BYANNLI

1. Denominazione del medicinale

BYANNLI 700 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita BYANNLI 1 000 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato da 700 mg Ogni siringa preriempita contiene 1092 mg di paliperidone palmitato in 3,5 mL equivalente a 700 mg di paliperidone Sospensione iniettabile a rilascio prolungato da 1 000 mg Ogni siringa preriempita contiene 1560 mg di paliperidone palmitato in 5 mL equivalente a 1 000 mg di paliperidone Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile (iniezione) a rilascio prolungato. La sospensione è di colore da bianco a biancastro. La sospensione è a pH neutro (circa 7,0).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

BYANNLI, formulazione iniettabile a somministrazione semestrale, è indicato per la terapia di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti che sono clinicamente stabili con le formulazioni di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile o trimestrale (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti, adeguatamente trattati con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile in dosi da 100 mg o 150 mg (preferibilmente per quattro o più mesi) o con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale in dosi da 350 mg o 525 mg (per almeno un ciclo di iniezioni) e che non necessitano di un aggiustamento della dose, possono passare a paliperidone palmitato iniettabile a cadenza semestrale. BYANNLI per i pazienti adeguatamente trattati con iniezioni di paliperidone palmitato mensile BYANNLI deve essere iniziato al posto della successiva somministrazione programmata di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (± 7 giorni). Al fine di stabilire una dose di mantenimento coerente, si raccomanda che le ultime due somministrazioni di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile siano della stessa dose prima di iniziare BYANNLI. La dose di BYANNLI deve essere stabilita in base alla precedente dose di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile mostrata nella tabella seguente:

Passaggio a BYANNLI per i pazienti adeguatamente trattati con somministrazioni di paliperidone palmitato mensile Se l’ultima dose della somministrazione di paliperidone mensile è Iniziare BYANNLI alla seguente dose* 100 mg 700 mg 150 mg 1 000 mg * Non vi sono dosi equivalenti di BYANNLI per le dosi da 25 mg, 50 mg o 75 mg delle somministrazioni di paliperidone palmitato mensile, in quanto non sono state studiate. BYANNLI per i pazienti adeguatamente trattati con iniezioni di paliperidone palmitato trimestrale BYANNLI deve essere iniziato al posto della successiva somministrazione programmata di paliperidone palmitato iniettabile trimestrale (± 14 giorni). La dose di BYANNLI deve essere stabilita in base alla precedente dose di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale mostrata nella tabella che segue: Passaggio a BYANNLI per i pazienti adeguatamente trattati con somministrazioni di paliperidone palmitato trimestrale Se l’ultima dose della somministrazione di paliperidone trimestrale è Iniziare BYANNLI alla seguente dose* 350 mg 700 mg 525 mg 1 000 mg * Non vi sono dosi equivalenti di BYANNLI per le dosi da 175 mg o 263 mg delle somministrazioni di paliperidone palmitato trimestrale, in quanto non sono state studiate. Dopo la dose iniziale, BYANNLI deve essere somministrato una volta ogni 6 mesi. Se necessario, ai pazienti può essere somministrata l’iniezione fino a 2 settimane prima o fino a 3 settimane dopo il punto temporale programmato a 6 mesi (vedere anche il paragrafo Dose dimenticata). Se necessario, l’aggiustamento della dose di BYANNLI può essere effettuato ogni 6 mesi tra i livelli di dose da 700 mg e 1 000 mg sulla base della tollerabilità individuale del paziente e/o dell’efficacia. Per la natura a lunga durata d’azione di BYANNLI, la risposta del paziente a una dose aggiustata può non risultare evidente per diversi mesi (vedere paragrafo 5.2). Se il paziente continua a presentare sintomi, deve essere gestito secondo la pratica clinica. Passaggio da altri medicinali antipsicotici I pazienti non devono passare direttamente da altri antipsicotici, in quanto BYANNLI deve essere iniziato solo dopo che il paziente è stabilizzato con farmaci a somministrazione iniettabile a base di paliperidone palmitato a cadenza trimestrale o mensile. Passaggio da BYANNLI ad altri medicinali antipsicotici Se si interrompe BYANNLI, si devono tenere in considerazione le sue caratteristiche a rilascio prolungato. Passaggio da BYANNLI a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile Quando si effettua il passaggio da BYANNLI a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, quest’ultimo deve essere somministrato al posto della successiva dose programmata di BYANNLI, come mostrato nella tabella seguente. Non è necessario un dosaggio iniziale come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di paliperidone palmitato a somministrazione mensile. La somministrazione di quest’ultimo deve poi essere continuata a intervalli mensili, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Dosi di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile per pazienti che effettuano il passaggio da BYANNLI Se l’ultima dose di BYANNLI è Iniziare paliperidone iniettabile a somministrazione mensile 6 mesi dopo alla seguente dose 700 mg 100 mg 1 000 mg 150 mg Passaggio da BYANNLI a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale Quando i pazienti effettuano il passaggio da BYANNLI a paliperidone palmitato iniettabile somministrazione trimestrale, quest’ultimo deve essere somministrato al posto della successiva dose programmata di BYANNLI, come mostrato nella tabella seguente. Non è necessario un dosaggio iniziale come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di paliperidone palmitato a somministrazione trimestrale. La somministrazione di quest’ultimo deve poi essere continuato a intervalli trimestrali, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Dosi di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione trimestrale per pazienti che effettuano il passaggio da BYANNLI Se l’ultima dose di BYANNLI è Iniziare paliperidone iniettabile a somministraziome trimestrale 6 mesi dopo alla seguente dose 700 mg 350 mg 1 000 mg 525 mg Passaggio da BYANNLI a compresse orali a rilascio prolungato di paliperidone con somministrazione giornaliera Nel passare i pazienti da BYANNLI alle compresse di paliperidone a rilascio prolungato, la somministrazione giornaliera delle compresse di paliperidone a rilascio prolungato deve essere iniziata 6 mesi dopo l’ultima dose di BYANNLI e il trattamento deve proseguire con le compresse di paliperidone a rilascio prolungato come descritto nella tabella che segue. I pazienti precedentemente stabilizzati su dosi diverse di BYANNLI possono raggiungere un’esposizione simile a paliperidone con le compresse di paliperidone a rilascio prolungato secondo i seguenti regimi di conversione: Dosi delle compresse di paliperidone a rilascio prolungato per i pazienti che passano da BYANNLI* Se l’ultima dose di BYANNLI è Mesi dopo l’ultima dose di BYANNLI Da 6 mesi a 9 mesi Da più di 9 mesi a 12 mesi Più di 12 mesi Dose giornaliera delle compresse di paliperidone a rilascio prolungato 700 mg 3 mg 6 mg 9 mg 1 000 mg 6 mg 9 mg 12 mg * Tutte le dosi delle compresse di paliperidone a rilascio prolungato con somministrazione giornaliera devono essere personalizzate per lo specifico paziente, prendendo in considerazione variabili quali i motivi del passaggio, la risposta al precedente trattamento con paliperidone, la gravità dei sintomi psicotici e/o la propensione agli effetti indesiderati. Dose saltata Finestra di somministrazione BYANNLI deve essere iniettato una volta ogni 6 mesi. Per evitare che una dose di BYANNLI venga saltata, ai pazienti può essere somministrata l’iniezione fino a 2 settimane prima o fino a 3 settimane dopo il punto temporale programmato a 6 mesi.

Dosi saltate Se la dose programmata viene saltata e il tempo trascorso dall’ultima iniezione è Azione fino a 6 mesi e 3 settimane L’iniezione di BYANNLI deve essere somministrata appena possibile e, quindi, si deve riprendere il programma delle iniezioni a cadenza semestrale. >6 mesi e 3 settimane fino a <8 mesi L’iniezione di BYANNLI non deve essere somministrata. Utilizzare il regime raccomandato per un nuovo inizio con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile come mostrato nella tabella che segue. da ≥8 mesi a ≤11 mesi L’iniezione di BYANNLI non deve essere somministrata. Utilizzare il regime raccomandato per un nuovo inizio con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile come mostrato nella tabella che segue. >11 mesi L’iniezione di BYANNLI non deve essere somministrata. Iniziare nuovamente il trattamento con iniezioni di paliperidone palmitato a cadenza mensile, come descritto nelle informazioni sulla prescrizione per quel prodotto. Successivamente, BYANNLI può essere ripreso una volta che il paziente sia stato adeguatamente trattato con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile, preferibilmente per quattro o più mesi. Regime raccomandato per il nuovo inizio dopo la sospensione di BYANNLI da >6 mesi e 3 settimane fino a < 8 mesi Se l’ultima dose di BYANNLI era stata Somministrare paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile (nel muscolo deltoidea ) Successivamente, somministrare BYANNLI (nel gluteo) Giorno 1 1 mese dopo il Giorno 1 700 mg 100 mg 700 mg 1 000 mg 150 mg 1 000 mg Regime raccomandato per il nuovo inizio dopo la sospensione di BYANNLI da ≥ 8 mesi fino a ≤ 11 mesi Se l’ultima dose di BYANNLI era stata Somministrare paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile (nel muscolo deltoidea ) Successivamente, somministrare BYANNLI (nel gluteo) Giorno 1 Giorno 8 1 mese dopo il Giorno 8 700 mg 100 mg 100 mg 700 mg 1 000 mg 100 mg 100 mg 1 000 mg a Vedere Informazioni destinate agli operatori sanitari per il prodotto iniettabile a base di paliperidone palmitato con somministrazione a cadenza mensile per la selezione dell’ago per l’iniezione nel deltoide basata sul peso corporeo. Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza negli anziani di età > 65 anni non sono state stabilite.

In generale, il dosaggio raccomandato di BYANNLI per i pazienti anziani con funzionalità renale normale è lo stesso di quello indicato per i pazienti adulti più giovani con funzionalità renale normale. Poiché i pazienti anziani possono presentare ridotta funzionalità renale, vedere il paragrafo Compromissione renale di seguito per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione renale. Compromissione renale Sebbene BYANNLI non sia stato studiato sistematicamente in pazienti con compromissione renale, in tali pazienti le concentrazioni plasmatiche di paliperidone somministrato per via orale sono risultate aumentate (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a ≤ 80 mL/min), che sono stabilizzati con 100 mg di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile o con 350 mg di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale, possono passare a BYANNLI alla sola dose da 700 mg. La dose di BYANNLI da 1 000 mg non è raccomandata per i pazienti con compromissione renale lieve. BYANNLI non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina < 50 mL/min). Compromissione epatica BYANNLI non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dell’esperienza con paliperidone orale, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Poiché paliperidone non è stato oggetto di studio nei pazienti con compromissione epatica severa, si raccomanda cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BYANNLI nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione BYANNLI è destinato esclusivamente per l’uso intramuscolare in sede glutea. Non deve essere somministrato attraverso nessuna altra via. Ogni iniezione deve essere effettuata esclusivamente da un operatore sanitario che somministra la dose completa attraverso una singola iniezione. Il medicinale deve essere iniettato lentamente, in profondità nel quadrante esterno superiore del gluteo. Si deve tenere in considerazione uno scambio tra i due glutei per le future iniezioni in caso di disagio al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). L’ago per la somministrazione di BYANNLI è un ago a parete sottile da 0,9 mm x 38 mm, (20 gauge, 1,5 pollici), indipendentemente dal peso corporeo. BYANNLI deve essere somministrato utilizzando esclusivamente l’ago a parete sottile fornito nella confezione di BYANNLI. Gli aghi della confezione di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale o mensile o gli altri aghi disponibili in commercio non devono essere usati quando si somministra BYANNLI (vedere Informazioni destinate agli operatori sanitari). Il contenuto della siringa preriempita deve essere ispezionato visivamente per verificare l’assenza di corpi estranei e di decolorazione prima della somministrazione. Questo prodotto altamente concentrato necessita di passaggi specifici per assicurare una risospensione completa. È importante agitare la siringa con la capsula di chiusura protettiva della siringa rivolta verso l’alto attraverso un movimento su e giù molto veloce flettendo il polso per almeno 15 secondi. Lasciar riposare brevemente, quindi agitare nuovamente nello stesso modo, attraverso un movimento su e giù molto veloce flettendo il polso per altri 15 secondi per risospendere il medicinale. Procedere immediatamente all’iniezione di BYANNLI. Se trascorrono più d

7 cinque minuti prima della somministrazione dell’iniezione, agitare nuovamente la siringa, come indicato sopra per risospendere il medicinale (vedere Informazioni destinate agli operatori sanitari). Somministrazione incompleta BYANNLI è un prodotto altamente concentrato, che necessita di passaggi specifici per garantire una risospensione completa ed evitare ostruzioni dell’ago durante l’iniezione. Una corretta agitazione può ridurre la probabilità che non si riesca a completare l’iniezione. La spedizione e la conservazione della scatola in posizione orizzontale migliora la capacità di risospendere questo prodotto altamente concentrato. Seguire i dettagli nelle Informazioni destinate agli operatori sanitari per evitare di effettuare un’iniezione incompleta. Tuttavia, in caso di dose iniettata in modo incompleto, la dose rimanente nella siringa non deve essere reiniettata né deve essere somministrata un’altra dose, in quanto è difficile stimare la proporzione della dose effettivamente somministrata. Il paziente deve essere attentamente monitorato e gestito in modo clinicamente appropriato fino alla successiva iniezione programmata di BYANNLI a cadenza semestrale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a risperidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o gravemente psicotico BYANNLI non deve essere usato per gestire stati di agitazione acuta o di grave psicosi quando è richiesto il controllo immediato dei sintomi. Intervallo QT Si deve usare cautela quando paliperidone viene prescritto a pazienti con malattia cardiovascolare nota o anamnesi familiare di prolungamento del QT e nell’uso concomitante con altri medicinali ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Sindrome neurolettica maligna (SNM) Con paliperidone sono state segnalate manifestazioni di SNM, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza e livelli sierici di creatinfosfochinasi elevati. Ulteriori segni clinici possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e compromissione renale acuta. Se un paziente sviluppa segni o sintomi indicativi di SNM, paliperidone deve essere interrotto. Si deve tenere in considerazione la natura ad azione prolungata di BYANNLI. Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali I medicinali con proprietà antagoniste sui recettori della dopamina sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari, prevalentemente della lingua e/o del viso. Se si manifestano segni e sintomi di discinesia tardiva, deve essere presa in considerazione l’interruzione di tutti gli antipsicotici, incluso paliperidone. Si deve tenere in considerazione la natura ad azione prolungata di BYANNLI. Si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono sia gli psicostimolanti (ad es. metilfenidato) sia paliperidone in concomitanza, in quanto potrebbero manifestarsi sintomi extrapiramidali nell’aggiustamento di uno o entrambi i medicinali. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi sono stati segnalati con paliperidone. I pazienti con un’anamnesi di un basso numero di globuli bianchi (WBC) clinicamente significativo o una leucopenia/neutropenia indotta da farmaci devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e si deve prendere in considerazione l’interruzione di BYANNLI al primo segno di un calo clinicamente significativo nella conta leucocitaria in assenza di altri fattori causali. I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere attentamente monitorati per la presenza di febbre o di altri sintomi o segni di infezione e trattati prontamente se tali sintomi o segni si manifestano. I pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili <1 × 109 /L) devono interrompere BYANNLI e sottoporsi a controllo delle conte leucocitarie fino al miglioramento. Si deve tenere in considerazione la natura ad azione prolungata di BYANNLI. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi anche in pazienti che hanno precedentemente tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.8). Iperglicemia e diabete mellito Iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente, inclusi il coma diabetico e la chetoacidosi, sono stati segnalati con paliperidone. Si consiglia un monitoraggio clinico appropriato in accordo con le linee guida utilizzate sull’uso degli antipsicotici. I pazienti trattati con BYANNLI devono essere monitorati per la presenza di sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. Variazione del peso corporeo Una variazione significativa del peso è stata segnalata con l’uso di BYANNLI. Il peso deve essere regolarmente monitorato (vedere paragrafo 4.8). Uso in pazienti con tumori dipendenti dalla prolattina Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli esseri umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Sebbene in studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata alcuna chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere usato con cautela nei pazienti con un tumore preesistente che possa essere dipendente dalla prolattina. Ipotensione ortostatica Paliperidone potrebbe indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti sulla base delle sue attività di bloccante alfa adrenergico. BYANNLI deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (ad es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia miocardica, alterazioni del sistema di conduzione cardiaco), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente a ipotensione (ad es. disidratazione e ipovolemia). Convulsioni BYANNLI deve essere usato con cautela in pazienti con un’anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva. Compromissione renale Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone risultano aumentate nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥50 mL/mi

9 ≤80 mL/min), che sono stabilizzati con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile o con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale, potrebbero passare a BYANNLI (vedere paragrafo 4.2). La dose di BYANNLI da 1 000 mg non è raccomandata per i pazienti con compromissione renale lieve. BYANNLI non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga utilizzato in questi pazienti. Pazienti anziani con demenza BYANNLI non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. BYANNLI non è raccomandato per il trattamento di pazienti anziani con demenza a causa dell’aumentato rischio di mortalità globale e reazioni cerebrovascolari avverse. L’esperienza derivata da risperidone indicata di seguito viene considerata valida anche per paliperidone. Mortalità globale In una meta analisi di 17 studi clinici controllati, i pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina presentavano un rischio aumentato di mortalità rispetto al placebo. Tra quelli trattati con risperidone, la mortalità era del 4% rispetto al 3,1% per il placebo. Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati, controllati con placebo, nella popolazione affetta da demenza è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di reazioni avverse cerebrovascolari quando trattata con alcuni antipsicotici atipici, compresi risperidone, aripiprazolo e olanzapina. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Malattia Parkinson e demenza a corpi di Lewy (DLB) I medici devono valutare i rischi rispetto ai benefici nel prescrivere BYANNLI a pazienti con malattia di Parkinson o DLB, poiché entrambi i gruppi possono essere a maggior rischio di SNM, oltre a presentare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale aumento della sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute in aggiunta ai sintomi extrapiramidali. Priapismo È stato riportato che i medicinali antipsicotici (incluso paliperidone) con effetti di blocco alfa adrenergico inducono priapismo. I pazienti devono essere informati che qualora il priapismo non si risolva entro 4 ore, devono cercare assistenza medica con urgenza. Regolazione della temperatura corporea Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare particolare attenzione nel prescrivere BYANNLI a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea centrale, come ad es., esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante di medicinali ad attività anticolinergica, o essere soggetti a disidratazione.

Tromboembolia venosa (TEV) Sono stati segnalati casi di TEV con i medicinali antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, tutti i possibili fattori di rischio per la TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con BYANNLI e devono essere intraprese misure preventive. Effetto antiemetico È stato osservato un effetto antiemetico negli studi preclinici con paliperidone. Se tale effetto si manifestasse negli esseri umani potrebbe mascherare i segni e i sintomi di un sovradosaggio con alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Somministrazione Occorre prestare attenzione per evitare l’iniezione involontaria di BYANNLI in un vaso sanguigno. Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS) L’IFIS è stata osservata durante la chirurgia della cataratta nei pazienti trattati con medicinali con effetto antagonistico dei recettori alfa 1 a-adrenergici, come BYANNLI (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’intervento chirurgico. L’impiego attuale o pregresso di medicinali con effetto antagonistico dei recettori alfa 1 a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio dato dall’interruzione della terapia di blocco del recettore alfa 1 prima della chirurgia della cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente senza sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Si consiglia di prestare attenzione quando si prescrive BYANNLI con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, ad es. gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici (ad es. fluorochinoloni), alcuni altri antipsicotici e alcuni antimalarici (ad es. meflochina). Questo è un elenco indicativo e non esaustivo. Potenziale influenza di BYANNLI su altri medicinali Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicinali che vengono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Dati gli effetti primari sul sistema nervoso centrale (SNC) di paliperidone (vedere paragrafo 4.8), BYANNLI deve essere usato con cautela in combinazione con altri medicinali che agiscono a livello centrale, ad es. ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei, ecc. oppure alcol. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto di levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale combinazione è ritenuta necessaria, in particolare nella malattia di Parkinson all’ultimo stadio, deve essere prescritta la più bassa dose efficace di ciascun trattamento. A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto cumulativo quando BYANNLI viene somministrato con altri medicinali che hanno questo potenziale, ad es. altri antipsicotici, triciclici.

Si consiglia cautela se paliperidone viene somministrato in combinazione con altri medicinali noti per abbassare la soglia convulsiva (ovvero, fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, ecc.). La somministrazione concomitante per via orale di compresse di paliperidone a rilascio prolungato allo stato stazionario (12 mg una volta al giorno) con compresse di sodio valproato a rilascio prolungato (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica allo stato stazionario di valproato. Non è stato eseguito alcuno studio di interazione tra BYANNLI e il litio, tuttavia, è improbabile che si verifichi un’interazione farmacocinetica. Potenziale influenza di altri medicinali su BYANNLI Studi in vitro indicano che CYP2D6 e CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo di paliperidone, ma non ci sono indicazioni in vitro né in vivo che questi isoenzimi abbiano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone per via orale con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone a rilascio prolungato per via orale una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una riduzione di circa il 37% nelle Cmax e AUC medie di paliperidone allo stato stazionario. Questa riduzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente a seguito dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una riduzione minore nella quantità di principio attivo escreto immodificato nelle urine suggerisce che vi è stato un effetto limitato sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante la somministrazione concomitante di carbamazepina. Riduzioni maggiori nelle concentrazioni plasmatiche di paliperidone potrebbero verificarsi con dosi più elevate di carbamazepina. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di BYANNLI deve essere nuovamente valutata e aumentata, se necessario. Al contrario, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di BYANNLI deve essere nuovamente valutata e ridotta, se necessario. Si deve tenere in considerazione la natura ad azione prolungata di BYANNLI. La somministrazione concomitante di una singola dose per via orale di una compressa a rilascio prolungato di paliperidone da 12 mg con compresse a rilascio prolungato di sodio valproato (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di circa il 50% nella Cmax e nell’AUC di paliperidone, probabilmente a seguito di un aumento dell’assorbimento orale. Poiché non è stato osservato alcun effetto sulla clearance sistemica, non ci si aspetta un’interazione clinicamente significativa tra le compresse a rilascio prolungato di sodio valproato e l’iniezione intramuscolare in sede glutea di BYANNLI. Questa interazione non è stata studiata con BYANNLI. Uso concomitante di BYANNLI con risperidone o paliperidone orale Dal momento che paliperidone è il principale metabolita attivo di risperidone, è necessario prestare attenzione quando BYANNLI viene somministrato in concomitanza con risperidone o con paliperidone per via orale per lunghi periodi di tempo. I dati sulla sicurezza che riguardano l’uso concomitante di BYANNLI con altri antipsicotici sono limitati. Uso concomitante di BYANNLI con psicostimolanti L’uso concomitante di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con paliperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche a uno o a entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4).

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Si prevede che l’esposizione plasmatica a paliperidone dopo una singola dose di BYANNLI rimanga fino a 4 anni (vedere paragrafo 5.2). Questo deve essere preso in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, considerando una possibile futura gravidanza o allattamento. BYANNLI deve essere usato nelle donne che pianificano una gravidanza solo se strettamente necessario. Gravidanza Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di paliperidone in gravidanza. Paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare e paliperidone somministrato per via orale non sono risultati teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti a paliperidone durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Vi sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati. Paliperidone è stato rilevato nel plasma fino a 18 mesi dopo una singola dose di paliperidone palmitato iniettabile trimestrale. Si prevede che l’esposizione plasmatica a paliperidone dopo una singola dose di BYANNLI rimanga fino a 4 anni (vedere paragrafo 5.2). L’esposizione materna a BYANNLI prima e durante la gravidanza potrebbe portare a reazioni avverse nel neonato. BYANNLI non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che sono probabili effetti sul neonato allattato al seno se vengono somministrate dosi terapeutiche a donne che allattano. Poiché si prevede che una singola dose di BYANNLI rimanga fino a 4 anni nel plasma (vedere paragrafo 5.2), i neonati allattati al seno possono essere a rischio anche per la somministrazione di BYANNLI molto prima dell’allattamento al seno. Le pazienti attualmente in trattamento o che sono state trattate negli ultimi 4 anni con BYANNLY non devono allattare. Fertilità Non vi sono stati effetti rilevanti osservati negli studi non clinici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paliperidone ha un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista, come sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fino a quando non sia nota la loro suscettibilità individuale a BYANNLI.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza riportate in ≥5% dei pazienti nella sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con farmaco attivo di BYANNLI sono state infezione delle vie respiratorie superiori, reazione in sede di iniezione, aumento ponderale, cefalea e Parkinsonismo.

Tabella delle reazioni avverse Le seguenti sono tutte le reazioni avverse che sono state segnalate con paliperidone per categoria di frequenza stimata da sperimentazioni cliniche di paliperidone palmitato. Si applicano i termini e le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Molto comune Comune Non comune Rara Non notaa Infezioni ed infestazioni infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, influenza infezione polmonare, bronchite, infezione delle vie respiratorie, sinusite, cistite, infezione auricolare, tonsillite, onicomicosi, cellulite, ascesso sottocutaneo infezione oculare, acarodermatite Patologie del sistema emolinfopoietico conta dei leucociti diminuita, anemia neutropenia, trombocitopeni a, conta eosinofila aumentata agranulocito si Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilattica Patologie endocrine iperprolattinemiab inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine Disturbi del metabolismo e della nutrizione iperglicemia, peso aumentato, peso diminuito, appetito ridotto diabete mellitod , iperinsulinemia , appetito aumentato, anoressia, trigliceridi ematici aumentati, colesterolo ematico aumentato chetoacidosi diabetica, ipoglicemia, polidipsia intossicazio ne da acqu

Disturbi psichiatrici insonniae agitazione, depressione, ansia disturbi del sonno, mania, libido diminuita, nervosismo, incubi catatonia, stato confusionale, sonnambulismo , affettività appiattita, anorgasmia disturbo dell’aliment azione correlato al sonno Patologie del sistema nervoso parkinsonismoc , acatisiac , sedazione/sonnole nza, distoniac , capogiro, discinesiac , tremore, cefalea discinesia tardiva, sincope, iperattività psicomotoria, capogiri posturali, alterazioni dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia sindrome neurolettica maligna, ischemia cerebrale, mancanza di risposta agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsionie , disturbi dell’equilibrio, coordinazione anomala, titubazione della testa coma diabetico Patologie dell’occhio visione offuscata, congiuntivite, occhio secco glaucoma, disturbi del movimento oculare, occhio roteante, fotofobia, lacrimazione aumentata, iperemia oculare sindrome (intraoperat oria) dell’iride a bandiera Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini, tinnito, dolore alle orecchie Patologie cardiache tachicardia blocco atrioventricolar e, disturbo della conduzione, prolungamento del QT all’elettrocardi ogramma, sindrome da tachicardia ortostatica posturale, bradicardia, elettrocardiogr amma anormale, palpitazioni fibrillazione atriale, aritmia sinusal

Patologie vascolari ipertensione ipotensione, ipotensione ortostatica embolia polmonare, trombosi venosa, rossore Ischemia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, congestione nasale dispnea, dolore faringolaringeo , epistassi sindrome da apnea del sonno, congestione polmonare, congestione delle vie respiratorie, rantoli, respiro sibilante iperventilazi one, infezione polmonare da aspirazione, disfonia Patologie gastrointestinali dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia, mal di denti disagio addominale, gastroenterite, disfagia, bocca secca, flatulenza pancreatite, ostruzione intestinale, lingua tumefatta, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite ileo Patologie epatobiliari transaminasi aumentate gammaglutamiltransfe rasi aumentata, enzimi epatici aumentati ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea, alopecia, eczema, secchezza cutanea, eritema, acne eruzione da farmaci, ipercheratosi, dermatite seborroica, forfora sindrome di StevensJohnson/nec rolisi epidermica tossica, angioedema, alterazione del colore della pelle Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo dolore muscoloscheletric o, mal di schiena, artralgia creatina fosfochinasi ematica aumentata, spasmi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare rabdomiolisi, tumefazione articolare postura anomala Patologie renali e urinarie incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria ritenzione urinari

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza da sostanza d'abuso neonatale (vedere paragrafo 4. 6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella amenorrea disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazio ne, disturbi mestrualie , ginecomastia, galattorrea, disfunzione sessuale, dolore al seno priapismo, fastidio mammario, ingorgo della mammella, aumento di volume mammario, secrezione vaginale Patologie generalie condizioni relative alla sede di somministrazione piressia, astenia, stanchezza, reazione in sede di iniezione edema della faccia, edemae , temperatura corporea aumentata, andatura anormale, fastidio al torace, dolore toracico, malessere, indurimento ipotermia, brividi, sete, sindrome da astinenza da sostanza d’abuso, ascesso in sede di iniezione, cellulite in sede di iniezione, cisti in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione temperatura corporea diminuita, necrosi in sede di iniezione, ulcera in sede di iniezione Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura caduta a La frequenza di queste reazioni avverse è definita come “non nota” in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da segnalazioni spontanee post marketing per le quali la frequenza non può essere stabilita sia da studi clinici su risperidone (qualsiasi formulazione) o paliperidone orale e/o report post marketing. b Fare riferimento a “Iperprolattinemia”, di seguito. c Fare riferimento a “Sintomi extrapiramidali”, di seguito. d Nelle sperimentazioni controllate con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,32% dei soggetti trattati con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile rispetto a un tasso dello 0,39% nel gruppo placebo. L’incidenza complessiva da tutte le sperimentazioni cliniche è stata pari allo 0,65% in tutti i soggetti trattati con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza mensile. e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia intermedia; Convulsioni include: convulsioni da grande male; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema improntabile; Disturbi mestruali include: ritardo della mestruazione, mestruazione irregolari, oligomenorrea. Effetti indesiderati notati con le formulazioni di risperidone Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone, pertanto, i profili delle reazioni avverse di questi composti (incluse le formulazioni sia orali sia iniettabili) sono reciprocamente pertinenti.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazione anafilattica Raramente, durante l’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l'iniezione con paliperidone palmitato a somministrazione mensile in pazienti che in precedenza avevano tollerato risperidone orale o paliperidone orale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni al sito di iniezione Nella sperimentazione clinica di BYANNLI, il 10,7% dei soggetti ha riportato una reazione avversa correlata al sito di iniezione (4,5% nei soggetti trattati con il comparatore paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale). Nessuno di tali eventi è stato grave o ha portato all’interruzione del farmaco. In base alle valutazioni cliniche dello sperimentatore, indurimento, arrossamento e gonfiore erano assenti o lievi nel ≥95% delle valutazioni. Il dolore al sito di iniezione valutato dai soggetti in base a una scala analogico-visiva era basso e diminuiva di intensità nel tempo. Sintomi extrapiramidali (EPS) Nella sperimentazione clinica di BYANNLI, sono stati segnalati acatisia, discinesia, distonia, parkinsonismo e tremore rispettivamente nel 3,6%, nell’1,5%, nello 0,6%, nel 5,0% e nello 0,2% dei soggetti. Gli EPS includevano un’analisi aggregata dei seguenti termini: parkinsonismo (include disturbi extrapiramidali, sintomi extrapiramidali, fenomeno on-off, malattia di Parkinson, crisi parkinsoniana, ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, scialorrea, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, maschera di Parkinson, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana, riflesso glabellare anormale e tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (include discinesia, corea, disturbo del movimento, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclono), distonia (include distonia, spasmo cervicale, emprostotono, crisi oculogira, distonia oromandibolare, riso sardonico, tetania, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo della lingua e trisma) e tremore (include tremore, tremore d’azione). Modifiche nel peso corporeo Nella sperimentazione clinica di BYANNLI della durata di 12 mesi, il numero di soggetti con variazione percentuale anomala del peso dal basale in doppio cieco all’endpoint in doppio cieco viene presentato nella tabella seguente. La variazione media complessiva del peso dal basale in doppio cieco all’endpoint in doppio cieco è stata + 0,10 kg per il gruppo BYANNLI e + 0,96 kg per il gruppo paliperidone palmitato a cadenza trimestrale. Nei soggetti di 18-25 anni di età, è stata osservata una variazione ponderale media (DS) di 0,65 (4,955) kg nel gruppo BYANNLI e di +4,33 (7,112) kg nel gruppo paliperidone palmitato a cadenza trimestrale. Nei soggetti in sovrappeso (IMC da 25 a <30), è stata osservata una variazione ponderale media di 0,53 kg nel gruppo BYANNLI e di +1,15 kg nel gruppo paliperidone palmitato a cadenza trimestrale. Numero di pazienti con variazione percentuale anomala del peso dal basale (in doppio cieco) all’endpoint PP3M1 (N = 219) BYANNLI (N = 473) Variazione percentuale del peso Diminuzione ≥ 7% 15 (6,8%) 43 (9,1%) Aumento ≥ 7% 29 (13,2%) 50 (10,6%) 1 PP3M: paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale Iperprolattinemia Nella sperimentazione clinica di BYANNLI della durata di 12 mesi, la variazione media (DS) nei livelli di prolattina dal basale in doppio cieco è stata 2,19 (13,61) µg/L per i soggetti di sesso maschil

18 e -4,83 (34,39) µg/L per i soggetti di sesso femminile nel gruppo di paliperidone palmitato a cadenza semestrale, mentre per il gruppo di paliperidone palmitato a cadenza trimestrale è stata 1,56 (19,08) µg/L per i soggetti di sesso maschile e 9,03 (40,94) µg/L per i soggetti di sesso femminile. Durante la fase in doppio cieco, 3 soggetti di sesso femminile (4,3%) nel gruppo paliperidone palmitato a cadenza trimestrale e 5 soggetti di sesso femminile (3,3%) nel gruppo paliperidone palmitato a cadenza semestrale hanno manifestato amenorrea. Effetti di classe Prolungamento del QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsione di punta possono manifestarsi con gli antipsicotici. Sono stati segnalati casi di TEV, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda con medicinali antipsicotici (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In generale, i segni e sintomi attesi sono quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di paliperidone, ovvero, sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento del QT e sintomi extrapiramidali. Torsione di punta e fibrillazione ventricolare sono state segnalate in un paziente a seguito di sovradosaggio con paliperidone somministrato per via orale. In caso di sovradosaggio acuto, deve essere presa in considerazione la possibilità del coinvolgimento di più farmaci. Gestione Nel valutare le esigenze di trattamento ed il recupero devono essere considerate la natura di rilascio prolungato del farmaco e la lunga emivita di eliminazione di paliperidone. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone. Devono essere adottate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il monitoraggio cardiovascolare deve essere iniziato immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi devono essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici. Codice ATC: N05AX13 BYANNLI contiene una miscela racemica di (+)- e (-)-paliperidone.

Meccanismo d’azione Paliperidone è un bloccante selettivo degli effetti delle monoammine, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei neurolettici tradizionali. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1 e, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (−) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile. Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, azione che si ritiene alleviare i sintomi della schizofrenia, causa minore catalessia e riduce le funzioni motorie in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extrapiramidali. Efficacia clinica L’efficacia di BYANNLI, per il trattamento della schizofrenia in pazienti precedentemente trattati adeguatamente con iniezioni di paliperidone palmitato a cadenza mensile per almeno 4 mesi oppure con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale per almeno un ciclo di iniezioni, è stata valutata in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, interventistico, a gruppi paralleli, multicentrico, di non inferiorità in pazienti adulti. L’esito primario era il tempo alla recidiva. Lo studio consisteva in una fase in aperto, che comprendeva le fasi di screening, transizione e mantenimento, seguita da una fase in doppio cieco di 12 mesi in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere BYANNLI o paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale. 702 pazienti adeguatamente trattati sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 per ricevere BYANNLI (478 pazienti) o paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale (224 pazienti). I pazienti hanno ricevuto 2 cicli di iniezioni di BYANNLI (4 iniezioni in totale; BYANNLI in alternanza al placebo) o 4 iniezioni di iniezioni di paliperidone palmitato a cadenza trimestrale ogni 3 mesi con regolari visite programmate tra le iniezioni nell’arco dei 12 mesi previsti per la durata dello studio. L’aggiustamento della dose non era permesso durante la fase in doppio cieco. I pazienti sono rimasti in questa fase fino a quando non hanno manifestato una recidiva, non hanno soddisfatto i criteri di interruzione/ritiro o fino alla conclusione dello studio. Il 7,5% dei pazienti nel gruppo di trattamento BYANNLI e il 4,9 % dei pazienti nel gruppo di trattamento con paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale hanno manifestato un evento di recidiva nella fase in doppio cieco di 12 mesi con differenza stimata con la curva di Kaplan-Meier (BYANNLI – iniezione di paliperidone palmitato a cadenza trimestrale) del 2,9% (IC al 95%: -1,1%, 6,8%). Il diagramma di Kaplan-Meier (con bande di confidenza puntuali al 95%), relativo al tempo trascorso dalla randomizzazione all’imminente recidiva durante la fase di controllo attivo in doppio cieco di 12 mesi per BYANNLI 700 e 1 000 mg e paliperidone palmitato iniettabile 350 mg e 525 mg a cadenza trimestrale, viene mostrato nella Figura 1.

Figura 1: Diagramma di Kaplan-Meier (con bande di confidenza puntuali al 95%) della percentuale di soggetti senza recidiva I risultati di efficacia erano coerenti tra i sottogruppi della popolazione (sesso, età e razza) in entrambi i bracci di trattamento. È stato stabilito che l’efficacia di BYANNLI era non inferiore all’efficacia dell’iniezione di paliperidone palmitato a cadenza trimestrale negli adulti con diagnosi di schizofrenia basata sul Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5). Il limite superiore dell’IC al 95% (6,8%) era inferiore al 10%, il margine di non inferiorità prestabilito. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con BYANNLI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Viene presentata la farmacocinetica di BYANNLI solo dopo la somministrazione in sede glutea. Assorbimento e distribuzione A causa della sua bassissima solubilità in acqua, la formulazione da somministrare a cadenza semestrale di paliperidone palmitato si dissolve lentamente dopo l’iniezione intramuscolare prima di essere idrolizzata a paliperidone e assorbita nella circolazione sistemica. Il rilascio del principio attivo dopo una singola dose di paliperidone palmitato iniettabile a cadenza trimestrale inizia già dal giorno 1 e persiste per almeno 18 mesi. Si prevede che il rilascio di BYANNLI duri più a lungo. Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono state studiate solo fino a 6 mesi dopo la somministrazione di BYANNLI. Sulla base delle simulazioni farmacocinetiche di popolazione si prevede che le concentrazioni di paliperidone rimangano nel plasma fino a circa 4 anni dopo una singola dose di 1 000 mg di BYANNLI. Si prevede che la concentrazione di paliperidone rimasta in circolo circa 4 anni dopo una singola dose di 1 000 mg di BYANNLI sia bassa (< 1% dei livelli medi allo stato stazionario).

I dati presentati in questo paragrafo si basano su una analisi farmacocinetica di popolazione. A seguito di una singola iniezione intramuscolare in sede glutea di BYANNLI in dosi di 700 mg e 1 000 mg, le concentrazioni plasmatiche di paliperidone gradualmente si innalzano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime previste rispettivamente nei giorni 33 e 35. Il profilo di rilascio e il regime posologico di BYANNLI determinano concentrazioni terapeutiche sostenute nell’arco di 6 mesi. Cmax e AUC6mesi di BYANNLI erano approssimativamente proporzionali alla dose nell’intervallo 700-1 000 mg. Il rapporto picco: valle mediano allo stato stazionario è di circa 3,0. Il legame alle proteine plasmatiche di paliperidone racemico è del 74%. Biotrasformazione ed eliminazione In uno studio con rilascio immediato di 1 mg di 14 C-paliperidone, una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale a rilascio immediato di 1 mg di 14 C-paliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’urina, dimostrando che paliperidone non è metabolizzato in modo esteso dal fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata è stata recuperata nell’urina e l'11% nelle feci. In vivo sono stati identificati quattro percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 10% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste evidenza in vivo che tali isoenzimi abbiano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che nella clearance apparente di paliperidone non esiste alcuna differenza distinguibile, dopo somministrazione di paliperidone orale, tra metabolizzatori estensivi e lenti dei substrati di CYP2D6. Studi in vitro in microsomi epatici umani hanno dimostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, che comprendono CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, e CYP3A5. Studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp alle alte concentrazioni. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita mediana apparente di paliperidone dopo la somministrazione in sede glutea di BYANNLI in dosi pari a 700 mg e 1 000 mg è stimata essere rispettivamente 148 e 159 giorni. Iniezione di paliperidone palmitato a cadenza semestrale a lunga durata d’azione rispetto ad altre formulazioni a base di paliperidone BYANNLI è progettato per rilasciare paliperidone nell’arco di 6 mesi, rispetto ai prodotti a cadenza mensile o trimestrale che vengono somministrati rispettivamente ogni mese oppure ogni tre mesi. Le dosi di BYANNLI da 700 mg e 1 000 mg si traducono in un intervallo di esposizioni a paliperidone simili a quelle ottenute con dosi corrispondenti di iniezioni di paliperidone palmitato a cadenza mensile o trimestrale o dosi corrispondenti di paliperidone in compresse a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Paliperidone non viene metabolizzato in modo estensivo nel fegato. Sebbene BYANNLI non sia stato studiato in pazienti con compromissione epatica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In uno studio con paliperidone somministrato per via orale in soggetti con compromissione epatica moderata (classe Child Pugh B), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Paliperidone non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica. Compromissione renale BYANNLI non è stato studiato in modo sistematico nei pazienti con compromissione renale. L’eliminazione di una singola dose orale di una compressa a rilascio prolungato di paliperidone 3 m

22 stata studiata nei soggetti con vari gradi di funzionalità renale. L’eliminazione di paliperidone diminuiva con la diminuzione della clearance della creatinina stimata. In media, nei soggetti con compromissione della funzionalità renale la clearance totale di paliperidone risultava ridotta del 32% in caso di compromissione renale lieve (ClCr = da 50 a ≤ 80 mL/min), del 64% in caso di compromissione renale moderata (ClCr = da 30 a ≤ 50 mL/min) e del 71 % in caso di compromissione renale severa (ClCr = da 10 a < 30 mL/min), corrispondente a un aumento medio dell’esposizione (AUCinf) di, rispettivamente, 1,5, 2,6 e 4,8 volte rispetto ai soggetti sani. Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcuna evidenza di differenze farmacocinetiche legate all’età. Indice di massa corporea (IMC)/peso corporeo Nei soggetti in sovrappeso e obesi è stata osservata una Cmax inferiore. Allo stato stazionario apparente con BYANNLI, le concentrazioni di valle erano simili tra i soggetti normali, in sovrappeso e obesi. Razza L’analisi farmacocinetica non ha mostrato alcuna evidenza di differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica tra le razze. Sesso L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcuna evidenza di differenze farmacocinetiche legate al sesso. Stato di fumatore Sulla base di studi in vitro effettuati su enzimi epatici umani, paliperidone non è un substrato del CYP1A2; il fumo, pertanto, non dovrebbe avere effetti sulla farmacocinetica di paliperidone. L’effetto del fumo sulla farmacocinetica di paliperidone non è stato studiato con BYANNLI. Un’analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati con paliperidone in compresse a rilascio prolungato somministrate per via orale ha mostrato un’esposizione leggermente inferiore a paliperidone nei fumatori rispetto ai non fumatori. La differenza non sembra essere di rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare (la formulazione a cadenza mensile) e di paliperidone somministrato per via orale nel ratto e nel cane hanno mostrato effetti principalmente farmacologici, come sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Negli animali trattati con paliperidone palmitato è stata osservata una reazione infiammatoria nel sito di iniezione intramuscolare. Occasionalmente, si è verificata la formazione di ascessi. Negli studi sulla riproduzione dei ratti con risperidone orale, che viene ampiamente convertito in paliperidone nei ratti e nell’uomo, sono stati osservati effetti avversi sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Non è stata osservata nessuna embriotossicità o malformazione in seguito alla somministrazione intramuscolare di paliperidone palmitato a femmine di ratto gravide fino alla dose più alta (160 mg/kg/die) corrispondente a 1,6 volte il livello di esposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata di 1 000 mg. Altri antagonisti della dopamina, quando somministrati a animali femmine gravide, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio della prole. Paliperidone palmitato e paliperidone non sono risultati genotossici. Negli studi di cancerogenicità orale di risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti negli adenomi ipofisari (topo),

23 negli adenomi del pancreas endocrino (ratto) e negli adenomi della ghiandola mammaria (entrambe le specie). Il potenziale cancerogeno di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare è stato valutato nei ratti. Alle dosi di 10, 30 e 60 mg/kg/mese si è verificato un aumento statisticamente significativo negli adenocarcinomi della ghiandola mammaria nelle femmine di ratto. I maschi di ratto hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di adenomi e carcinomi della ghiandola mammaria alle dosi di 30 e 60 mg/kg/mese, che corrisponde a 0,3 e 0,6 volte il livello di esposizione alla dose massima raccomandata per l’uomo di 1 000 mg. Questi tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato della dopamina D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di questi risultati relativi ai tumori nei roditori in termini di rischio per l’essere umano non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 Polietilenglicole 4 000 Acido citrico monoidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione in termini di temperatura. Spedire e conservare in posizione orizzontale. Vedere le frecce sulla scatola del prodotto per il corretto orientamento.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

700 mg Sospensione da 3,5 mL in siringa preriempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, stantuffo, dispositivo antiritorno e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con ago di sicurezza a parete sottile da 0,9 mm x 38 mm (20G, 1,5 pollici). 1 000 mg Sospensione da 5 mL in siringa preriempita (copolimero con olefina ciclica) con fermo per stantuffo, stantuffo, dispositivo antiritorno e tappo di chiusura (gomma bromobutilica) con ago di sicurezza a parete sottile da 0,9 mm x 38 mm (20G, 1,5 pollici). Dimensioni della confezione: La confezione contiene 1 siringa preriempita e 1 ag

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Spedire e conservare questo prodotto in posizione orizzontale per migliorare la capacità di risospendere questo prodotto altamente concentrato e prevenire l’ostruzione dell’ago. Agitare la siringa molto velocemente per almeno 15 secondi, far riposare brevemente, quindi agitare di nuovo per 15 secondi. La sospensione deve essere ispezionata visivamente prima dell’iniezione. Quando ben miscelato, il prodotto risulta uniforme, denso e bianco latteo. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di BYANNLI sono riportate nel foglio illustrativo (vedere Informazioni destinate agli operatori sanitari). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1453/007 EU/1/20/1453/008

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 giugno 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).