PALIPERIDONE KRKA

1. Denominazione del medicinale

Paliperidone Krka 3 mg compresse a rilascio prolungato Paliperidone Krka 6 mg compresse a rilascio prolungato Paliperidone Krka 9 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

3 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 3 mg di paliperidone. 6 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 6 mg di paliperidone. 9 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 9 mg di paliperidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato 3 mg: Compresse rivestite con film biconvesse rotonde di colore da bianco a grigiastro con possibile superficie irregolare e impresso il marchio P3 su un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm. 6 mg: Compresse rivestite con film di colore giallo brunastro, rotonde, biconvesse con possibile superficie irregolare con impresso il marchio P6 su un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm. 9 mg: Compresse rivestite con film di colore rosato, rotonde, biconvesse con possibile superficie irregolare con impresso il marchio P9 su un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paliperidone Krka è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni di età. Paliperidone Krka è indicato per il trattamento del disturbo schizoaffettivo negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Schizofrenia (adulti) La dose raccomandata di Paliperidone Krka per il trattamento della schizofrenia negli adulti è di 6 mg una volta al giorno, da assumere la mattina. Non è necessaria titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori o minori, all’interno dell’intervall

raccomandato, compreso tra 3 mg e 12 mg, sempre da assumere una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, si raccomanda di procedere con incrementi di 3 mg al giorno e generalmente devono avvenire ad intervalli superiori ai 5 giorni. Disturbo schizoaffettivo (adulti) La dose raccomandata di Paliperidone Krka per il trattamento del disturbo schizoaffettivo negli adulti è di 6 mg una volta al giorno, da assumere la mattina. Non è necessaria titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori, all’interno dell’intervallo raccomandato, compreso tra 6 mg e 12 mg, sempre da assumere una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, si raccomanda di procedere con incrementi di 3 mg al giorno e generalmente devono avvenire ad intervalli superiori ai 4 giorni. Passaggio ad altri farmaci antipsicotici Non esistono raccolte sistematiche di dati relative specificamente al passaggio di pazienti da Paliperidone Krka ad altri farmaci antipsicotici. A causa dei differenti profili farmacodinamici e farmacocinetici dei diversi farmaci antipsicotici è necessaria la supervisione del medico quando il passaggio ad un altro antipsicotico è considerato clinicamente appropriato. Anziani La dose raccomandata per i pazienti anziani con normale funzionalità renale (≥ 80 ml/min) è la stessa degli adulti in condizioni di funzionalità renale normale. Tuttavia, poiché negli anziani la funzionalità renale può essere ridotta, può essere necessario adattare la dose in base al quadro di funzionalità renale del paziente (vedere sotto: Pazienti con compromissione renale). Paliperidone Krka deve essere usato con cautela nei pazienti anziani affetti da demenza in presenza di fattori di rischio per ictus (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di Paliperidone Krka non sono state studiate nei pazienti di età superiore ai 65 anni con disturbo schizoaffettivo. Compromissione epatica Non è richiesto alcun adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Poiché paliperidone non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda cautela in tali pazienti. Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 3 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata a 6 mg una volta al giorno sulla base della risposta clinica e della tollerabilità. Per i pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina da ≥ 10 a < 50 ml/min), la dose iniziale raccomandata di paliperidone è di 3 mg a giorni alterni, dose che può essere aumentata a 3 mg al giorno a seguito di rivalutazione clinica. Poiché paliperidone non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non è raccomandato l'uso in questi pazienti. Popolazione pediatrica Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata di Paliperidone Krka per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti a partire dai 15 anni di età è di 3 mg una volta al giorno,

somministrato al mattino. Adolescenti di peso < 51 kg: la dose massima giornaliera raccomandata di Paliperidone Krka è 6 mg. Adolescenti di peso ≥ 51 kg: la dose massima giornaliera raccomandata di Paliperidone Krka è 12 mg. L’adattamento del dosaggio, se indicato, deve avvenire solo dopo una rivalutazione clinica basata sulla necessità individuale del paziente. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, sono raccomandati incrementi di 3 mg/giorno e generalmente devono avvenire ad intervalli di 5 o più giorni. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di paliperidone nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Paliperidone Krka nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Disturbo schizoaffettivo: non sono state studiate o stabilite la sicurezza e l'efficacia di paliperidone nel trattamento del disturbo schizoaffettivo in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Paliperidone Krka nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Altre popolazioni speciali Non è raccomandato un adattamento della dose di Paliperidone Krka in base al sesso, all’ etnia o nel caso di pazienti fumatori. Metodo di somministrazione Paliperidone Krka è destinato alla somministrazione orale. Deve essere deglutito intero con del liquido, non deve essere masticato, diviso né frantumato. Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile ideato per rilasciarlo in modo controllato. L’involucro e i suoi principali componenti insolubili sono eliminati dal corpo; i pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa di simile ad una compressa. La somministrazione di Paliperidone Krka deve avvenire sempre nelle stesse condizioni di assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Al paziente deve essere spiegato che Paliperidone Krka va assunto sempre a digiuno o sempre con la colazione e di non alternare l’assunzione tra lo stato di digiuno e quello a stomaco pieno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a risperidone, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

I pazienti con disturbo schizoaffettivo trattati con paliperidone devono essere monitorati attentamente per un potenziale passaggio dai sintomi maniacali a quelli depressivi.

Intervallo QT È necessaria cautela nel somministrare paliperidone ai pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Sindrome neurolettica maligna In associazione all’utilizzo di paliperidone, è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi della SNM bisogna sospendere il trattamento con qualsiasi antipsicotico, incluso Paliperidone Krka. Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali I farmaci con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi della discinesia tardiva si deve considerare l’opportunità di sospendere qualsiasi antipsicotico, incluso Paliperidone Krka. È richiesta cautela nei pazienti che assumono in concomitanza sia psicostimolanti (per es. metilfenidato) che paliperidone, poiché possono insorgere sintomi extrapiramidali durante la modulazione di uno o di entrambi i medicinali. È raccomandata la sospensione graduale del trattamento con gli stimolanti (vedere paragrafo 4.5). Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di antipsicotici, incluso paliperidone. Durante la sorveglianza post-marketing l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con una storia clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/neutropenia farmaco indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione una interruzione di paliperidone al primo segno di diminuzione della WBC clinicamente significativo in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109 /L) devono interrompere paliperidone e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione. Iperglicemia e diabete mellito Durante il trattamento con paliperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che potrebbe essere un fattore di predisposizione. L’associazione con chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e raramente con coma diabetico. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida utilizzate per gli antipsicotici. Pazienti trattati con qualsiasi antipsicotico atipico, compreso paliperidone, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un peggioramento del controllo glicemico.

Aumento del peso Durante l’uso di paliperidone è stato segnalato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso deve essere valutato regolarmente. Iperprolattinemia Studi in colture cellulari suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene negli studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con possibili tumori prolattina-dipendenti. Ipotensione ortostatica Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfabloccante. In base ai dati aggregati raccolti dalle 3 sperimentazioni cliniche condotte con paliperidone, controllate con placebo, della durata di 6 settimane a dosaggio fisso (3, 6, 9 e 12 mg), l’ipotensione ortostatica è stata riportata dal 2,5% dei soggetti trattati con paliperidone, contro lo 0,8% dei soggetti trattati con placebo. Paliperidone deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari note (per es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio o ischemia miocardica, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia). Convulsioni Paliperidone deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva. Potenziale ostruzione gastrointestinale Poiché le compresse di Paliperidone Krka non sono deformabili e non mutano sostanzialmente forma nel tratto gastrointestinale, Paliperidone Krka non deve essere generalmente somministrato a pazienti con grave restringimento gastrointestinale preesistente (patologico o iatrogeno) o a pazienti con disfagia o con serie difficoltà nella deglutizione delle compresse. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con restringimenti noti in associazione all’ingestione di farmaci in formulazioni non deformabili a rilascio controllato. Per la tipologia a rilascio controllato della forma farmaceutica, Paliperidone Krka deve essere usato solo da pazienti in grado di deglutire la compressa intera. Condizioni cliniche caratterizzate da riduzione del tempo di transito gastrointestinale Le condizioni che generano una riduzione del tempo di transito gastrointestinale, per es. malattie associate a diarrea cronica grave, possono causare una riduzione dell’assorbimento di paliperidone. Compromissione renale Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con compromissione renale e potrebbe, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio in alcuni pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Paliperidone non deve essere somministrato a tali pazienti. Compromissione epatic

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di paliperidone a tali pazienti. Pazienti anziani affetti da demenza Paliperidone non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. L’esperienza di risperidone viene considerata valida anche per paliperidone. Mortalità globale In una meta-analisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, mostravano un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Fra quelli trattati con risperidone, la mortalità è stata del 4% rispetto al 3,1% del placebo. Reazioni avverse cerebrovascolari In studi clinici randomizzati, placebo-controllati condotti su pazienti dementi trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo ed olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. Paliperidone deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza che presentano fattori di rischio per ictus. Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere paliperidone a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna o potrebbero mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extra-piramidali. Priapismo È stato riportato che i farmaci antipsicotici (compreso risperidone) con effetti di blocco αadrenergico inducono priapismo. Durante la sorveglianza post-marketing è stato riportato priapismo anche con paliperidone, che è il metabolita attivo di risperidone. I pazienti devono essere informati che, qualora il priapismo non si risolva entro 3-4 ore, è opportuno rivolgersi con urgenza al medico. Regolazione della temperatura corporea Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare attenzione nel prescrivere paliperidone a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea come per es. esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante con farmaci anticolinergici o a pazienti soggetti a disidratazione. Tromboembolismo venoso Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con i farmaci antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV; pertanto devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante la terapia con paliperidone e devono essere intraprese misure preventive.

Effetto antiemetico Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni farmaci o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale. Popolazione pediatrica L'effetto sedativo di paliperidone deve essere strettamente monitorato in questa popolazione. Una modifica dell’orario di assunzione di paliperidone può migliorare l'impatto della sedazione sul paziente. A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e maturazione sessuale negli adolescenti, deve essere considerata una periodica valutazione clinica dello stato endocrinologico, comprese le misure di altezza, peso, maturazione sessuale, monitoraggio del funzionamento del ciclo mestruale e di altri potenziali effetti correlati alla prolattina. Durante il trattamento con paliperidone dovrebbe essere regolarmente condotto anche un esame per sintomi extrapiramidali ed altri disturbi del movimento. Per le specifiche raccomandazioni posologiche nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2. Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alpha1aadrenergici, come paliperidone (vedere paragrafo 4.8). L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali ad effetto antagonista sui recettori alpha1a-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1 bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Si raccomanda cautela nel prescrivere paliperidone in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT, come per es. gli antiaritmici di classe IA (per es. chinidina, disopiramide), e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici ed alcuni antimalarici (per es. meflochina). Potenziale capacità di paliperidone di influire su altri medicinali Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in associazione a farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450. Studi in vitro indicano che paliperidone non è un induttore dell’attività del CYP1A2.

Considerati gli effetti primari di paliperidone sull' SNC (vedere paragrafo 4.8), paliperidone deve essere usato con cautela in combinazione con altri medicinali ad azione centrale, come per es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei etc. o con l’alcool. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale combinazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nelle fasi terminali del morbo di Parkinson, si consiglia di prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento. A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando paliperidone viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenziale, per es. altri antipsicotici o farmaci triciclici. Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in combinazione con altri farmaci ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (per es., fenotiazine o butirrofenoni, clozapina, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina etc.). Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra paliperidone e litio, tuttavia è improbabile che si verifichi una interazione farmacocinetica. La co-somministrazione di paliperidone 12 mg una volta al giorno con acido valproico + valproato sodico compresse a rilascio prolungato (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario di valproato. La co-somministrazione di paliperidone con acido valproico + valproato sodico compresse a rilascio prolungato ha aumentato l’esposizione a paliperidone (vedere sotto). Potenziale capacità di altri farmaci di influire su paliperidone Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo di paliperidone, tuttavia non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di paliperidone una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario (steady state) di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di paliperidone deve essere rivalutata ed aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di paliperidone deve essere rivalutata e diminuita se necessario. Sono necessarie 2-3 settimane per ottenere la piena induzione e, a seguito di interruzione del trattamento con l’induttore, l’effetto diminuisce gradualmente in un simile arco di tempo. Altri medicinali o preparati a base di piante medicinali ad azione inducente, quali per es. rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) potrebbero avere effetti simili su paliperidone.

I medicinali che agiscono sul tempo di transito gastrointestinale, per es. la metoclopramide, potrebbero influire sull’assorbimento di paliperidone. La co-somministrazione di una singola dose di paliperidone 12 mg con acido valproico + valproato sodico compresse a rilascio prolungato (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento del 50% circa della Cmax e della AUC di paliperidone. In caso di co-somministrazione di paliperidone con valproato, dopo valutazione clinica, si deve prendere in considerazione una diminuzione della dose di paliperidone. Uso concomitante di paliperidone con risperidone Non è raccomandato l’uso concomitante di paliperidone con risperidone orale poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la combinazione dei due potrebbe portare ad un’esposizione aggiuntiva a paliperidone. Uso concomitante di paliperidone con psicostimolanti L’uso combinato di psicostimolanti (per es. metilfenidato) con paliperidone può portare a sintomi extrapiramidali al cambio di uno o di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. In studi condotti sugli animali, paliperidone non si è dimostrato teratogeno, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti agli antipsicotici (incluso paliperidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in gravità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. Paliperidone non deve essere assunto in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se fosse necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, l’interruzione non deve essere improvvisa. Allattamento Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che in caso di somministrazione di dosi terapeutiche a donne in allattamento sono probabili effetti sul neonato allattato al seno. Paliperidone non deve essere usato durante il periodo di allattamento. Fertilità Non sono stati osservati effetti rilevanti durante gli studi non-clinici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paliperidone può alterare in misura lieve o moderata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fi

quando non sia nota la sensibilità individuale a paliperidone.

4.8 Effetti indesiderati

Adulti Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse (ADR) più frequentemente riportate nelle sperimentazioni cliniche negli adulti sono state: mal di testa, insonnia, sedazione/sonnolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, tremore, distonia, infezione delle alte vie respiratorie, ansia, capogiro, aumento del peso corporeo, nausea, agitazione, stipsi, vomito, affaticamento, depressione, dispepsia, diarrea, secchezza della bocca, mal di denti, dolore muscoloscheletrico, ipertensione, astenia, dolore alla schiena, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma e tosse. Le ADR che sembravano essere correlate alla dose includevano mal di testa, sedazione/sonnolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, distonia, capogiro, tremore, infezione delle alte vie respiratorie, dispepsia e dolore muscoloscheletrico. Negli studi del disturbo schizoaffettivo, una proporzione maggiore di soggetti nel gruppo totale con paliperidone che stavano ricevendo terapia concomitante con antidepressivi o stabilizzatori dell’umore ha riportato eventi avversi rispetto ai soggetti trattati con paliperidone in monoterapia. Tabella delle reazioni avverse Le ADR che seguono sono state tutte riportate durante le sperimentazioni cliniche e nella fase post-marketing con paliperidone per categorie di frequenza stimata dagli studi clinici di paliperidone negli adulti. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentante in ordine decrescente di gravità. Classificazione sistematica organica Reazioni avverse da farmaco Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni bronchite, infezione delle alte vie respiratorie, sinusite, infezione delle vie urinarie, influenza polmonite, infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione dell’orecchio, tonsillite infezione dell’occhio, onicomicosi, cellulite, acarodermatit e Patologie del sistema emolinfopoietico diminuzione della conta dei globuli bianchi, trombocitop enia, anemia, agranulocitosic , neutropenia, aumento della conta degli eosinofil

diminuzione dell’ematocri to Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattica, ipersensibilità Patologie endocrine iperprolattine miaa secrezione inappropriata dell’ormone antidiureticoc , presenza di glucosio nelle urine Disturbi del metabolismo e della nutrizione aumento di peso, aumento dell’appetito, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito diabete mellitod , iperglicemia, aumento della circonferenza addominale, anoressia, aumento dei trigliceridi nel sangue intossicazione da acqua, chetoacidosi diabeticac , ipoglicemia, polidipsia, aumento del colesterolo nel sangue iperinsulin emia Disturbi psichiatrici insonniae mania, agitazione, depressione, ansia disturbi del sonno, stato confusionale, diminuzione della libido, anorgasmia, nervosismo, incubi catatonia, sonnambulism o, appiattimento affettivoc Patologie del sistema nervoso parkinsonis mob , acatisiab , sedazione/ sonnolenza, mal di testa distoniab , capogiro, discinesiab , tremoreb discinesia tardiva, convulsionie , sincope, iperattività psicomotoria, capogiro posturale, alterazione dell’attenzion e, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia sindrome neurolettica maligna, ischemia cerebrale, non reattivo agli stimolic , perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienzac , coma diabeticoc , disturbo dell’equilibrio,

coordinazione anormale, titubazione della testac Patologie dell’occhio visione offuscata fotofobia, congiuntivite, occhio secco glaucoma, disturbi del movimento ocularec , occhio roteantec , aumento della lacrimazione, iperemia oculare Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigine, tinnito, dolore all’orecchio Patologie cardiache blocco atrioventricolare, disturbo della conduzione, QT dell’elettrocardiogra mma prolungato, bradicardia, tachicardia aritmia sinusale, elettrocardio gramma anormale, palpitazioni fibrillazione atriale, sindrome della tachicardia ortostatica posturalec Patologie vascolari ipotensione ortostatica, ipertensione ipotensione embolia polmonare, trombosi venosa, ischemia, rossore Disturbi respiratori, del torace e del mediastino dolore faringolaringeo, tosse, congestione nasale dispnea, respiro sibilante, epistassi sindrome da apnea del sonno, iperventilazion e, polmonite da aspirazione, congestione del le vie respiratorie, disfonia congestio ne del polmone Patologie gastrointestinali dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia, bocca secca, mal di denti lingua tumefatta, gastroenterit e, disfagia, flatulenza pancreatitec , ostruzione intestinale, ileo, incontinenza fecale, fecalomac , cheilit

Patologie epatobiliari transaminasi aumentate gammaglutamiltrans ferasi aumentata, enzima epatico aumentato ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito, eruzione cutanea orticaria, alopecia, eczema, acne angioedema, eruzione da farmacoc , ipercheratosi, cute secca, eritema, alterazione del colore della pelle, dermatite seborroica, forfora Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, artralgia creatinfosfoc hinasi ematica aumentata, spasmi muscolari, rigidità articolare, tumefazione articolare, debolezza muscolare, dolore al collo rabdomiolisic , postura anormalec Disturbi renali ed urinari incontinenza urinaria, pollachiuria, ritenzione urinaria, disuria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali sindrome da astinenza da farmaco nel neonato(veder e paragrafo 4.6)c Patologie dell'apparato amenorrea disfunzione erettile, disturbo priapismoc , mestruazione ritardatac ,

riproduttivo e della mammella dell’eiaculazi one, disturbo mestrualee , galattorrea, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario ginecomastia, congestione mammaria, aumento di volume mammarioc , secrezione mammaria, secrezione vaginale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia, astenia, stanchezza edema della faccia, edemae , brividi, temperatura corporea aumentata, andatura anormale, sete, dolore toracico, fastidio al torace, malessere ipotermiac , temperatura corporea diminuitac , sindrome da astinenza del farmacoc , indurimentoc Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura caduta a Fare riferimento a “iperprolattinemia” di seguito. b Fare riferimento a “disturbi extrapiramidali” di seguito. c Non osservati negli studi clinici di paliperidone ma osservati nell’esperienza post-marketing con paliperidone. d Negli studi clinici pivotal controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,05% dei pazienti trattati con paliperidone rispetto ad una percentuale dello 0% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva da tutti gli studi clinici è stata dello 0,14% in tutti i pazienti trattati con paliperidone. e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; Convulsioni include: convulsioni da grande male; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico; Disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea. Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di risperidone Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale ed iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri. In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di risperidone e possono essere attese con paliperidone. Disturbi psichiatrici: disturbo dell’alimentazione correlato al sonno Patologie del sistema nervoso: disturbi cerebrovascolari Patologie dell'occhio: sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: rantoli Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Sintomi extra-piramidali (EPS) Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia non è stata osservata alcuna differenza tra il placebo e le dosi di paliperidone da 3 e 6 mg. Ai due dosaggi più elevati di paliperidone (9 e 12 mg) è stata osservata una dipendenza degli EPS dalla dose. Negli studi relativi al disturbo schizoaffettivo è stata osservata una maggiore percentuale di incidenza di EPS rispetto al placebo in tutti i gruppi senza una chiara relazione con la dose. Gli EPS includevano un’analisi aggregata dei seguenti termini: parkinsonismo (inclusa ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, sbavamento, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, maschera di Parkinson, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale e tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia (include distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmi linguali e trisma) e tremore. Notare che è incluso uno spettro più ampio di sintomi che non hanno necessariamente origine extrapiramidale. Aumento di peso Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia sono state confrontate le percentuali di soggetti che hanno presentato un aumento di peso corporeo ≥ 7%. L’incidenza dell’aumento di peso è risultata simile nei soggetti trattati con paliperidone alle dosi di 3 mg e 6 mg e quelli trattati con placebo, mentre è stata rilevata una maggiore incidenza di aumento di peso nei soggetti trattati con paliperidone alle dosi di 9 mg e 12 mg rispetto a placebo. Nelle sperimentazioni cliniche relative al disturbo schizoaffettivo, si è avuto un aumento del peso corporeo ≥ 7% in una percentuale più elevata di soggetti trattati con paliperidone (5%) rispetto ai soggetti trattati con placebo (1%). Nello studio che esaminava due gruppi di dosaggio (vedere il paragrafo 5.1), l’aumento del peso corporeo ≥ 7% era pari al 3% nel gruppo di dose più bassa (3-6 mg), al 7% nel gruppo di dose più elevata (9-12 mg) e all’1% nel gruppo placebo. Iperprolattinemia Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia sono stati osservati con paliperidone aumenti di prolattina sierica nel 67% dei soggetti. Reazioni avverse che possono suggerire un aumento dei livelli di prolattina (per es. amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) sono state riscontrate complessivamente nel 2% dei soggetti. Gli aumenti medi massimi delle concentrazioni della prolattina sierica sono stati generalmente osservati al 15° giorno di trattamento, ma sono rimasti al di sopra dei livelli basali alla fine dello studio. Effetti di categori

Con la somministrazione di antipsicotici, possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco e torsioni di punta. Sono stati riportati con farmaci antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda. Frequenza non nota. Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Il profilo di sicurezza di risperidone può essere pertinente. Anziani In uno studio effettuato in pazienti anziani affetti da schizofrenia, il profilo di sicurezza risultava simile a quello riscontrato in soggetti non anziani. Paliperidone non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. Negli studi clinici condotti con alcuni altri antipsicotici atipici, è stato riportato un aumento del rischio di decesso e di accidenti cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Riassunto del profilo di sicurezza In uno studio a breve-termine e in due studi a più lungo termine con paliperidone compresse a rilascio prolungato condotti in adolescenti dai 12 anni di età con schizofrenia, il profilo di sicurezza complessivo è risultato simile a quello osservato negli adulti. Nella popolazione aggregata di adolescenti (12 anni e oltre, N = 545 ) con schizofrenia esposti a paliperidone, la frequenza e il tipo di effetti indesiderati erano simili a quelli degli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse che sono state segnalate più frequentemente in adolescenti trattati con paliperidone rispetto agli adulti trattati con paliperidone (e più frequentemente rispetto al placebo): sedazione/sonnolenza, parkinsonismo, aumento di peso, infezione del tratto respiratorio superiore, acatisia e tremore sono stati riportati molto comunemente (≥ 1/10) negli adolescenti; dolore addominale, galattorrea, ginecomastia, acne, disartria, gastroenterite, epistassi, infezioni dell'orecchio, aumento dei trigliceridi nel sangue e vertigine sono state riportate comunemente (≥ 1/100, < Sintomi extrapiramidali (EPS) In uno studio a breve termine, controllato verso placebo, a dose fissa condotto negli adolescenti, l'incidenza di sintomi extrapiramidali è stata superiore rispetto al placebo per tutte le dosi di paliperidone, con un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali alle dosi più elevate. In tutti gli studi su adolescenti, i sintomi extrapiramidali erano più comuni negli adolescenti rispetto agli adulti per ogni dose di paliperidone. Aumento di peso In uno studio a breve termine, controllato verso placebo, a dose fissa condotto negli adolescenti, una più alta percentuale di soggetti trattati con paliperidone (6-19% a seconda della dose) ha avuto un aumento del peso corporeo ≥ 7% rispetto ai soggetti trattati con placebo (2%). Non c'era alcuna chiara relazione con la dose. In uno studio a lungo termine di 2 anni, i soggetti che sono stati esposti a paliperidone, durante gli studi sia in doppio cieco sia in aperto, hanno riportato un aumento di peso modesto (4,9 kg). Negli adolescenti, l’aumento di peso dovrebbe essere valutato rispetto a quello atteso con la normale crescita. La prolattin

In uno studio in aperto con paliperidone della durata fino a due anni condotto in adolescenti affetti da schizofrenia, l'incidenza di elevati livelli di prolattina sierica si è verificata nel 48 % delle femmine e nel 60 % dei maschi. Le reazioni avverse che possono suggerire un aumento dei livelli di prolattina (per es., amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) sono state riportate complessivamente nel 9,3 % dei soggetti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In generale, i segni e sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del paliperidone, per es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono state segnalate torsione di punta e fibrillazione ventricolare associate a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che più medicinali siano coinvolti. Deve essere tenuta in considerazione la natura a rilascio prolungato del prodotto nel valutare le necessità di trattamento e il recupero del paziente. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone, pertanto dovrebbero essere istituite appropriate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Dovrebbe essere iniziato immediatamente il monitoraggio cardiovascolare e dovrebbe essere incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpatico-mimetici. Considerare la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, dovrebbero essere somministrati agenti anticolinergici. Devono essere seguiti un attento monitoraggio ed una supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, antipsicotici, codice ATC: N05AX13. Paliperidone Krka contiene una miscela racemica di (+)- e (-)- paliperidone. Meccanismo di azione Paliperidone è un agente selettivo bloccante degli effetti monoaminici, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei tradizionali neurolettici. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1, e blocca, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 ed adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.

Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, antagonismo che si ritiene in grado di alleviare i sintomi positivi della schizofrenia, causa minore catalessia e diminuisce la capacità motoria in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extra-piramidali. Efficacia clinica Schizofrenia L’efficacia di paliperidone nel trattamento della schizofrenia è stata stabilita in tre sperimentazioni cliniche multicentriche, in doppio cieco, controllate con placebo, della durata di 6 settimane, in soggetti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. Le dosi di paliperidone, differenti nei tre studi, erano comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era stato definito come una riduzione del punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), come mostrato dalla tabella seguente. La scala PANSS è uno strumento validato multi-item composto da cinque dimensioni per valutare sintomi positivi, sintomi negativi, disorganizzazione concettuale, ostilità/agitazione non controllata e ansia/depressione. Tutti i dosaggi testati di paliperidone si discostavano dal placebo al 4° giorno di trattamento (p<0,05). Gli endpoint secondari predefiniti includevano la scala Personal and Social Performance (PSP) e la scala Clinical Global Impression - Severity (CGI-S). In tutti e tre gli studi, l’efficacia di paliperidone è risultata superiore al placebo alla PSP e alla CGI-S. L’efficacia è stata valutata anche calcolando la risposta al trattamento (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30%) come endpoint secondario. Studi relativi alla schizofrenia: punteggio totale alla Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia (PANSS) – Variazione dal basale all’endpoint - LOCF per gli studi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 e R076477-SCH-305: Analisi Intent-to-Treat Placebo Paliperidone 3 mg Paliperidone 6 mg Paliperidone 9 mg Paliperidone 12 mg R076477-SCH-303 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) (N=126) 94,1 (10,74) -4,1 (23,16) (N=123) 94,3 (10,48) -17,9 (22,23) <0,001 -13,7 (2,63) (N=122) 93,2 (11,90) -17,2 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63) (N=129) 94,6 (10,98) -23,3 (20,12) <0,001 -18,9 (2,60) R076477-SCH-304 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) (N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48) (N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36) (N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35) R076477-SCH-305 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) (N=120) 93,9 (12,66) -2,8 (20,89) (N=123) 91,6 (12,19) -15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35) (N=123) 93,9 (13,20) -16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34)

Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. In tutti e tre gli studi è stato incluso un controllo attivo (olanzapina alla dose di 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). È stata utilizzata la versione 1-7 della PANSS. Nello studio R076477-SCH-305 è stata inclusa anche una dose da 15 mg, ma i risultati non sono stati presentati poiché tale dose supera il dosaggio massimo giornaliero consigliato di 12 mg. Studi relativi alla schizofrenia: proporzione di soggetti con stato di responder all’End Point -LOCF per gli studi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 e R076477-SCH-305: Analisi Intent-to-Treat Placebo Paliperidone 3 mg Paliperidone 6 mg Paliperidone 9 mg Paliperidone 12 mg R076477-SCH-303 N Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 126 38 (30,2) 88 (69,8) -- 123 69 (56,1) 54 (43,9) <0,001 122 62 (50,8) 60 (49,2) 0,001 129 79 (61,2) 50 (38,8) <0,001 R076477-SCH-304 N Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 105 36 (34,3) 69 (65,7) -- 110 55 (50,0) 55 (50,0) 0,025 111 57 (51,4) 54 (48,6) 0,012 R076477-SCH-305 N Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 120 22 (18,3) 98 (81,7) -- 123 49 (39,8) 74 (60,2) 0,001 123 56 (45,5) 67 (54,5) <0,001 In uno studio clinico a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, paliperidone si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia. Dopo essere stati trattati per 6 settimane a seguito di un episodio acuto e stabilizzati per ulteriori 8 settimane con paliperidone (a dosi variabili tra 3 mg e 15 mg una volta al giorno), i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con paliperidone o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. Lo studio è stato interrotto prematuramente per ragioni di efficacia, mostrando un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con paliperidone rispetto a placebo (p=0,0053). Disturbo schizoaffettivo L’efficacia di paliperidone nel trattamento acuto dei sintomi psicotici o maniacali del disturbo schizoaffettivo è stata stabilita in due sperimentazioni cliniche controllate con placebo, della durata di 6 settimane in soggetti adulti non anziani. I soggetti arruolati 1) soddisfacevano i criteri DSM-IV per il disturbo schizoaffettivo, come confermato dall’intervista clinica strutturata per il DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders, SCID), 2) avevano ottenuto un punteggio totale alla Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) di almeno 60, e 3) presentavano sintomi prominenti di disturbo dell’umore come confermato da un punteggio d

almeno 16 alla scala Young Mania Rating Scale (YMRS) e/o Hamilton Rating Scale 21 for Depression (HAM-D 21). La popolazione includeva soggetti con disturbo schizoaffettivo di tipo bipolare e depressivo. In una di queste sperimentazioni, l’efficacia è stata valutata in 211 soggetti a cui venivano somministrate dosi flessibili di paliperidone (3-12 mg una volta al giorno). Nell’altra sperimentazione, l’efficacia è stata valutata in 203 soggetti assegnati ad uno dei due livelli di dosaggio di paliperidone: 6 mg con l’opzione di ridurre a 3 mg (n = 105) o 12 mg con l’opzione di ridurre a 9 mg (n = 98) una volta al giorno. Entrambi gli studi includevano soggetti che avevano ricevuto paliperidone come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. L’assunzione avveniva al mattino indipendentemente dai pasti. L’efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS. Il gruppo paliperidone nella sperimentazione a dosi flessibili (tra 3 e 12 mg/die, dose modale media di 8,6 mg/die) e il gruppo paliperidone con il dosaggio più elevato nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (12 mg/die con l’opzione di ridurre a 9 mg/die) sono stati entrambi superiori al placebo nel punteggio PANSS a 6 settimane. Nel gruppo con il dosaggio più basso nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (6 mg/die con l’opzione di ridurre a 3 mg/die), paliperidone non è stato significativamente diverso dal placebo nel punteggio PANSS. Soltanto pochi soggetti hanno ricevuto il dosaggio di 3 mg in entrambi gli studi e non si è potuta stabilire l’efficacia di tale dosaggio. Miglioramenti statisticamente superiori nei sintomi maniacali misurati con la YMRS (scala di efficacia secondaria) sono stati osservati nei pazienti dello studio a dosi flessibili e nel gruppo paliperidone con il dosaggio più elevato nella seconda sperimentazione. Considerando i risultati complessivi delle due sperimentazioni (dati aggregati degli studi), paliperidone ha migliorato i sintomi psicotici e maniacali del disturbo schizoaffettivo all’endpoint rispetto al placebo quando somministrato come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Tuttavia in monoterapia l’entità dell’effetto per quanto riguarda PANSS e YMRS è stata maggiore di quella osservata con l’uso concomitante di antidepressivi e/o stabilizzatori dell’umore. Inoltre nella popolazione aggregata paliperidone non è risultato efficace nel controllare i sintomi psicotici in pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore ed antidepressivi, ma questa popolazione era esigua (30 responders nel gruppo paliperidone e 20 responders nel gruppo placebo). Inoltre, nello studio SCA-3001 nella popolazione ITT l’effetto sui sintomi psicotici misurato con la PANSS è stato chiaramente meno pronunciato e non ha raggiunto la significatività statistica per i pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Non è stato dimostrato un effetto di paliperidone sui sintomi depressivi in questi studi, ma è stato dimostrato in uno studio a lungo termine con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (descritto più avanti in questo paragrafo). Un esame dei sottogruppi della popolazione non ha rivelato alcuna evidenza di risposta differenziale sulla base di sesso, età o area geografica. I dati non erano sufficienti per esplorare gli effetti differenziali basandosi sulla razza. L’efficacia è stata anche valutata calcolando la risposta al trattamento come endpoint secondario (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30% e del punteggio CGI-C ≤ 2). Studi relativi al disturbo schizoaffettivo: parametro di efficacia primaria, variazione del Punteggio totale alla scala PANSS dal basale per gli studi R076477-SCA-3001 e R076477-SCA3002: analisi Intent-to-Treat Placebo Paliperidone Paliperidone Paliperidon

dose più bassa (3-6 mg) dose più alta (9-12 mg) dose flessibile (3-12 mg) R076477-SCA-3001 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) (N=107) 91,6 (12,5) -21,7 (21,4) (N=105) 95,9 (13,0) -27,4 (22,1) 0,187 -3,6 (2,7) (N=98) 92,7 (12,6) -30,6 (19,1) 0,003 -8,3 (2,8) R076477-SCA-3002 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) (N=93) 91,7 (12,1) -10,8 (18,7) (N=211) 92,3 (13,5) -20,0 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63) Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). Studi relativi al disturbo schizoaffettivo: parametro di efficacia secondaria, proporzione di soggetti con stato di responder all’End Point LOCF: studi R076477-SCA-3001 e R076477-SCA3002: Analisi Intent-to-Treat Placebo Paliperidone dose più bassa (3-6 mg) Paliperidone dose più alta (9-12 mg) Paliperidone dose flessibile (3-12 mg) R076477-SCA-3001 N Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 107 43 (40,2) 64 (59,8) -- 104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008 98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001 R076477-SCA-3002 N Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 93 26 (28,0) 67 (72,0) -- 210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046 Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 30% and CGI-C Score ≤ 2 In uno studio a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell'effetto, la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone è risultata significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute dei sintomi psicotici, maniacali e depressivi del disturbo schizoaffettivo. Dopo essere stati trattati con successo per un episodio psicotico acuto o un episodio di disturbo dell’umore per 13 settimane, e stabilizzati per altre 12 settimane con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (dosi da 50 a 150 mg), i pazienti sono stati poi randomizzati in doppio cieco per un periodo di studio di prevenzione delle ricadute della durata di 15 mesi a continuare il trattamento con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi schizoaffettivi. Lo studio ha mostrato un tempo significativamente più lung

alla ricaduta nei pazienti trattati con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone rispetto a placebo (p <0,001). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con paliperidone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del disturbo schizoaffettivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. L'efficacia di paliperidone nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni non è stata stabilita. L'efficacia di paliperidone in soggetti adolescenti con schizofrenia (paliperidone N = 149, placebo n = 51) è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 settimane che ha utilizzato un disegno con gruppi di trattamento a dose fissa basata sul peso con un range di dose da 1,5 mg/die a 12 mg/die. I soggetti erano di età compresa tra 12 e 17 anni e soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. L'efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS. Questo studio ha dimostrato l'efficacia di paliperidone nel gruppo a dose media dei soggetti adolescenti con schizofrenia. Un’analisi secondaria in base alla dose, ha dimostrato l’efficacia delle dosi di 3 mg, 6 mg e 12 mg somministrate una volta al giorno. Studio relativo alla schizofrenia in adolescenti: R076477 PSZ 3001: 6 settimane, a dose fissa, controllato verso placebo, analisi Intent-to-Treat. LOCF variazione dal basale all'endpoint Placebo N=51 Paliperidone Dose bassa 1.5 mg N=54 Paliperidone Dose media 3 o 6 mg* N=48 Paliperidone Dose alta 6 o 12 mg** N=47 Modifica punteggio PANSS Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) 90,6 (12,13) -7,9 (20,15) 91,6 (12,54) -9,8 (16,31) 0,508 -2,1 (3,17) 90,6 (14,01) -17,3 (14,33) 0,006 -10,1 (3,27) 91,5 (13,86) -13,8 (15,74) 0,086 -6,6 (3,29) Analisi responder Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs Placebo) 17 (33,3) 34 (66,7) 21 (38,9) 33 (61,1) 0,479 31 (64,6) 17 (35,4) 0,001 24 (51,1) 23 (48,9) 0,043 Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20% Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). *Gruppo a dose media: 3 mg per soggetti < 51 kg, 6 mg per soggetti ≥ 51 kg **Gruppo a dose alta: 6 mg per soggetti < 51 kg, 12 mg per soggetti ≥ 51 kg L'efficacia di paliperidone in un intervallo di dosaggio flessibile da 3 mg / die a 9 mg / die in soggetti adolescenti (12 anni e oltre) affetti da schizofrenia (paliperidone N = 112, aripiprazolo N = 114) è stata valutata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso controllo attivo, che ha incluso 8 settimane in doppio cieco in fase acuta e 18 settimane in doppio cieco in fase di mantenimento. Le variazioni dal basale nel punteggio totale PANSS alla settimana 8 e alla settimana 26 erano numericamente simili tra i gruppi in trattamento con paliperidone e con aripiprazolo. Inoltre, la differenza nella percentuale di pazienti che hanno dimostrato u

miglioramento nel punteggio PANSS totale ≥ 20% alla settimana 26 tra i due gruppi di trattamento era numericamente simile. Studio relativo alla schizofrenia in adolescenti: R076477-PSZ-3003: 26 settimane, dose flessibile, controllato verso controllo attivo, analisi Intent-to-Treat. LOCF variazione dal basale all'endpoint Paliperidone 3-9 mg N=112 Aripiprazolo 5-15 mg N=114 Modifica punteggio PANSS endpoint acuto settimana 8 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) 89,6 (12,22) -19,3 (13,80) 0,935 0,1 (1,83) 92,0 (12,09) -19,8 (14,56) Modifica punteggio PANSS endpoint settimana 26 Media al basale (SD) Variazione media (SD) Valore P (vs Placebo) Diff. delle medie dei minimi quadrati (LSM) (SE) 89,6 (12,22) -25,6 (16,88) 0,877 -0,3 (2,20) 92,0 (12,09) -26,8 (18,82) Analisi responder endpoint settimana 26 Responder, n (%) Non-responder, n (%) Valore P (vs aripiprazolo) 86 (76,8) 26 (23,2) 0,444 93 (81,6) 21 (18,4) Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20% Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di paliperidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di dose disponibile. Assorbimento A seguito della somministrazione di una dose singola, paliperidone mostra un tasso di rilascio graduale ascendente, permettendo alle concentrazioni plasmatiche di paliperidone di aumentare costantemente e raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 24 ore dopo la somministrazione. Con una mono-somministrazione giornaliera di paliperidone, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di paliperidone vengono raggiunte entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei soggetti. Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Le caratteristiche di rilascio di paliperidone si traducono in fluttuazioni minime delle concentrazioni picco-valle del principio attivo, s

paragonate a quelle osservate con risperidone a rilascio immediato (indice di fluttuazione del 38% vs 125%). La biodisponibilità orale assoluta di paliperidone a seguito della somministrazione di paliperidone è del 28% (IC al 90% del 23%-33%). La somministrazione di paliperidone compresse a rilascio prolungato congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi aumenta la Cmax e l’AUC di paliperidone fino al 50-60% rispetto alla somministrazione in stato di digiuno. Distribuzione Paliperidone viene distribuito rapidamente. Il volume apparente di distribuzione è 487 l. Il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche è del 74% e riguarda soprattutto la glicoproteina α1acida e l’albumina. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo una settimana dalla somministrazione di una dose singola orale da 1 mg a rilascio immediato di 14C-paliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’urina, dimostrando che paliperidone non è metabolizzato in modo esteso dal fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata veniva recuperata nell’urina e l’11% nelle feci. In vivo sono stati identificati 4 percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e il CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste prova in vivo che tali isoenzimi giochino un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste alcuna differenza distinguibile nella clearance apparente di paliperidone dopo somministrazione di paliperidone tra metabolizzatori estensivi e scarsi metabolizzatori di substrati del citocromo CYP2D6. Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano hanno mostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. L’emivita di eliminazione terminale di paliperidone è di circa 23 ore. Gli studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp a concentrazioni elevate. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta. Popolazioni speciali Compromissione epatica Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. In uno studio condotto su soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). Compromissione renale L’eliminazione di paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromess

(Clearance della Creatinina [CrCl] = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con compromissione renale moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = < 30 ml/min). L’emivita media di eliminazione terminale di paliperidone era di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 80 ml/min). Anziani I dati raccolti da uno studio di farmacocinetica nei soggetti anziani (≥ 65 anni, n = 26) mostravano che la clearance apparente allo stato stazionario (steady state) di paliperidone a seguito della somministrazione di paliperidone era del 20% inferiore rispetto a quella dei soggetti adulti (18-45 anni, n = 28). Tuttavia, non si è verificato alcun effetto distinguibile dell’età nell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti affetti da schizofrenia dopo aver effettuato la correzione delle riduzioni della CrCl legate all’età. Adolescenti L’esposizione sistemica a paliperidone in soggetti adolescenti (15 anni di età e oltre) era paragonabile a quella negli adulti. In adolescenti di peso <51 kg, è stata osservata un'esposizione superiore del 23% rispetto ad adolescenti di peso ≥ 51 kg. La sola età non ha influenzato l'esposizione di paliperidone. Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato segni di differenze legate alla etnia nella farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di paliperidone. Sesso La clearance apparente di paliperidone a seguito della somministrazione di paliperidone è del 19% circa inferiore nelle donne rispetto agli uomini. La differenza può essere ampiamente spiegata dalla differenza di massa magra e di clearance della creatinina tra i due sessi. Fumo In base agli studi in vitro condotti utilizzando enzimi di fegato umano, paliperidone non costituisce un substrato per il CYP1A2; il fumo, pertanto, non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un’esposizione lievemente inferiore a paliperidone nei fumatori, rispetto ai non fumatori. Tuttavia è improbabile che la differenza abbia una rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti usando risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, è stata osservata una riduzione sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandol

mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota. In uno studio di tossicità giovanile di 7 settimane nei ratti a cui sono state somministrate dosi orali di paliperidone fino a 2,5 mg/kg/die, corrispondenti ad un'esposizione pari a circa l'esposizione clinica basata su AUC, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sulla capacità riproduttiva. Paliperidone non ha compromesso lo sviluppo neuro-comportamentale nei maschi con dosi fino a 2,5 mg/kg/die. Con 2,5 mg/kg/die, nelle femmine è stato osservato un effetto sull’apprendimento e sulla memoria. Questo effetto non è stato osservato dopo l'interruzione del trattamento. In uno studio di tossicità giovanile di 40 settimane nei cani con dosi orali di risperidone (che è ampiamente convertito a paliperidone) fino a 5 mg/kg/die, sono stati osservati effetti sulla maturazione sessuale, sulla crescita delle ossa lunghe e densità minerale del femore pari a 3 volte l'esposizione clinica basata su AUC.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Macrogol 200 000 Macrogol 7 000 000 Macrogol 4000 Butilidrossitoluene Povidone Sodio cloruro Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Ferro ossido rosso (E172) Idrossipropilcellulosa Cellulosa acetato Rivestimento Ipromellosa Titanio diossido (E171) Talco Glicol propilene Ossido di ferro giallo (E172) – solo per le compresse da 6 mg Ossido di ferro rosso (E172) – solo per le compresse da 9 mg Inchiostro per la stampa Gommalacca Ossido di ferro nero (E172) Glicol propilene

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister divisibile per dose unitaria (OPA/Al/PVC//Al): 14x1, 28x1, 56x1 compressa a rilascio prolungato, in una scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito speciale. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale derivato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitari

divisibile per dose unitaria divisibile per dose unitaria

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14/02/2019 Data del rinnovo più recente: 22/03/2023

10. Data di revisione del testo