oppiodi, buprenorfina ha dimostrato effetti tetto per un numero di parametri, tra cui atteggiamento positivo, “effetto positivo” e depressione respiratoria.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Assunta per via orale, la buprenorfina subisce il metabolismo epatico di primo passaggio con Ndealchilazione e glucuroconiugazione nell’intestino tenue. N-dealchilazione e glucuroconiugazione avvengono anche nel fegato. L’impiego di questo medicinale per via orale è quindi inappropriato. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte 90 minuti dopo somministrazione sublinguale ed il rapporto dose massima-concentrazione è lineare, tra 2 mg e 16 mg. Distribuzione All’assorbimento di buprenorfina segue una fase di rapida distribuzione ed un’emivita di 2-5 ore. Biotrasformazione Buprenorfina viene metabolizzata per via ossidativa mediante 14-N-dealchilazione in N-desalchilbuprenorfina (nota anche come norbuprenorfina) attraverso il citocromo P450 CYP3A4 e mediante glucuroconiugazione della molecola progenitrice del metabolita dealchilato. Norbuprenorfina è un agonista μ (mu) con debole attività intrinseca.

Eliminazione L’eliminazione di buprenorfina è bio tri-esponenziale con una lunga fase terminale di eliminazione di 20-25 ore, dovuta in parte al riassorbimento della buprenorfina dopo idrolisi intestinale del derivato coniugato e in parte alla natura altamente lipofilica della molecola. La buprenorfina viene principalmente eliminata nelle feci per secrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (80%); il resto viene eliminato nelle urine. Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone è stato valutato durante uno studio post-commercializzazione. La tabella 2 riassume i risultati dello studio clinico nel quale l’esposizione di buprenorfina è stata determinata dopo somministrazione di una compressa sublinguale di buprenorfina/naloxone in soggetti sani, e in soggetti con vari gradi di compromissione epatica. Tabella 2 – effetto della compromissione epatica sui parametri farmacocinetici di buprenorfina, dopo somministrazione di buprenorfina/naloxone (variazione rispetto a soggetti sani) Parametri farmacocinetici Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Class A) (n=9) Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Class B) (n=8) Compromissione epatica grave (Child-Pugh Class C) (n=8) Buprenorfina Cmax Aumento di 1.2 volte Aumento di 1.1 volte Aumento di 1.7 volte AUC last Simile al controllo Aumento di 1.6 volte Aumento di 2.8 volte Nell’insieme, l’esposizione di buprenorfina nel plasma aumenta di circa 3 volte in pazienti con compromissione epatica grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta di buprenorfina è stata determinata nel topo e nel ratto a seguito di somministrazione orale e parenterale. Le dosi letali mediane (LD50) nel topo sono state 26, 94 e 261 mg/kg rispettivamente per somministrazione intravenosa, intraperitoneale e orale. I valori di LD50 nel ratto sono stati 35, 243 e 600 mg/kg rispettivamente per somministrazione intravenosa, intraperitoneale e orale. La tossicità tissutale e biochimica di buprenorfina si è mostrata notevolmente bassa quando è stata somministrata per via sottocutanea a cani beagles per un mese di seguito, per via orale a scimmie rhesus per un mese e a ratti e babbuini per via intramuscolare per sei mesi. . Non si sono avuti effetti avversi sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva generale nei ratti, nonostante alla massima dose intramuscolare (5 mg/kg/die) le madri abbiano riscontrato alcune difficoltà nel parto e sia stato riportato un elevato tasso di mortalità neonatale. Iperplasia di grado minimo-moderato del dotto biliare con fibrosi peribiliare si è verificata nei cani dopo trattamento di 52 settimane con la dose orale di 75 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Mannitolo Acido citrico anidro Sodio citrato diidrato Povidone K30

Butilidrossianisolo (E320) Amido di mais Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC, PVDC, alluminio e pellicola di chiusura sigillata a caldo Confezioni da 7 e 28 compresse sublinguali È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“2 mg compresse sublinguali” 7 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040643013 “2 mg compresse sublinguali” 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040643025 “8 mg compresse sublinguali” 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040643037 “8 mg compresse sublinguali” 7 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040643049

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 giugno 2011

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2025