CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS

1. Denominazione del medicinale

CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 500mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso. CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso - 10 flaconcini + 10 fiale solvente

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 500mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. Un flaconcino di polvere contiene Principio attivo: Cefazolina sodica mg 524 pari a Cefazolina mg 500 Eccipienti ad effetto noto: sodio (come sale di Cefazolina). CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. Un flaconcino di polvere contiene Principio attivo: Cefazolina sodica g 1,05 pari a Cefazolina g 1 Eccipienti ad effetto noto: sodio (come sale di Cefazolina). CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso. Un flaconcino di polvere contiene Principio attivo: Cefazolina sodica g 1,05 pari a Cefazolina g 1 Eccipienti ad effetto noto: sodio (come sale di Cefazolina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile

4. Informazioni cliniche

4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE La cefazolina è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni sostenute da germi sensibili: infezioni respiratorie, infezioni otorinolaringoiatriche, infezioni epatobiliari, infezioni genito-urinarie; infezioni della pelle, dei tessuti molli, delle ossa e delle articolazioni, infezioni ostetricoginecologiche, infezioni dell’occhio, peritoniti, setticemie, endocarditi batteriche. Profilassi perioperatoria. La somministrazione di cefazolina a scopo profilattico prima, durante e dopo l'intervento chirurgico può ridurre l’incidenza di alcune infezioni post-chirurgiche sia in pazienti sottoposti ad interventi a rischio di potenziale contaminazione batterica, sia in pazienti sottoposti ad interventi in cui l'infezione potrebbe costituire un grave rischio (vedi Posologia e modo di somministrazione). 4.2. POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere attentamente le istruzioni per l’uso (6.6) Adulti. Il dosaggio usuale di cefazolina è di 1-3 g/die, da suddividere in 2-3 somministrazioni uguali a seconda del tipo e della gravità dell'infezione, come riportato nella seguente tabella:

DOSAGGIO NEGLI ADULTI Tipo di infezione Dose Frequenza Polmonite pneumococcica 500 mg ogni 12 ore Infezioni lievi causate da ceppi sensibili di cocchi Gram-positivi 500 mg ogni 8 ore Infezioni acute e non complicate del tratto urinario 1 g ogni 12 ore Infezioni da moderate a gravi 0,5-1g ogni 6-8 ore Infezioni molto gravi, con pericolo di vita (es. endocarditi e setticemie)* 1-1,5 g ogni 6 ore *in casi eccezionali sono state utilizzate dosi di cefazolina fino a 12 g/die. Bambini. Il dosaggio totale giornaliero consigliato è di 25-50 mg/kg di peso corporeo, da suddividere in 3-4 somministrazioni uguali; ciò risulta efficace nel trattamento della maggior parte delle infezioni lievi o moderatamente gravi. Il dosaggio totale giornaliero può essere aumentato fino a 100 mg/kg di peso corporeo nelle infezioni gravi. Non essendo nota la sicurezza di impiego nei prematuri e nei neonati di età inferiore a 1 mese, non si raccomanda la somministrazione di cefazolina in questi pazienti. Aggiustamento della posologia in pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale le dosi vanno opportunamente ridotte in funzione del grado di compromissione renale, come riportato nella seguente tabella: DOSAGGIO NELL’INSUFFICENZA RENALE Insufficienza renale Clearance Creatinina (ml/min.) Creatininemia (mg %) Dosaggio Intervallo di somministrazione ADULTI lieve  55  1,5 dosi piene 6 - 8 h moderata 35 - 54 1,6 - 3,0 dosi piene  8 h marcata 11 - 34 3,1 – 4,5 50% dose 12 h grave  10  4,6 50% dose 18 – 24 h BAMBINI lieve – moderata 40 - 70 60% dose 12 h moderata 20 - 39 25% dose 12 h grave 5 - 19 10% dose 24 h N.B. Nelle infezioni di particolare gravità si consiglia una dose di carico appropriata prima di procedere alla riduzione dei dosaggi come sopra riportato. Uso in pazienti in emodialisi peritoneale. Vedi punto 5.2. Uso nella profilassi perioperatoria Per prevenire le infezioni post-chirurgiche in interventi a rischio di potenziale contaminazione batterica, il dosaggio raccomandato è: - 1 g EV o IM somministrato da 30 a 60 minuti prima dell'intervento; - per interventi lunghi (es. 2 ore o più), 0,5-1 g EV o IM durante l'intervento (da modificare in accordo con la durata dell'operazione); - 0,5-1 g EV o IM ogni 6-8 ore per 24 ore dopo I' operazione. E' importante che: (1) la dose iniziale venga somministrata da mezz'ora ad un’ora prima dell’inizio dell'intervento per garantire adeguati livelli ematici e tissutali dell'antibiotico al momento dell'incisione; (2) se è molto probabile l'esposizione ad agenti patogeni, la cefazolina venga somministrata ad intervalli regolari durante l’intervento, per garantire livelli ematici costanti; (3) l'impiego di cefazolina a scopo profilattico termini entro 24 ore dalla fine dell’intervento; (4) negli interventi chirurgici dove il prodursi dell'infezione può risultare particolarmente devastante (es. operazioni a cuore aperto, impianti di artroprotesi), la profilassi con cefazolina possa continuare per 3-5 giorni dopo l'intervento.

4.3. CONTROINDICAZIONI La cefazolina è controindicata nei pazienti che abbiano manifestato in precedenza allergia alle cefalosporine o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, come penicillina e altri antibiotici beta-Iattamici. Quando la fiala solvente utilizzata contiene lidocaina, il prodotto è controindicato in caso di ipersensibilità alla lidocaina e agli anestetici locali di tipo amidico. Controindicato nei prematuri e neonati al di sotto di 1 mese. 4.4. SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L'USO Prima di iniziare la terapia con CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS occorre accertare che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso la cefazolina, cefalosporine, penicillina, altri antibiotici beta-Iattamici o altri farmaci. E' verosimile l'esistenza di un'allergia crociata parziale tra le cefalosporine e le penicilline. E' stato riferito di pazienti che hanno avuto reazioni gravi (inclusa I'anafilassi) ad entrambe queste classi di farmaci. E' stato accertato, infatti, che pazienti allergici alla penicillina possono essere allergici ad altri antibiotici beta-Iattamici comprese le cefalosporine. Inoltre occorre accertare che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso la lidocaina o gli altri anestetici locali di tipo amidico. Inoltre, per quanto rari, sono stati segnalati casi di pazienti che hanno presentato gravi reazioni di tipo anafilattico, specialmente dopo somministrazione di medicinali iniettabili. Se dovessero verificarsi reazioni allergiche alla cefazolina, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta ed il paziente deve essere trattato con farmaci appropriati (ad es. adrenalina ed altre amine pressorie, antistaminici o corticosteroidi). Le cefalosporine dovrebbero essere usate con cautela nei pazienti con una storia di malattie gastrointestinali ed in particolare di colite. La terapia antibatterica può provocare lo sviluppo di germi non sensibili e, raramente, un'alterazione della normale flora del colon con possibile selezione di clostridi responsabili di colite pseudomembranosa. E' importante considerare questa patologia nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano diarrea dopo l'uso di un antibiotico. Colite pseudomembranosa è stata riportata durante terapia con quasi tutti gli antibiotici ad ampio spettro (inclusi i macrolidi, le penicilline semisintetiche e le cefalosporine); è quindi importante considerarne la diagnosi in pazienti che hanno diarrea durante antibiotico-terapia. La colite può variare da lieve a grave con rischio di morte del paziente. Le dovute misure di trattamento devono essere adottate nei casi di gravità moderata o severa. Nelle forme di media e grave entità il trattamento di elezione è rappresentato dalla vancomicina per uso orale integrato dalla somministrazione di fluidi, elettroliti e proteine. Casi lievi di colite pseudomembranosa possono regredire con l'interruzione del trattamento. L'uso contemporaneo di farmaci che favoriscono la stasi fecale deve essere assolutamente evitato. Sono stati segnalati casi di disturbi della coagulazione in pazienti in trattamento con cefazolina. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). In corso di trattamento con cefalosporine sono state segnalate positività dei test di Coombs (sia diretto che indiretto); ciò può verificarsi anche in neonati le cui madri hanno ricevuto cefalosporine prima del parto. Attenzione: la fiala solvente da 3ml e 4ml annessa alle confezioni da 500mg/3ml e 1g/4ml, contenente lo 0.5% di lidocaina cloridrato, è riservata al solo uso intramuscolare. In pazienti con bassa escrezione urinaria dovuta ad insufficienza renale, il dosaggio giornaliero di cefazolina deve essere opportunamente ridotto (v. Posologia e modo di somministrazione). Nei pazienti con sospetta patologia renale, in particolare, un'attenta valutazione della funzione renale, clinica e di laboratorio, deve essere condotta prima e durante la terapia con cefalosporine. Gli effetti nefrotossici sono più probabili nei pazienti di età superiore a 50 anni, in quelli con precedenti patologie renali e nel caso di concomitanti somministrazioni di altri farmaci nefrotossici (vedere Paragrafo 4.5). Si sconsiglia la somministrazione intratecale di Cefazolina K24 Pharmaceuticals. A seguito di somministrazione intratecale di cefazolina sono stati riportati casi gravi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale, incluse convulsioni. In caso di infezioni, il microrganismo responsabile dovrebbe sempre essere isolato e la terapia antibatterica dovrebbe essere basata su test di sensibilità condotti su campioni raccolti prima dell'inizio della terapia.

La sensibilità alla cefazolina deve essere confermata con metodi standardizzati (dischi per antibiogramma contenenti 30µg di principio attivo -Test di Kirby Bauer). La terapia con cefazolina può comunque essere iniziata in attesa dei risultati di queste analisi. Prima di impiegare CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS in associazione con altri antibiotici, dovrebbero essere attentamente valutati le relative interazioni, controindicazioni, avvertenze, precauzioni ed effetti indesiderati. La somministrazione delle cefalosporine può interferire con i risultati di alcune prove di laboratorio causando falsa positività della glicosuria con i metodi di Benedict, Fehling e "Clinitest", ma non con i metodi enzimatici (v. par. 4.5). Sono state segnalate, in corso di trattamento con cefalosporine, positività dei test di Coombs (talora false). Nei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca si dovrebbe tener conto del contenuto di sodio della soluzione iniettabile. CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 500mg contiene 25.3 mg di sodio per flaconcino equivalente a 1.3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1 g contiene 50.6 mg di sodio per flaconcino equivalente a 2.5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 4.5. INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI INTERAZIONE La concomitante somministrazione di Probenecid può ridurre I'escrezione renale delle cefalosporine, i cui livelli ematici risulterebbero perciò aumentati e persisterebbero più a lungo. Una reazione falsamente positiva per la glicosuria può verificarsi impiegando le soluzioni di Benedict o di Fehling, o con le compresse di Clinitest; ciò non si verifica con i test enzimatici, come il Clinistix® ed il Tes-tape® (cartina per la determinazione della glicosuria). Farmaci nefrotossici - l'uso concomitante di farmaci nefrotossici come aminoglicosidi, colistina, polimixina B o vancomicina può aumentare il rischio di nefrotossicità con alcune cefalosporine e probabilmente dovrebbe essere evitato, se possibile. Alcool - non sono stati riportati effetti disulfiram-simili in pazienti che hanno assunto alcool durante il trattamento con cefazolina. Altri antibatterici - studi in vitro indicano che aminoglicosidi, penicilline o cloramfenicolo possono avere un effetto additivo o sinergico sull'attività antibatterica delle cefalosporine verso alcuni microrganismi. Anticoagulanti orali Le cefalosporine molto raramente possono portare a disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la co-somministrazione di anticoagulanti orali o eparina a dosi elevate, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di cefazolina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti. 4.6. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Non esistono studi adeguati e ben controllati effettuati su donne gravide per cui questo farmaco, durante la gravidanza, dovrebbe essere usato solo in casi di effettiva necessità. La somministrazione di cefazolina prima dell'intervento di parto cesareo determina livelli ematici nel cordone ombelicale variabili da 1/4 a 1/3 delle concentrazioni ematiche presenti nella madre. La cefazolina non sembra capace di procurare effetti collaterali sul feto. In ogni caso la cefazolina può essere somministrata soltanto dopo la legatura del cordone ombelicale. La cefazolina è presente in concentrazioni bassissime nel latte materno; è bene comunque usare cautela nel somministrare la cefazolina a donne in allattamento. 4.7. EFFETTI SULLA CAPACITA’ DI GUIDARE E USARE MACCHINARI Non sono descritti effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchine. 4.8. EFFETTI INDESIDERAT

Reazioni di ipersensibilità - Orticaria, prurito, eruzioni cutanee (maculopapulari, eritematose o morbilliformi), febbre e brividi, reazioni simil malattia da siero (febbre, orticaria, artralgia, edema e linfoadenopatia), eosinofilia, artralgia, edema, eritema, prurito anale e genitale, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa. Raramente sono state riportate reazioni anafilattiche: gravi reazioni acute e generalizzate caratterizzate da dispnea, spesso seguita da collasso cardiovascolare o da shock, manifestazioni cutanee (essenzialmente prurito ed orticaria con o senza angioedema) e gastrointestinali (nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, diarrea). Reazioni di ipersensibilità si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con una storia di allergia, in particolare verso la penicillina. Patologie del sistema emolinfopoietico - nel 3% ed oltre, dei pazienti trattati con una cefalosporina è riscontrabile un test di Coombs, diretto ed indiretto, positivo. Raramente, e in forma lieve e transitoria, neutropenia, trombocitemia o trombocitopenia e leucopenia. Raramente sono state riferite anemia e agranulocitosi, così come anemia aplastica, pancitopenia, anemia emolitica ed emorragia. Patologie epatobiliari - aumento di transaminasi (AST/SGOT, ALT/SGPT), fosfatasi alcalina, lattico deidrogenasi (LDH), gamma-glutamil-transpeptidasi (GGTP) o bilirubina e disfunzioni epatiche, compresa la colestasi. Questi effetti sono generalmente lievi e scompaiono con la sospensione della terapia. Patologie renali e urinarie - occasionalmente, aumento transitorio di azotemia e creatininemia. Raramente, insufficienza renale acuta associata a nefrite interstiziale. Patologie gastrointestinali - gli effetti indesiderati di più frequente riscontro dopo somministrazione orale di cefalosporine sono: nausea, vomito, diarrea e candidiasi orale (mughetto). Generalmente sono lievi e transitori ma raramente possono essere tali da richiedere la sospensione del farmaco. Altri effetti osservati sono: dolore addominale, tenesmo, dispepsia, glossite e pirosi gastrica. Durante e dopo I'antibiotico-terapia può manifestarsi la sintomatologia della colite pseudomembranosa. Gli effetti gastrointestinali delle cefalosporine possono verificarsi anche dopo somministrazione intramuscolare. Raramente, durante il trattamento con cefalosporine o dopo la sua sospensione, è stata riferita la comparsa di colite pseudomembranosa causata da clostridi antibiotico-resistenti produttori di tossine (es. C. difficile); alcuni casi letali sono stati riportati. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :- reazioni locali sono piuttosto comuni con alcune cefalosporine: dolore, indurimento dei tessuti e dolorabilità dopo somministrazione intramuscolare. Patologie del sistema nervoso - Dopo somministrazione intramuscolare è possibile la comparsa di vertigini, cefalea, malessere, stanchezza. Altri - Raramente, dolore in corrispondenza della sede dell'iniezione dopo somministrazione intramuscolare, alcune volte con edema indurativo. Flebiti in corrispondenza della sede dell’iniezione. Prurito in sede genitale ed anale, moniliasi e vaginite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse . 4.9. SOVRADOSAGGIO Segni e sintomi Segni e sintomi di tossicità per sovradosaggio di cefazolina possono includere: dolore, infiammazione e flebite nel sito di iniezione, senso di mancamento, parestesie, cefalea. Il sovradosaggio con alcune cefalosporine può scatenare convulsioni, particolarmente in pazienti con insufficienza renale nei quali può verificarsi un accumulo del farmaco. Alterazioni dei parametri di laboratorio: aumento della creatininemia, dell'azotemia, degli enzimi epatici e della bilirubina,

positività al test di Coombs, trombocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia ed allungamento del tempo di protrombina. Trattamento Nel trattamento del sovradosaggio, considerare sempre la possibilità che possa trattarsi di sovradosaggi multipli, di interazione tra farmaci o di una particolare farmacocinetica nel paziente. Se insorgono convulsioni, interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco e, se clinicamente indicato, effettuare una terapia anticonvulsivante. Garantire la pervietà delle vie aeree del paziente e sostenere la ventilazione e la perfusione. Monitorare attentamente e mantenere, entro limiti accettabili, i segni vitali del paziente, I'emogasanalisi, gli elettroliti sierici, etc. In casi di grave sovradosaggio, specialmente nel paziente con insufficienza renale, può essere utile l'impiego combinato dell'emodialisi e dell'emoperfusione, dopo il fallimento di terapie più conservative. Non esistono, comunque, dati certi a supporto dell'efficacia di tale approccio terapeutico.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. PROPRIETA’ FARMACODINAMICHE Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico Tests in vitro hanno dimostrato che l’azione battericida della cefazolina si esplica, come per altre cefalosporine, mediante inibizione della sintesi della parete cellulare. La cefazolina è attiva sia in vitro che nelle infezioni cliniche sostenute dai seguenti microrganismi: Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi produttori di penicillinasi) ed epidermidis, streptococchi -emolitici di gruppo A ed altri ceppi di streptococchi, Streptococcus pneumonite, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Haemophilus influenzae ed Enterobacter aerogenes. La maggior parte dei ceppi di enterococchi, di Proteus indolo-positivi (Proteus vulgaris), Enterobacter cloacae, Morganella morganii e Providencia rettgeri risultano resistenti. Gli stafilococchi meticillino-resistenti, Serratia, Pseudomonas e Acinetobacter calcoaceticus (già specie Mima ed Herelleae) sono quasi sempre resistenti alla cefazolina. 5.2. PROPRIETA’ FARMACINETICHE La seguente tabella illustra i livelli di concentrazione sierica che si ottengono dopo somministrazione intramuscolare di 500mg e 1g di cefazolina: CONCENTRAZIONI SIERICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE Dose Concentrazioni sieriche (mg/ml) 30min. 1h 2h 4h 6h 8h 500mg 36,2 36,8 37,9 15,5 6,3 3 1g* 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 * media di due studi La cefazolina viene eliminata immodificata con le urine principalmente per filtrazione glomerulare ed in piccola parte per secrezione tubulare: dopo somministrazione IM di 500mg di cefazolina, il 56-89% della dose iniettata è eliminato entro 6 ore e tra l’80% e il 100% in 24 ore. In pazienti sottoposti a dialisi peritoneale (2L/h) le concentrazione ematiche di cefazolina sono risultate in media di 10 e 30 mg/ml dopo istillazione per 24 ore di una soluzione dializzante contenente, rispettivamente, 50mg/L e 150mg/L del farmaco. I picchi ematici sono stati di 29 mg/ml (da 13 a 44 mg/ml) con 50 mg/L ( 3 pazienti) e di 72 mg/ml (26 a 142 mg/ml) con 150 mg/L (6 pazienti). La somministrazione intraperitoneale di cefazolina è generalmente ben tollerata. In pazienti con il tratto biliare non ostruito, concentrazioni di gran lunga superiori ai livelli sierici si riscontrano nel tessuto colecistico e nella bile; comunque, in presenza di ostruzione, le concentrazioni di cefazolina nella bile sono considerevolmente inferiori ai livelli sierici. La cefazolina attraversa rapidamente le membrane sinoviali infiammate e le concentrazioni dell’antibiotico che si ottengono negli spazi articolari sono paragonabili ai livelli sierici. La cefazolina attraversa rapidamente la barriera placentare, passando nel sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico. La cefazolina è presente in concentrazioni molto basse nel latte materno.

5.3. DATI PRECLINICI DI SICUREZZA Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per determinare i potenziali effetti mutageni o cancerogenetici della cefazolina. Studi sulle capacità riproduttive sono stati effettuati sui ratti a dosi di 500mg o 1g di cefazolina/kg; non è stata evidenziata alcuna alterazione della fertilità o danno fetale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Fiala solvente per uso intramuscolare: Lidocaina cloridrato – Acqua per preparazioni iniettabili Fiala solvente per uso endovenoso: Acqua per preparazioni iniettabili 6.2. INCOMPATIBILITA’ E’ stata riscontrata incompatibilità chimico-fisica con farmaci antinfiammatori non steroidei del gruppo dei derivati dell’acido fenil-propionico. 6.3. PERIODO DI VALIDITA’ 3 ANNI 6.4. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in luogo fresco a temperatura inferiore a 25°C ed al riparo dalla luce. Dopo la ricostituzione del prodotto, la soluzione è stabile per 24 ore a temperatura ambiente e per 96 ore se conservata in frigorifero (4°- 8°C). Nelle soluzioni si può formare un deposito cristallino: per riottenere la soluzione limpida riscaldare la fiala nel cavo della mano o in acqua tiepida. E' buona norma utilizzare la soluzione immediatamente dopo la ricostituzione. 6.5. NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE Flaconcino vetro neutro con chiusura di gomma/alluminio contenente cefazolina; fiala solvente in vetro tipo I. Cefazolina K24 Pharmaceuticals 500mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente 3ml Cefazolina K24 Pharmaceuticals 1g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente 4ml Cefazolina K24 Pharmaceuticals 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente 10ml Cefazolina K24 Pharmaceuticals 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 10 flaconcini polvere + 10 fiala solvente 10ml 6.6. Istruzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Una volta ricostituita la soluzione, la cefazolina può essere somministrata per via intramuscolare ed endovenosa. I dosaggi totali giornalieri sono gli stessi per entrambe le vie di somministrazione. Somministrazione intramuscolare La cefazolina va ricostituita sciogliendo il contenuto del flaconcino con la fiala solvente (3ml o 4ml) annessa alla confezione, oppure con cloruro di sodio allo 0,9% in acqua per preparazioni iniettabili o acqua per preparazioni iniettabili, come illustrato nella tabella sottostante; agitare bene fino a completa dissoluzione. SCHEMA DI DILUIZIONE Flaconcino Volume di solvente da aggiungere Volume approssimativo della soluzione Concentrazione Media 500 mg 2 ml 2,2 ml 225 mg/ml 1g 2,5 ml 3 ml 350 mg/ml Attenzione: la fiala solvente da 3ml e 4ml, contenente lo 0.5% di lidocaina cloridrato come anestetico e annessa alla confezione, deve essere usata esclusivamente per somministrazioni intramuscolari. Somministrazione endovenos

Le soluzioni di cefazolina, ricostituite utilizzando la fiala solvente 10ml (contenente acqua per preparazioni iniettabili), possono essere somministrate per infusione endovenosa continua o intermittente. - Infusione endovenosa continua Le soluzioni già ricostituite devono essere ulteriormente diluite in almeno 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed infuse lentamente in un periodo di 3-5 minuti direttamente in vena o mediante cannula. Non impiegare mai meno di 3 minuti per completare l'infusione. - Infusione endovenosa intermittente La cefazolina può essere somministrata insieme ad altri liquidi usati per il programma di supporto emodinamico, oppure utilizzando un flaconcino separato. Le soluzioni già ricostituite di cefazolina da 1 g devono essere ulteriormente diluite in 50-100 ml di una delle seguenti soluzioni: - Cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni; - Destrosio al 5% o al 10% per iniezioni; - Destrosio al 5% in Ringer lattato per iniezioni; - Destrosio al 5% e Cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni (può essere usato anche Destrosio al 5% e Cloruro di sodio allo 0,45% o allo 0,2% per iniezioni); - Ringer lattato per iniezioni; - Zucchero invertito al 5% o al 10% in acqua sterile per iniezioni; - Ringer per iniezioni; - Normosol-M in D5-W; - Ionosol B con Destrosio al 5%; - Plasma-Lyte con Destrosio al 5%. Le soluzioni per uso endovenoso preparate estemporaneamente possono essere conservate al riparo della luce e a bassa temperatura; in tali condizioni esse possono essere usate non oltre le 48 ore dalla preparazione. Per l'uso endovenoso o per infusione lenta, il prodotto va somministrato ogni 6 ore.

7. Titolare dell' autorizzazione all'immissione in commercio

K24 PHARMACEUTICALS S.r.l. -Via Generale Orsini, 46 – 80132 Napoli

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 500mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare – 1 flaconcino + 1 fiala solvente 3ml AIC 033444011 CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare – 1 flaconcino + 1 fiala solvente 4ml AIC 033444047 CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso – 1 flaconcino + 1 fiala solvente 10ml AIC 033444074 CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso – 10 flaconcini + 10 fiale solvente 10ml AIC 033444086

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Settembre 2006

10. Data di revisione del testo

XX

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

7. Denominazione del medicinale

CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

8. Composizione qualitativa e quantitativa

CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1g polvere per soluzione iniettabile/ per infusione Ogni flaconcino di polvere contiene Cefazolina sodica: g 1,05 pari a Cefazolina g 1 Eccipiente ad effetto noto: sodio (come sale di Cefazolina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

9. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione Polvere bianca o quasi bianca

10. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche La cefazolina è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni sostenute da germi sensibili: infezioni respiratorie, infezioni otorinolaringoiatriche, infezioni epatobiliari, infezioni genito-urinarie; infezioni della pelle, dei tessuti molli, delle ossa e delle articolazioni, infezioni ostetrico-ginecologiche, infezioni dell’occhio, peritoniti, setticemie, endocarditi batteriche. Profilassi perioperatoria. La somministrazione di cefazolina a scopo profilattico prima, durante e dopo l'intervento chirurgico può ridurre l’incidenza di alcune infezioni post-chirurgiche sia in pazienti sottoposti ad interventi a rischio di potenziale contaminazione batterica, sia in pazienti sottoposti ad interventi in cui l'infezione potrebbe costituire un grave rischio (vedere Posologia e modo di somministrazione). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose, la via di somministrazione e l'intervallo di somministrazione dipendono dalla gravità dell'infezione, dalla sensibilità dei patogeni rilevati e dalle condizioni del paziente (ad esempio, la funzionalità renale). Adulti Il dosaggio usuale di cefazolina è di 1-3 g/die, da suddividere in 2-3 somministrazioni uguali a seconda del tipo e della gravità dell'infezione, come riportato nella seguente tabella: DOSAGGIO NEGLI ADULTI Tipo di infezione Dose Frequenza Polmonite pneumococcica 500 mg ogni 12 ore Infezioni lievi causate da ceppi sensibili di cocchi Gram-positivi 500 mg ogni 8 ore Infezioni acute e non complicate del tratto urinario 1 g ogni 12 ore Infezioni da moderate a gravi 0,5-1g ogni 6-8 ore Infezioni molto gravi, con pericolo d

vita (es. endocarditi e setticemie) * 1-1,5 g ogni 6 ore *in casi eccezionali sono state utilizzate dosi di cefazolina fino a 12 g/die. Popolazione pediatrica Bambini Infezioni lievi o moderatamente gravi Il dosaggio totale giornaliero consigliato è di 25-50 mg/kg di peso corporeo, da suddividere in 3-4 somministrazioni uguali Infezioni gravi Il dosaggio totale giornaliero può essere aumentato fino a 100 mg/kg di peso corporeo Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese Non essendo nota la sicurezza di impiego nei prematuri e nei neonati di età inferiore a 1 mese, non si raccomanda la somministrazione di cefazolina in questi pazienti. Aggiustamento della posologia in pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale le dosi vanno opportunamente ridotte in funzione del grado di compromissione renale, come riportato nella seguente tabella: DOSAGGIO NELL’INSUFFICENZA RENALE Insufficienza renale Clearance Creatinina (ml/min.) Creatininemia (mg %) Dosaggio Intervallo di somministrazione ADULTI lieve  55  1,5 dosi piene 6 - 8 h moderata 35 - 54 1,6 - 3,0 dosi piene  8 h marcata 11 - 34 3,1 – 4,5 50% dose 12 h grave  10  4,6 50% dose 18 – 24 h BAMBINI lieve – moderata 40 - 70 60% dose 12 h moderata 20 - 39 25% dose 12 h grave 5 - 19 10% dose 24 h N.B. Nelle infezioni di particolare gravità si consiglia una dose di carico appropriata prima di procedere alla riduzione dei dosaggi come sopra riportato. Uso in pazienti in emodialisi peritoneale Vedere paragrafo 5.2. Uso nella profilassi perioperatoria Per prevenire le infezioni post-chirurgiche in interventi a rischio di potenziale contaminazione batterica, il dosaggio raccomandato è: a) 1 g e.v. (endovena) o i.m. (intramuscolare) somministrato da 30 a 60 minuti prima dell'intervento; b) per interventi lunghi (es. 2 ore o più), 0,5-1 g e.v. o i.m. durante l'intervento (da modificare in accordo con la durata dell'operazione); c) 0,5-1 g e.v. o i.m. ogni 6-8 ore per 24 ore dopo l’operazione. È importante che: 1. la dose iniziale venga somministrata da mezz'ora ad un’ora prima dell’inizio dell'intervento per garantire adeguati livelli ematici e tissutali dell'antibiotico al momento dell'incisione; 2. se è molto probabile l'esposizione ad agenti patogeni, la cefazolina venga somministrata ad intervalli regolari durante l’intervento, per garantire livelli ematici costanti; 3. l'impiego di cefazolina a scopo profilattico termini entro 24 ore dalla fine dell’intervento;

4. negli interventi chirurgici dove il prodursi dell'infezione può risultare particolarmente devastante (es. operazioni a cuore aperto, impianti di artroprotesi), la profilassi con cefazolina possa continuare per 3-5 giorni dopo l'intervento. Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzionalità renale normale. Modo di somministrazione La cefazolina può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare (i.m.) profonda, iniezione endovenosa (e.v.) lenta o infusione endovenosa lenta. Se si utilizza lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve essere in alcun caso somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). Si devono tenere in considerazione le informazioni riportate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina. I dosaggi totali giornalieri sono gli stessi per entrambe le vie di somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Non utilizzare più di 500 mg di cefazolina per singola iniezione intramuscolare. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo cefazolina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La cefazolina è controindicata nei pazienti che abbiano manifestato in precedenza allergia alle cefalosporine o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico, come penicillina e altri antibiotici betalattamici. Controindicato nei prematuri e neonati al di sotto di 1 mese. Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di cefazolina con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. Le soluzioni di cefazolina contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Ipersensibilità Prima di iniziare la terapia con CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS occorre accertare che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso la cefazolina, cefalosporine, penicillina, altri antibiotici beta-lattamici o altri farmaci. È verosimile l'esistenza di un'allergia crociata parziale tra le cefalosporine e le penicilline. È stato riferito di pazienti che hanno avuto reazioni gravi (inclusa l'anafilassi) ad entrambe queste classi di farmaci. È stato accertato, infatti, che pazienti allergici alla penicillina possono essere allergici ad altri antibiotici beta-lattamici comprese le cefalosporine. Inoltre, per quanto rari, sono stati segnalati casi di pazienti che hanno presentato gravi reazioni di tipo anafilattico, specialmente dopo somministrazione di medicinali iniettabili. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico acuto di natura allergica che può provocare infarto del miocardio, vedere paragrafo 4.8). Se dovessero verificarsi reazioni allergiche alla cefazolina, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta ed il paziente deve essere trattato con farmaci appropriati (ad es. adrenalina ed altre amine pressorie, antistaminici o corticosteroidi). Particolare cautela è richiesta nei pazienti con diatesi allergica, con asma bronchiale o febbre da fieno. Inoltre occorre accertare che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso la lidocaina o gli altri anestetici locali di tipo amidico. Colite pseudomembranosa associata ad antibiotici Colite pseudomembranosa è stata riportata durante terapia con quasi tutti gli antibiotici ad ampio spettro (inclusi i macrolidi, le penicilline semisintetiche e le cefalosporine); è quindi importante considerarne la diagnosi in pazienti che hanno diarrea durante antibiotico-terapia. La colite può variare da lieve a grave co

rischio di morte del paziente. Le dovute misure di trattamento devono essere adottate nei casi di gravità moderata o severa. Nelle forme di media e grave entità il trattamento di elezione è rappresentato dalla vancomicina per uso orale integrato dalla somministrazione di fluidi, elettroliti e proteine. Casi lievi di colite pseudomembranosa possono regredire con l'interruzione del trattamento. L'uso contemporaneo di farmaci che favoriscono la stasi fecale deve essere assolutamente evitato. Le cefalosporine dovrebbero essere usate con cautela nei pazienti con una storia di malattie gastrointestinali ed in particolare di colite. La terapia antibatterica può provocare lo sviluppo di germi non sensibili e, raramente, un'alterazione della normale flora del colon con possibile selezione di clostridi responsabili di colite pseudomembranosa. E' importante considerare questa patologia nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano diarrea dopo l'uso di un antibiotico. Disturbi della coagulazione Sono stati segnalati casi di disturbi della coagulazione in pazienti in trattamento con cefazolina. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). I fattori di rischio sono la carenza di vitamina K nei pazienti o l’effetto di altri meccanismi della coagulazione (nutrizione parenterale, malnutrizione, alterazione della funzione epatica e renale, trombocitopenia). Può verificarsi anche un’alterazione della coagulazione in presenza di patologie associate (emofilia, ulcere gastriche e duodenali) che possono causare o aggravare le emorragie. Pertanto, nei pazienti affetti da tali patologie si deve monitorare il tempo di protrombina. Se si riscontra una riduzione significativa, si deve somministrare un integratore di vitamina K (10 mg/settimana). Insufficienza renale In pazienti con bassa escrezione urinaria dovuta ad insufficienza renale, il dosaggio giornaliero di cefazolina deve essere opportunamente ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con sospetta patologia renale, in particolare, un'attenta valutazione della funzione renale, clinica e di laboratorio, deve essere condotta prima e durante la terapia con cefalosporine. Gli effetti nefrotossici sono più probabili nei pazienti di età superiore a 50 anni, in quelli con precedenti patologie renali e nel caso di concomitanti somministrazioni di altri farmaci nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Terapia a lungo termine o ad alte dosi Durante il trattamento a lungo termine o ad alte dosi, si consiglia un monitoraggio regolare della funzionalità degli organi e dei sistemi, inclusa la funzionalità renale, epatica ed emopoietica. Sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici e alterazioni delle cellule del sangue (vedere paragrafo 4.8). Resistenza batterica e superinfezioni Il trattamento a lungo termine con cefazolina può causare resistenza batterica alla cefazolina. I pazienti devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di eventuali superinfezioni. In caso di loro insorgenza, si devono adottare misure appropriate. La cefazolina non è usata per trattare la meningite a causa della scarsa permeabilità del liquido cerebrospinale. Reazioni avverse cutanee severe (SCARs) In associazione al trattamento con cefazolina sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe che includono: sindrome di Steven-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), necrolisi epidermica tossica (Toxic epidermal necrolysis, TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP) che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cefazolina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattament

alternativo. Se il paziente con l'uso di cefazolina ha sviluppato una grave reazione come SJS, TEN, DRESS o AGEP, il trattamento con cefazolina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento. Uso intratecale Si sconsiglia la somministrazione intratecale di CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS. A seguito di somministrazione intratecale di cefazolina sono stati riportati casi gravi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale, incluse convulsioni. Effetti sulle procedure diagnostiche di laboratorio In caso di infezioni, il microrganismo responsabile dovrebbe sempre essere isolato e la terapia antibatterica dovrebbe essere basata su test di sensibilità condotti su campioni raccolti prima dell'inizio della terapia. La sensibilità alla cefazolina deve essere confermata con metodi standardizzati (dischi per antibiogramma contenenti 30µg di principio attivo -Test di Kirby Bauer). La terapia con cefazolina può comunque essere iniziata in attesa dei risultati di queste analisi. Prima di impiegare CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS in associazione con altri antibiotici, dovrebbero essere attentamente valutati le relative interazioni, controindicazioni, avvertenze, precauzioni ed effetti indesiderati. La somministrazione delle cefalosporine può interferire con i risultati di alcune prove di laboratorio causando falsa positività della glicosuria con i metodi di Benedict, Fehling e "Clinitest", ma non con i metodi enzimatici (vedere paragrafo 4.5). Sono state segnalate, in corso di trattamento con cefalosporine, positività dei test di Coombs (talora false); ciò può verificarsi anche in neonati le cui madri hanno ricevuto cefalosporine prima del parto. Popolazione pediatrica Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese La cefazolina non deve essere somministrata nei neonati prematuri e nei lattanti di età inferiore a 1 mese, a causa dell’attuale mancanza di un’esperienza rilevante adeguata. Ipertensione o insufficienza cardiaca Nei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca si dovrebbe tener conto del contenuto di sodio della soluzione iniettabile. Sodio CEFAZOLINA K24 Pharmaceuticals contiene 50,6 mg di sodio per flaconcino equivalente al 2.5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione Antibiotici Studi in vitro indicano che aminoglicosidi, penicilline o cloramfenicolo possono avere un effetto additivo o sinergico sull'attività antibatterica delle cefalosporine verso alcuni microrganismi. Probenecid La concomitante somministrazione di Probenecid può ridurre l'escrezione renale delle cefalosporine, i cui livelli ematici risulterebbero perciò aumentati e persisterebbero più a lungo. Farmaci nefrotossici L'uso concomitante di farmaci nefrotossici come aminoglicosidi, colistina, polimixina B o vancomicina o dei diuretici (ad es. furosemide) può aumentare il rischio di nefrotossicità con alcune cefalosporine e probabilmente dovrebbe essere evitato, se possibile. In caso di somministrazione concomitante con la cefazolina, è necessario monitorare attentamente la funzione renale. Anticoagulanti orali Le cefalosporine molto raramente possono portare a disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.4).

Se è necessaria la co-somministrazione di anticoagulanti orali o eparina a dosi elevate, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di cefazolina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti. Vitamina K1 Alcune cefalosporine, quali cefamandolo, cefazolina e cefotetan, possono interferire con il metabolismo della vitamina K1, specialmente nei casi di carenza di vitamina K1. Ciò può rendere necessaria un’integrazione di vitamina K1. Esami di laboratorio Negli esami di laboratorio può verificarsi una reazione falsa positiva per la glicosuria in caso di utilizzo della soluzione di Benedict o di Fehling, o con le compresse di Clinitest; ciò non si verifica con i test enzimatici, come il Clinistix® ed il Tes-tape® (cartina per la determinazione della glicosuria), nei pazienti in trattamento con cefazolina. La cefazolina non ha effetti sulle misurazioni enzimatiche del glucosio nelle urine. Anche il test di Coombs indiretto e diretto può produrre risultati falsi positivi. Ciò può riguardare anche i neonati alle cui madri sono state somministrate cefalosporine. Alcool Non sono stati riportati effetti disulfiram-simili in pazienti che hanno assunto alcool durante il trattamento con cefazolina. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati condotti studi per indagare l'effetto della cefazolina sulla fertilità. Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati effettuati su donne gravide per cui questo farmaco, durante la gravidanza, dovrebbe essere usato solo in casi di effettiva necessità, specialmente nel primo trimestre. La somministrazione di cefazolina prima dell'intervento di parto cesareo determina livelli ematici nel cordone ombelicale variabili da 1/4 a 1/3 delle concentrazioni ematiche presenti nella madre. La cefazolina non sembra capace di procurare effetti collaterali sul feto. In ogni caso la cefazolina può essere somministrata soltanto dopo la legatura del cordone ombelicale. Allattamento La cefazolina è presente in concentrazioni bassissime nel latte materno; è bene comunque usare cautela nel somministrare la cefazolina a donne in allattamento. Se si verifica diarrea o candidosi nel neonato durante l’allattamento, la madre dovrebbe astenersi dall’allattare il neonato durante il trattamento o interrompere il trattamento con cefazolina. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.8) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito suddivisi per classificazione per sistemi ed organi. La frequenza delle reazioni avverse è definita come: Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Candidiasi orale. Raro Candidosi genitale (monoliasi), vaginite. L’uso prolungato può provocare una crescita eccessiva di batteri non sensibili. Rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia, trombocitemia o trombocitopenia e leucopenia. Anemia e agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, anemia emolitica ed emorragia, eosinofilia. Raro Disturbi della coagulazione plasmatica e sanguinamento in pazienti con fattori di rischio che portano a carenza di vitamina K o influenzano altri meccanismi di coagulazione del sangue, nonché in pazienti con malattie che possono innescare o aumentare il sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario Non comune Febbre e angioedema. Molto raro Reazione anafilattica in pazienti ipersensibili (vedere paragrafo 4.4) caratterizzata da dispnea, spesso seguita da collasso cardiovascolare o da shock. Non nota Brividi, reazioni simil malattia da siero (febbre, orticaria, artralgia, edema e linfoadenopatia). Patologie del sistema nervoso Non comune convulsioni (in pazienti con disfunzione renale trattati con dosaggi elevati inappropriati) (vedere paragrafo 4.4). Raro Vertigini, cefalea, capogiri, malessere, stanchezza, parestesie, mioclono, crampi. Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, diarrea, flatulenza, perdita di appetito. Molto raro Colite pseudomembranosa* (vedere paragrafo 4.4).

Non nota Dolore addominale, tenesmo, prurito anale, dispepsia, glossite e pirosi gastrica. Patologie epatobiliari Non comune Aumento di transaminasi (AST/SGOT, ALT/SGPT), fosfatasi alcalina, lattico deidrogenasi (LDH), gamma-glutamiltranspeptidasi (GGTP) o bilirubina. Molto raro Disfunzioni epatiche, compresa la colestasi, epatite transitoria e ittero colestatico transitorio. Patologie renali e urinarie Raro Aumento transitorio di azotemia e creatininemia. Insufficienza renale acuta associata a nefrite interstiziale, generalmente in pazienti trattati contemporaneamente con altri agenti potenzialmente nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore, alcune volte con edema indurativo, dopo somministrazione intramuscolare. Non comune Flebiti e tromboflebiti. Raro Malessere, affaticamento, dolore toracico. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Prurito in sede genitale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Reazioni avverse cutanee gravi SCAR (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, angioedema) (vedere paragrafo 4.4). Comune Orticaria, eritema, prurito, eruzioni cutanee (maculopapulari, eritematose o morbilliformi), dermatite esfoliativa. Patologie cardiache Non nota Sindrome di Kounis Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Iperglicemia, ipoglicemia. Patologie vascolari Non comune Tromboflebite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Effusione pleurica, dispnea o distress respiratorio, tosse. Esami diagnostici Non nota Test di Coombs diretto ed indiretto positivo Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

*Consultare un medico in caso di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento con cefazolina, poiché tale diarrea può essere un sintomo di una malattia grave (colite pseudomembranosa), che deve essere trattata immediatamente. In nessun caso i pazienti devono assumere agenti antiperistaltici come farmaci per automedicazione (vedere paragrafo 4.4). L’uso prolungato di cefalosporine può provocare una crescita eccessiva di batteri resistenti alla cefazolina, specialmente Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus e Candida. Questa può causare superinfezioni o una potenziale colonizzazione da parte di organismi resistenti o lieviti (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Segni e sintomi Segni e sintomi di tossicità per sovradosaggio di cefazolina possono includere: dolore, infiammazione e flebite nel sito di iniezione, senso di mancamento, parestesie, cefalea. Il sovradosaggio con alcune cefalosporine può scatenare convulsioni, particolarmente in pazienti con insufficienza renale nei quali può verificarsi un accumulo del farmaco. Alterazioni dei parametri di laboratorio: aumento della creatininemia, dell'azotemia, degli enzimi epatici e della bilirubina, positività al test di Coombs, trombocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia ed allungamento del tempo di protrombina. Trattamento Nel trattamento del sovradosaggio, considerare sempre la possibilità che possa trattarsi di sovradosaggi multipli, di interazione tra farmaci o di una particolare farmacocinetica nel paziente. Se insorgono convulsioni, interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco e, se clinicamente indicato, effettuare una terapia anticonvulsivante. Garantire la pervietà delle vie aeree del paziente e sostenere la ventilazione e la perfusione. Monitorare attentamente e mantenere, entro limiti accettabili, i segni vitali del paziente, l'emogasanalisi, gli elettroliti sierici, etc. In casi di grave sovradosaggio, specialmente nel paziente con insufficienza renale, può essere utile l'impiego combinato dell'emodialisi e dell'emoperfusione, dopo il fallimento di terapie più conservative. Non esistono, comunque, dati certi a supporto dell'efficacia di tale approccio terapeutico. 11. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, cefalosporine di prima generazione codice ATC: J01DB04. Meccanismo d’azione Tutte le cefalosporine (antibiotici beta-lattamici) inibiscono la sintesi della parete cellulare e sono inibitori selettivi della sintesi del peptidoglicano. Nella prima fase, il farmaco si lega ai recettori cellulari (proteine leganti la penicillina). In seguito a tale legame, viene bloccata la reazione della trans peptidasi e inibita la sintesi del peptidoglicano. Questo processo provoca la lisi batterica. Rapporto farmacocinetica/farmacodinamic

Per le cefalosporine, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico più importante per la correlazione all’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione del principio attivo libero è superiore alla concentrazione minima inibitoria dell’agente patogeno interessato (%T>MIC). Meccanismo di resistenza Gli antibiotici beta-lattamici contengono il cosiddetto anello beta-lattamico, essenziale per l’effetto antimicrobico. Se l’anello si apre, perde il suo effetto antibiotico. Vari batteri possiedono enzimi (betalattamasi) in grado di aprire questo anello, sviluppando una resistenza a questo tipo di antibiotici. Come per tutte le cefalosporine e altri antibiotici beta-lattamici, gruppi di batteri possono acquisire vari meccanismi di resistenza: variazioni nel bersaglio (proteine leganti la penicillina, PBP), degradazione enzimatica della struttura centrale da parte delle beta-lattamasi e alterazione dell’accesso al bersaglio. Esiste una resistenza crociata tra le cefalosporine e le penicilline. I microrganismi Gram-negativi contengono betalattamasi cromosomiche inducibili, quali Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp e Providence spp; queste devono essere considerate resistenti alla cefazolina, malgrado la sensibilità in vitro. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per CEFAZOLINA e sono elencati al seguente indirizzo https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx Sensibilità microbiologica La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di cefazolina, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti. E’ particolarmente importante eseguire un test microbiologico in caso di infezioni gravi o di fallimento del trattamento mirato a individuare l'agente patogeno e la sua sensibilità alla cefazolina. Tests in vitro hanno dimostrato che l’azione battericida della cefazolina si esplica, come per altre cefalosporine, mediante inibizione della sintesi della parete cellulare. La cefazolina è attiva sia in vitro che nelle infezioni cliniche sostenute dai seguenti microrganismi: Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyrogenes Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus pneumoniae (mediamente sensibile alla meticillina) Aerobi Gram-negativi:

Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina) Staphylococcus pneumoniae (resistente alla penicillina) Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter spp Acinetobacter calcoaceticus (gioaceticus (giiaceHerelleae) Citrobacter freundii Enterobacter spp (Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes) Legionella spp Morganella moganii Moraxella catarrhalis Providencia rettgeri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi: Bacteroides fragilis Altri microrganismi: Chlamydia spp Chlamydophyla spp Mycoplasma spp Alcuni ceppi di una specie elencata possono essere più o meno sensibili al prodotto dichiarato per la maggior parte di questi microrganismi. Per questo motivo si consiglia il test di sensibilità. 5.2. Proprietà farmacocinetiche La seguente tabella illustra i livelli di concentrazione sierica che si ottengono dopo somministrazione intramuscolare di 1 g di cefazolina: CONCENTRAZIONI SIERICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE Dose Concentrazioni sieriche (g/ml) 30min 1h 2h 4h 6h 8h 1g* 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 * media di due studi La tabella seguente illustra le concentrazioni sieriche medie ottenute dopo somministrazione endovenosa di un’unica dose di 1 g.

CONCENTRAZIONI SIERICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA Concentrazioni sieriche (g/ml) 5 min 15 min 30 min 1 h 2 h 4 h 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5 In caso di somministrazione endovenosa, il tempo di emivita è di circa 1,4 ore. La cefazolina viene eliminata immodificata con le urine principalmente per filtrazione glomerulare ed in piccola parte per secrezione tubulare: dopo somministrazione IM di 500mg di cefazolina, il 56-89% della dose iniettata è eliminato entro 6 ore e tra l’80% e il 100% in 24 ore. In pazienti sottoposti a dialisi peritoneale (2L/h) le concentrazioni ematiche di cefazolina sono risultate in media di 10 e 30 mg/ml dopo istillazione per 24 ore di una soluzione dializzante contenente, rispettivamente, 50mg/L e 150mg/L del farmaco. I picchi ematici sono stati di 29 mg/ml (da 13 a 44 mg/ml) con 50 mg/L (3 pazienti) e di 72 mg/ml (26 a 142 mg/ml) con 150 mg/L (6 pazienti). La somministrazione intraperitoneale di cefazolina è generalmente ben tollerata. In pazienti con il tratto biliare non ostruito, concentrazioni di gran lunga superiori ai livelli sierici si riscontrano nel tessuto colecistico e nella bile; comunque, in presenza di ostruzione, le concentrazioni di cefazolina nella bile sono considerevolmente inferiori ai livelli sierici. La cefazolina attraversa rapidamente le membrane sinoviali infiammate e le concentrazioni dell’antibiotico che si ottengono negli spazi articolari sono paragonabili ai livelli sierici. La cefazolina attraversa rapidamente la barriera placentare, passando nel sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico. La cefazolina è presente in concentrazioni molto basse nel latte materno. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità acuta della cefazolina è bassa. La somministrazione ripetuta di cefazolina a cani e ratti con modalità di iniezione differenti in un periodo da 1 a 6 mesi non ha evidenziato effetti significativi sui valori biochimici ed ematologici. È stata osservata tossicità renale in seguito a dosi ripetute nei conigli, ma non nei cani e nei ratti. La cefazolina non ha evidenziato effetti teratogeni o embriotossici. Non sono disponibili studi sulla mutagenicità e sulla cancerogenicità. Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per determinare i potenziali effetti mutageni o cancerogenetici della cefazolina. Studi sulle capacità riproduttive sono stati effettuati sui ratti a dosi di 500 mg o 1 g di cefazolina/kg; non è stata evidenziata alcuna alterazione della fertilità o danno fetale. 12. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti Non presenti. 6.2. Incompatibilità E’ stata riscontrata incompatibilità chimico-fisica con farmaci antinfiammatori non steroidei appartenenti al gruppo dei derivati dell’acido fenil-propionico. 6.3. Periodo di validità 3 anni. Dopo ricostituzione: La stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata:

- per 24 ore a temperatura ambiente e per 96 ore se conservata in frigorifero (2 °C - 8 °C) e al riparo dalla luce, quando ricostituita per uso intramuscolare e per uso endovenoso - non oltre 48 ore a temperatura refrigerata (2 °C – 8 °C) e al riparo dalla luce, quando ricostituita e ulteriormente diluita per infusione intermittente o continua Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione in uso rientrano nell’ambito di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi precedentemente indicati per la stabilità chimica e fisica durante l’uso. Nelle soluzioni si può formare un deposito cristallino: per riottenere la soluzione limpida riscaldare la fiala nel cavo della mano o in acqua tiepida. È buona norma utilizzare la soluzione immediatamente dopo la ricostituzione. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flaconcino vetro neutro chiuso da tappo in gomma clorobutilica e ghiera di alluminio contenente cefazolina. 10 flaconcini polvere 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Cefazolina K24 Pharmaceuticals è una polvere sterile da ricostituire prima dell’uso sul paziente. Il volume del solvente utilizzato per disciogliere la polvere dipende dal metodo di somministrazione. Aggiungere il volume raccomandato di solvente/soluzione per ricostituzione e agitare bene fino a dissoluzione della polvere. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e praticamente priva di particelle. La soluzione di CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS 1 g deve essere preparata immediatamente prima dell’iniezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Somministrazione intramuscolare La cefazolina va ricostituita sciogliendo il contenuto in 4 ml di soluzione contenente lidocaina allo 0,5 % Agitare bene il flaconcino fino a completa dissoluzione del contenuto e somministrare tramite iniezione intramuscolare profonda. Le soluzioni ricostituite con lidocaina non devono essere iniettate per via endovenosa. Somministrazione endovenosa Cefazolina K24 Pharmaceuticals 1g può essere somministrata mediante iniezione lenta in una vena in un periodo di 3-5 minuti (mai inferiore a 3 minuti) o mediante cannula inserita in una vena (infusione endovenosa continua oppure intermittente). - Iniezione endovenosa La soluzione di cefazolina va ricostituita sciogliendo il contenuto, in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Le soluzioni ricostituite con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili possono anche essere somministrate per infusione endovenosa continua o intermittente: - Infusione endovenosa continu

Le soluzioni già ricostituite devono essere ulteriormente diluite in almeno 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili - Infusione endovenosa intermittente La cefazolina può essere somministrata insieme ad altri liquidi usati per il programma di supporto emodinamico, oppure utilizzando un flaconcino separato. Le soluzioni già ricostituite di cefazolina da 1 g devono essere ulteriormente diluite in 50-100 ml di una delle seguenti soluzioni: - Cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni; - Destrosio al 5% o al 10% per iniezioni; - Destrosio al 5% in Ringer lattato per iniezioni; - Destrosio al 5% e Cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni (può essere usato anche Destrosio al 5% e Cloruro di sodio allo 0,45% o allo 0,2% per iniezioni); - Ringer lattato per iniezioni; - Ringer per iniezioni; La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche. Non utilizzare per via intratecale.

7. Titolare dell' autorizzazione all'immissione in commercio

K24 PHARMACEUTICALS S.r.l. Via Generale Orsini, 46 80132Napoli Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

033444098 - "1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione" 10 flaconcini in vetro

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10. Data di revisione del testo