CEFAZOLINA QILU

1. Denominazionedel medicinale

Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Cefazolina Qilu 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Ogni flaconcino contiene 1 g di cefazolina (come cefazolina sodica). Ogni flaconcino contiene circa 2,2 mmol (50,6 mg) di sodio. Cefazolina Qilu 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Ogni flaconcino contiene 2 g di cefazolina (come cefazolina sodica). Ogni flaconcino contiene circa 4,4 mmol (101,2 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione Polvere bianca o quasi bianca

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche La cefazolina è un agente antibatterico indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili alla cefazolina (vedere paragrafo 5.1) in adulti e in bambini di età superiore a 1 mese (vedere paragrafi4.2 e 4.4). ● Infezioni della pelle e dei tessuti molli ● Infezioni osteoarticolari ● Profilassi delle infezioni perioperatorie L’uso della cefazolina deve essere limitato ai casi in cui sia necessario un trattamento parenterale. Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Il dosaggio dipende dalla sensibilità dell’agente patogeno (vedere paragrafo 5.1) e dalla gravità della malattia. Posologia Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con funzione renale normale: Infezioni causate da microrganismi altamente sensibili Il dosaggio abituale è di 1-2 g/die, da suddividere in due o tre somministrazioni uguali (una somministrazione ogni 8 o 12 ore). Infezioni causate da microrganismi meno sensibil

Il dosaggio abituale è di 3-4 g/die, da suddividere in tre o quattro somministrazioni (una somministrazione ogni 6 o 8 ore). In caso di infezioni gravi è possibile aumentare il dosaggio fino a 6 g/die, da suddividere in tre o quattro somministrazioni uguali (una somministrazione ogni 6 o 8 ore). Profilassi delle infezioni perioperatorie Per prevenire infezioni perioperatorie nel corso di interventi contaminati o a rischio di contaminazione, i dosaggi raccomandati sono: a. 1-2 g somministrati per via endovenosa da 30 a 60 minuti prima dell’inizio dell’intervento. b. Per procedure chirurgiche prolungate, da 500 mg a 1 g somministrati per via endovenosa durante l’intervento (somministrazione da adattare in base alla durata della procedura operatoria). c. Da 500 mg a 1 g somministrati per via endovenosa ogni 6-8 ore per 24 ore dopo l’intervento. È importante che: (1) la dose preoperatoria venga somministrata da 30 a 60 minuti prima dell’inizio dell’intervento per garantire adeguati livelli ematici e tissutali dell’antibiotico al momento dell’incisione chirurgica iniziale; (2) la cefazolina venga somministrata, se necessario, a intervalli appropriati durante l’intervento, per garantire livelli adeguati dell’antibiotico durante il periodo di massima esposizione agli organismi infettivi. L’intervallo raccomandato di ripetizione del dosaggio è di 4 ore (dalla dose preoperatoria iniziale). La somministrazione di cefazolina a scopo profilattico deve terminare generalmente entro 24 ore dalla fine dell’intervento. Negli interventi di cardiochirurgia, la somministrazione di cefazolina a scopo profilattico può continuare per 48 ore dopo la fine dell’intervento, a seconda della situazione clinica. Pazienti adulti con danno renale Somministrare una dose iniziale appropriata. Le dosi successive vanno aggiustate in funzione del grado di compromissione renale, della gravità dell’infezione e della sensibilità dell’agente patogeno. Terapia di mantenimento con cefazolina in pazienti con danno renale Clearance della creatinina (ml/min) Creatinina sierica (mg/100 ml) Dose totale giornaliera Intervallo di dosaggio ≥ 55 ≤ 1,5 Dose abituale* Invariato 35-54 1,6-3,0 Dose abituale* Almeno 8 ore 11-34 3,1-4,5 Metà della dose abituale 12 ore ≤ 10 ≥ 4,6 Un quarto della dose abituale 18-24 ore *Dose giornaliera in pazienti adulti con funzione renale normale Nei pazienti in emodialisi, il piano di trattamento dipende dalle condizioni di dialisi. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: Infezioni causate da microrganismi altamente sensibili Si raccomanda un dosaggio giornaliero di 25-50 mg/kg di peso corporeo, da suddividere in due o quattro somministrazioni uguali (una somministrazione ogni 6, 8 o 12 ore). Infezioni causate da microrganismi meno sensibili Si raccomanda un dosaggio giornaliero fino a 100 mg/kg di peso corporeo, da suddividere in tre o quattro somministrazioni (una somministrazione ogni 6 o 8 ore).

Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese Non essendo nota la sicurezza di impiego nei neonati prematuri e nei lattanti di età inferiore a 1 mese, non si raccomanda l’uso di cefazolina in questi pazienti. Vedere anche paragrafo 4.4. Linee guida per il dosaggio pediatrico Peso corporeo 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg Dosaggio di 25 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 2 somministrazioni ogni 12 ore 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg Dosaggio di 25 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 3 somministrazioni ogni 8 ore 42 mg 85 mg 125 mg 167 mg 208 mg Dosaggio di 25 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 4 somministrazioni ogni 6 ore 31 mg 62 mg 94 mg 125 mg 156 mg Dosaggio di 50 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 2 somministrazioni ogni 12 ore 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg Dosaggio di 50 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 3 somministrazioni ogni 8 ore 83 mg 166 mg 250 mg 333 mg 417 mg Dosaggio di 50 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 4 somministrazioni ogni 6 ore 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg Dosaggio di 100 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 3 somministrazioni ogni 8 ore 167 mg 333 mg 500 mg 667 mg 833 mg Dosaggio di 100 mg/kg di peso corporeo/die suddiviso in 4 somministrazioni ogni 6 ore 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 m

Pazienti pediatrici con danno renale Somministrare una dose iniziale appropriata. Le dosi successive devono essere aggiustate in funzione del grado di compromissione renale, della gravità dell’infezione e della sensibilità dell’agente patogeno. Nei bambini con insufficienza lieve (clearance della creatinina di 70-40 ml/min) è sufficiente un dosaggio pari al 60% della normale dose giornaliera, da suddividere in due singole somministrazioni ogni 12 ore. Nei bambini con insufficienza moderata (clearance della creatinina di 40-20 ml/min) è sufficiente un dosaggio pari al 25% della normale dose giornaliera, da suddividere in due singole somministrazioni ogni 12 ore. Nei bambini con insufficienza grave (clearance della creatinina di 20-5 ml/min) è sufficiente un dosaggio pari al 10% della normale dose giornaliera, da suddividere in due singole somministrazioni ogni 24 ore. Tutte le suddette linee guida si riferiscono alla somministrazione successiva alla dose iniziale. Vedere anche paragrafo 4.4. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani con funzione renale normale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Durata del trattamento: La durata del trattamento dipende dal decorso della malattia. Modo di somministrazione Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Cefazolina Qilu può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare (IM) profonda, iniezione endovenosa (EV) lenta o infusione endovenosa lenta. Se si utilizza lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve essere in alcun caso somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). Si devono tenere in considerazione le informazioni riportate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina. Cefazolina Qilu 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Cefazolina Qilu può essere somministrato mediante iniezione endovenosa (EV) lenta o infusione endovenosa lenta. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni ● Ipersensibilità alla cefazolina sodica. ● Anamnesi di reazioni di ipersensibilità grave (ad es., reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobattami e carbapenemi). Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di cefazolina con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. Le soluzioni di cefazolina contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ipersensibilità Prima di iniziare la terapia occorre accertare che il paziente non abbia manifestato in precedenz

5 reazioni di ipersensibilità verso le cefalosporine, le penicilline o altri farmaci. La cefazolina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con tendenza alle allergie. È stata documentata l’esistenza di allergie crociate tra le cefalosporine e le penicilline. Come per tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni non comuni di ipersensibilità grave, tra cui esiti fatali. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con cefazolina deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima della somministrazione occorre stabilire se il paziente presenti un’anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità alla cefazolina, ad altre cefalosporine o a qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. La cefazolina deve essere usata con cautela nei pazienti con un’anamnesi di reazioni di ipersensibilità ad altri agenti beta-lattamici classificate come non gravi. Colite pseudomembranosa associata ad antibiotici In caso di diarrea grave e persistente, si deve valutare la possibile presenza di colite pseudomembranosa associata ad antibiotici. Questa patologia può essere letale, pertanto il trattamento con cefazolina deve essere interrotto immediatamente e deve essere somministrata una terapia appropriata; la somministrazione di agenti antiperistaltici è controindicata. Vedere anche paragrafo 4.8 Effetti indesiderati. Danno renale In pazienti con danno renale, il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione devono essere aggiustati in funzione del grado di danno renale (vedere paragrafo 4.2). Malgrado la cefazolina causi raramente disfunzione renale, si raccomanda di monitorare la funzione renale, specialmente nei pazienti gravemente malati ai quali sono somministrati i massimi dosaggi e in quelli ai quali sono somministrati contemporaneamente agenti potenzialmente nefrotossici, quali aminoglicosidi o potenti diuretici (ad es.,furosemide). Uso intratecale Non destinato alla somministrazione intratecale. A seguito di somministrazione intratecale di cefazolina sono stati riferiti casi di grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale, incluse convulsioni. Resistenza batterica e superinfezioni Il trattamento a lungo termine con cefazolina può causare resistenza batterica alla cefazolina. I pazienti devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di eventuali superinfezioni. In caso di loro insorgenza, si devono adottare misure appropriate. Disturbi della coagulazione In casi eccezionali, il trattamento con cefazolina può portare a disturbi della coagulazione. I fattori di rischio sono la carenza di vitamina K nei pazienti o l’effetto di altri meccanismi della coagulazione (nutrizione parenterale, malnutrizione, alterazione della funzione epatica e renale, trombocitopenia). Può verificarsi anche un’alterazione della coagulazione in presenza di patologie associate (emofilia, ulcere gastriche e duodenali) che possono causare o aggravare le emorragie. Pertanto, nei pazienti affetti da tali patologie si deve monitorare il tempo di protrombina. Se si riscontra una riduzione significativa, si deve somministrare un integratore di vitamina K (10 mg/settimana). Ipertensione o insufficienza cardiaca Nei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca si dovrebbe tenere conto del contenuto di sodio della soluzione iniettabile. Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Uso della lidocaina: Se si utilizza la soluzione di lidocaina come solvente, le soluzioni di cefazolina devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altre informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3).

La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa. Popolazione pediatrica Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese La cefazolina non deve essere somministrata nei neonati prematuri e nei lattanti di età inferiore a 1 mese,a causa dell’attuale mancanza di un’esperienza rilevante adeguata. Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Questo medicinale contiene 50,6 mg di sodio per flaconcino, equivalenti al 2,53% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.” Cefazolina Qilu 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Questo medicinale contiene 101,2 mg di sodio per flaconcino, equivalenti al 5,06% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.” Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono un regime dietetico ad apporto di sodio controllato. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Antibiotici Si deve prendere in considerazione la possibile insorgenza di effetti antagonistici osservati in vitro con gli antibiotici ad azione batteriostatica (ad es., tetracicline, sulfonamidi, eritromicina, cloramfenicolo) in caso di somministrazione concomitante di questi antibiotici con la cefazolina. Probenecid La clearance renale della cefazolina si riduce in caso di somministrazione concomitante di probenecid. Vitamina K1 Alcune cefalosporine, quali cefamandolo, cefazolina e cefotetan, possono interferire con il metabolismo della vitamina K1, specialmente nei casi di carenza di vitamina K1. Ciò può rendere necessaria un’integrazione di vitamina K1. Anticoagulanti Le cefalosporine, in casi molto rari, possono portare a disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Durante l’uso concomitante di anticoagulanti (ad es., warfarin o eparina) in dosi elevate, si devono monitorare i parametri della coagulazione. In pazienti in terapia con antibiotici sono stati segnalati numerosi casi di incremento dell’attività degli anticoagulanti orali. I fattori di rischio includono infezioni e infiammazioni, l’età e lo stato di salute generale del paziente. In queste circostanze è difficile determinare se l’alterazione dell’INR è dovuta alla patologia infettiva e al suo trattamento. Tuttavia, alcune classi di antibiotici sono più spesso coinvolte in questo fenomeno e in particolare: fluorochinoloni, macrolidi, cicline, cotrimoxazolo e alcune cefalosporine. Farmaci nefrotossici Non è possibile escludere un aumento dell’effetto nefrotossico di antibiotici (ad es., aminoglicosidi, colistina, polimixina B), agenti di contrasto contenenti iodio, composti a base di organoplatino, metotrexato a dosaggio elevato, alcuni farmaci antivirali (ad es., aciclovir, foscarnet), pentamidina, ciclosporina, tacrolimus e diuretici (ad es.,furosemide). In caso di somministrazione concomitante con la cefazolina, è necessario monitorare attentamente la funzione renale. Esami di laboratorio Negli esami di laboratorio può verificarsi una reazione falsa positiva per la glicosuria in caso di utilizzo della soluzione di Benedict o di Fehling nei pazienti in trattamento con cefazolina. La cefazolina non ha effetti sulle misurazioni enzimatiche del glucosio nelle urine. Anche il test di Coombs indiretto e diretto può produrre risultati falsi positivi. Ciò può riguardar

7 anche i neonati alle cui madri sono state somministrate cefalosporine. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Cefazolina Qilu deve essere somministrata durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, in particolare durante il primo trimestre, a causa dell’esperienza insufficiente e poiché la cefazolina attraversa la placenta. È preferibile evitare l’uso della cefazolina durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario. Allattamento La cefazolina è escreta nel latte materno in basse concentrazioni, pertanto deve essere utilizzata solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Se si verifica diarrea o candidosi nel neonato durante l’allattamento, la madre dovrebbe astenersi dall’allattare il neonato durante il trattamento o interrompere il trattamento con cefazolina. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno rivelato effetti sulla fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Cefazolina Qilu non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.8) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000). Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Non comune Candidosi orale Rara Candidosi genitale (monoliasi), vaginite. Come per qualsiasi antibiotico, l’uso prolungato può provocare una crescita eccessiva dibatteri non sensibili. Rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Rara Sono state osservate leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, leucocitosi, granulocitosi, monocitosi, linfocitopenia, basofilia ed eosinofilia nei valori ematologici. Questi effetti sono rari e reversibili. Molto rara Disturbi della coagulazione con conseguenti emorragie (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario Non comune Febbre Molto rara Shock anafilattico (gonfiore della laringe con restringimento delle vie aeree,frequenza cardiaca aumentata, respiro corto, diminuzione della pressione sanguigna, gonfiore della lingua, prurito anale, prurito genitale, edema facciale) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Rara Iperglicemia, ipoglicemia Patologie del sistema nervoso Non comune Convulsioni (in pazienti con disfunzione renale trattati con dosaggi elevati inappropriati.) Rara Capogiri Patologie vascolari Non comune Tromboflebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rara Effusione pleurica, dispnea o distress respiratorio, tosse Patologie gastrointestinali Comune Nausea,vomito, diarrea Rara Anoressia Molto rara Colite pseudomembranosa (questa complicanza deve essere trattata immediatamente se la diarrea e associata a terapia antibiotica.) Patologie epatobiliari Rara Aumento transitorio di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi o fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi,bilirubina e/o lattato deidrogenasi, epatite transitoria e ittero colestatico transitorio. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzioni cutanee Non comune Eritema, eritema multiforme, orticaria, angioedema Rara Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson Patologie renali e urinarie Rara Nefrotossicità, nefrite interstiziale, nefropatia indefinita, proteinuria, iperazotemia (BUN) transitoria, generalmente in pazienti trattati contemporaneamente con altri agenti potenzialmente nefrotossici. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto rara Prurito vulvovaginale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore in corrispondenza della sede dell’iniezione intramuscolare, alcune volte con edema indurativo Rara Malessere,affaticamento, dolore toracico Consultare un medico in caso di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento con cefazolina, poiché tale diarrea può essere un sintomo di una malattia grave (colite pseudomembranosa), che deve essere trattata immediatamente. In nessun caso i pazienti devono assumere agenti antiperistaltici come farmaciper automedicazione (vedere paragrafo 4.4). L’uso prolungato di cefalosporine può provocare una crescita eccessiva di batteri resistenti alla cefazolina, specialmente Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus e Candida. Questa può causare superinfezioni o una potenziale colonizzazione da parte di organismi resistenti o lieviti (vedere paragrafo 4.4). Studi Aumento transitorio dei valori di AST, ALT, urea ematica e fosfatasi alcalina senza evidenza clinica d

9 danno renale o epatico. I dati degli studi condotti sugli animali hanno evidenziato un potenziale effetto nefrotossico della cefazolina. Sebbene questo non sia stato dimostrato nell’uomo, occorre tenere in considerazione tale possibilità, specialmente nei pazienti trattati con dosi elevate per un periodo prolungato. In rari casi sono state riferite nefrite interstiziale e nefropatia non specificata. I pazienti interessati erano gravemente malati e assumevano diversi farmaci. Il ruolo della cefazolina nello sviluppo della nefrite interstiziale o di altre nefropatie non è stato accertato. Raramente sono stati riferiti i seguenti casi durante il trattamento: ● riduzione dei livelli di emoglobina e/o ematocrito, anemia, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia e anemia emolitica. I seguenti casi sono stati riferiti durante il trattamento con alcune cefalosporine: ● incubi, capogiri, iperattività, nervosismo o ansia, insonnia, sonnolenza, debolezza, vampate di calore, disturbi della percezione dei colori, confusione e attività epilettica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa. 4.9. Sovradosaggio Sintomi di sovradosaggio Un sovradosaggio può causare dolore, reazioni infiammatorie e flebite in corrispondenza della sede dell’iniezione. La somministrazione parenterale di dosi elevate di cefalosporine può causare capogiri, parestesia e cefalea. Il sovradosaggio di cefalosporine può scatenare convulsioni, particolarmente in pazienti con danno renale. In seguito a un sovradosaggio possono verificarsi le seguenti alterazioni dei parametri di laboratorio: aumento della creatininemia, dell’azotemia, degli enzimi epatici e della bilirubina, positività al test di Coombs, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e allungamento del tempo di protrombina. Trattamento del sovradosaggio Se insorgono convulsioni, interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco e, se clinicamente indicato, effettuare una terapia anticonvulsivante. Monitorare attentamente le funzioni e i parametri vitali. In casi di grave sovradosaggio in cui il paziente non risponde più ad altri trattamenti, può essere utile l’impiego combinato dell’emodialisi e dell’emoperfusione. Non esistono, comunque, dati certia supporto dell’efficacia di tale approccio terapeutico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, cefalosporine di prima generazione Codice ATC: J01DB04 Meccanismo d’azione Tutte le cefalosporine (antibiotici beta-lattamici) inibiscono la sintesi della parete cellulare e son

10 inibitori selettivi della sintesi del peptidoglicano. Nella prima fase,il farmaco si lega ai recettori cellulari (proteine leganti la penicillina). In seguito a tale legame, viene bloccata la reazione della transpeptidasi e inibita la sintesi del peptidoglicano. Questo processo provoca la lisi batterica. Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Per le cefalosporine, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico più importante per la correlazione all’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione del principio attivo libero è superiore alla concentrazione minima inibitoria dell’agente patogeno interessato (%T>MIC). Meccanismo di resistenza Gli antibiotici beta-lattamici contengono il cosiddetto anello beta-lattamico, essenziale per l’effetto antimicrobico. Se l’anello si apre, perde il suo effetto antibiotico. Vari batteri possiedono enzimi (betalattamasi) in grado di aprire questo anello, sviluppando una resistenza a questo tipo di antibiotici. Come per tutte le cefalosporine e altri antibiotici beta-lattamici, gruppi di batteri possono acquisire vari meccanismi di resistenza: variazioni nel bersaglio (proteine leganti la penicillina, PBP), degradazione enzimatica della struttura centrale da parte delle beta-lattamasi e alterazione dell’accesso al bersaglio. Esiste una resistenza crociata tra le cefalosporine e le penicilline. I microrganismi Gramnegativi contengono beta-lattamasi cromosomiche inducibili, quali Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp e Providence spp; queste devono essere considerate resistenti alla cefazolina, malgrado la sensibilità in vitro. Valori soglia delle analisi di sensibilità I valori di soglia relativi alla concentrazione minima inibitoria (MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti: Agente patogeno Valori di soglia (mg/l) S R Staphylococcus spp. Nota1 Nota1 Streptococco spp dei gruppi A, B, C e G Nota2 Nota2 Streptococchi del gruppo Viridans ≤ 0,5 > 0,5 Valori di soglia farmacocineticifarmacodinamici (non correlati alla specie) ≤ 1 > 2 S= sensibile, R=resistente. 1 Sensibilità degli stafilococchi alle cefalosporine dedotta in base alla sensibilità alla cefoxitina. 2 Sensibilità dello stafilococco dei gruppi A, B, C e G alle cefalosporine dedotta in base alla sensibilità alla benzilpenicillina. Sensibilità microbiologica La prevalenza di resistenza acquisita per alcuni ceppi può variare in base alla posizione geografica e al periodo di esecuzione del test. Pertanto,sono auspicabili dati relativi alla situazione di resistenza a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. In caso di efficacia controversa a causa della situazione di resistenza a livello locale, ricorrere al consiglio di un esperto. Specie comunemente sensibili Gram-positivi Staphylococcusaureus (sensibile alla meticillina) Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Haemophilusinfluenzae Streptococco β-emolitico dei gruppi A, B, C e G, Streptococcus pneumoniae Staphylococcusepidermidis (sensibile alla meticillina) Organismi con resistenza innat

Citrobacter spp Enterobacter spp (Enterobactercloacae,Enterobacter aerogenes), Morganella morganii Proteus stuartii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. Stafilococco,Proteus spp resistente alla meticillina indolo positivo,Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento e distribuzione  Somministrazione intramuscolare: La tabella seguente illustra i livelli di concentrazione sierica della cefazolina e la durata dell’azione dopo somministrazione intramuscolare nella farmacologia umana. Dose (g) Concentrazione sierica (μg/ml) 30 min 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 0,25 15,5 17,0 13,0 5,1 2,5 0,50 36,2 36,8 37,9 15,5 6,5 3,0 1,0* 60,0 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 *Media di due studi  Somministrazione endovenosa: Somministrando un’infusione endovenosa continua (in soggetti sani) di cefazolina in dose di 3,5 mg/kg per 1 ora, seguita da una dose di 1,5 mg/kg per le 2 ore successive,nella terza ora sono stati osservati livelli sierici di 28 mg/ml circa. La tabella seguente illustra le concentrazioni sieriche medie ottenute dopo somministrazione endovenosa di un’unica dose di 1 g. Concentrazione sierica (μg/ml) 5 min 15 min 30 min 1 h 2 h 4 h 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5 La cefazolina possiede un’emivita media di circa 1,8 ore, che può aumentare fino a 15-30 ore nei casi di disfunzione renale grave e può essere maggiore nei casi di anuria. Le massime concentrazioni plasmatiche sono di 63,6 mg/l e 188,4 mg/l, raggiunte dopo 1-2 ore di infusione endovenosa continua in dose di 1 g. L’emivita è di 100 minuti. In pazienti con il tratto biliare non ostruito, concentrazioni di gran lunga superiori ai livelli sierici si riscontrano nel tessuto colecistico e nella bile. La cefazolina attraversa rapidamente la barriera placentare. La cefazolina è presente in basse concentrazioni nel latte materno. La percentuale di legame proteico è dell’85-90% per il siero umano in condizioni fisiologiche. La diffusione della cefazolina nel liquido cerebrospinale è bassa. Biotrasformazione La cefazolina non viene metabolizzata. Eliminazione La cefazolina viene eliminata principalmente con le urine e in piccola parte attraverso la bile. Dop

12 somministrazione intramuscolare di 500 mg, il 56-89% della dose iniettata viene eliminato dai reni entro 6 ore e tra l’80% e quasi il 100% entro 24 ore. Dopo somministrazione intramuscolare di 500 mg e 1 g di cefazolina, si raggiungono massime concentrazioni urinarie rispettivamente superiori a 1.000 e 4.000 μg/ml. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La tossicità acuta della cefazolina è bassa. La somministrazione ripetuta di cefazolina a cani e ratti con modalità di iniezione differenti in un periodo da 1 a 6 mesi non ha evidenziato effetti significativi sui valori biochimici ed ematologici. È stata osservata tossicità renale in seguito a dosi ripetute nei conigli, ma non nei cani e nei ratti. La cefazolina non ha evidenziato effetti teratogeni o embriotossici. Non sono disponibili studi sulla mutagenicità e sulla cancerogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nessuno 6.2. Incompatibilità Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3. Periodo di validità A confezionamento integro: 2 anni Dopo la ricostituzione/diluizione: La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per12 ore a 25 °C e per 14 ore a 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione in uso rientrano nell’ambito di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi precedentemente indicati per la stabilità chimica e fisica durante l’uso. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Cefazolina Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Flaconcino da 10 ml di vetro sodico-calcico di tipo II dotato di tappo in gomma butilica laminata con film da 20 mm e sigillato con capsula combinata in alluminio e plastica. Cefazolina Qilu 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione Flaconcino da 20 ml di vetro sodico-calcico di tipo II dotato di tappo in gomma butilica laminata con film da 20 mm e sigillato con capsula combinata in alluminio e plastica. Formato delle confezioni: 1, 10 e 100 flaconcini in ogni scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazion

Cefazolina Qilu è una polvere sterile da ricostituire prima dell’uso sul paziente. Il volume del solvente utilizzato per disciogliere la polvere dipende dal metodo di somministrazione. Aggiungere il volume raccomandato di soluzione per ricostituzione e agitare bene fino a completa dissoluzione della polvere. La soluzione deve essere controllata visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e praticamente priva di particelle. La soluzione di Cefazolina Qilu deve essere preparata immediatamente prima dell’iniezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Iniezione intramuscolare Cefazolina Qilu 1 g viene generalmente disciolto in 2,5 ml d’acqua per iniezioni (circa 330 mg/ml) o in 4 ml di soluzione contenente lidocaina allo 0,5% (circa 250 mg/ml). Agitare bene il flaconcino fino a completa dissoluzione del contenuto e somministrare tramite iniezione intramuscolare profonda. Uso endovenoso Iniezione endovenosa Cefazolina Qilu 1 g deve essere iniettato lentamente in un periodo di 3-5 minuti (mai inferiore a 3 minuti), direttamente in una vena o in una linea di infusione endovenosa aperta. Tabella di ricostituzione per iniezione endovenosa Contenuto per flaconcino Volume minimo di diluente da aggiungere Concentrazione approssimativa 1 g 2,5 ml 330 mg/ml Cefazolina Qilu 2 g deve essere iniettato lentamente in un periodo di 30-60 minuti. Tabella di ricostituzione per iniezione endovenosa Contenuto per flaconcino Volume minimo di diluente da aggiungere Concentrazione approssimativa 2 g 5 ml 330 mg/ml Infusione endovenosa: Cefazolina Qilu 1 g può essere somministrato per infusione continua o intermittente. Cefazolina Qilu 1 g viene disciolto in 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione, diluire la soluzione di cefazolina con un volume da 50 ml a 100 ml delle seguenti soluzioni compatibili: ● cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezioni, ● soluzione di Ringer lattato con 50 mg/ml (5%) di glucosio, ● 50 mg/ml (5%) o 100 mg/ml (10%) di soluzione glucosata, ● soluzione di Ringer, ● 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata e 9 mg/ml (0,9%) di soluzione di cloruro di sodio (o 4,5 mg/ml (0,45%) di soluzione di cloruro di sodio con 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata o 2 mg/ml (0,2%) di soluzione di cloruro di sodio con 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata), ● soluzione di Ringer lattato, ● acqua per preparazioni iniettabili con 50 mg/ml (5%) o 100 mg/ml (10%) di soluzione di zucchero invertito, ● acqua per preparazioni iniettabili. Cefazolina Qilu 2 g può essere somministrato per infusione continua o intermittente.

Cefazolina Qilu 2 g viene disciolto in almeno 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione, diluire la soluzione di cefazolina con un volume da 50 ml a 100 ml delle seguenti soluzioni compatibili: ● cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezioni, ● soluzione di Ringer lattato con 50 mg/ml (5%) di glucosio, ● 50 mg/ml (5%) o 100 mg/ml (10%) di soluzione glucosata, ● soluzione di Ringer, ● 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata e 9 mg/ml (0,9%) di soluzione di cloruro di sodio (o 4,5 mg/ml (0,45%) di soluzione di cloruro di sodio con 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata o 2 mg/ml (0,2%) di soluzione di cloruro di sodio con 50 mg/ml (5%) di soluzione glucosata), ● soluzione di Ringer lattato, ● acqua per preparazioni iniettabili con 50 mg/ml (5%) o 100 mg/ml (10%) di soluzione di zucchero invertito, ● acqua per preparazioni iniettabili.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40, planta 8, 28046Madrid Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045611011 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 045611023 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 045611035 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 100 Flaconcini In Vetro 045611047 - "2 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 045611050 - "2 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 045611062 - "2 G Polvere Per Soluzione Iniettabile Per Infusione" 100 Flaconcini In Vetro

9. Data della primaautorizzazione

10. Data di revisione del testo