CITIVIR

1. Denominazione del medicinale

CITIVIR “800 mg compresse” 35 compresse “400 mg compresse” 25 compresse “200 mg compresse2 25 compresse “400 mg/5ml sospensione orale” flacone 100 ml J05AB01 - ACICLOVIR

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CITIVIR 200 mg compresse Una compressa contiene : Aciclovir 200 mg CITIVIR 400 mg compresse Una compressa contiene : Aciclovir 400 mg CITIVIR 800 mg compresse Una compressa contiene : Aciclovir 800 mg CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale” 5 ml di sospensione contengono : Aciclovir 400 mg.

3. Forma farmaceutica

 Compresse, sospensione orale.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

L’Aciclovir è indicato:  per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex della pelle e delle mucose, compreso l'Herpes genitalis primario e recidivante:  per la soppressione delle recidive da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti;  per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi;  per il trattamento della Varicella e dell' Herpes zoster. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Alla confezione di Aciclovir in sospensione orale è annesso un misurino dosatore con indicate tacche a livello rispondenti alla capacità di 5 e 10 ml. Adulti  Trattamento delle infezioni da Herpes simplex nell'adulto 200 mg 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna. Il trattamento va continuato per 5 giorni ma può rendersi necessario un prolungamento nei casi di infezioni primarie gravi. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale, il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione del farmaco per via endovenosa. La terapia va iniziata prima possibile e, nel caso di infezioni recidivanti, preferibilmente durante la fase prodromica od all'apparire delle prime lesioni.  Terapia soppressiva delle recidive delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti 200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore. Molti pazienti possono essere trattati, con successo, con la somministrazione di 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. Possono risultare efficaci anche dosaggi di 200 mg 3 volte al giorno ad intervalli di 8 ore o 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. In alcuni pazienti si possono verificare recidive dell'infezione con una dose totale giornaliera di 800 mg di ACICLOVIR. La terapia dovrebbe essere interrotta periodicamente ad intervalli di 6 o 12 mesi, per poter osservare eventuali mutamenti nella storia naturale della malattia.  Profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromess

200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione del farmaco per via endovenosa. La durata della profilassi va considerata in relazione con quella del periodo di rischio.  Trattamento dell'Herpes zoster e della varicella 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna. Il trattamento deve essere continuato per 7 giorni. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con diminuito assorbimento intestinale, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione del farmaco per via endovenosa. La terapia va iniziata subito dopo la comparsa dell'infezione, infatti il trattamento ottiene risultati migliori se instaurato all'apparire delle prime lesioni. Bambini Per il trattamento delle infezioni da Herpes Simplex e per la profilassi delle stesse negli immunocompromessi, nei bambini di età superiore a 2 anni il dosaggio è simile a quello degli adulti. Sotto i due anni il dosaggio è ridotto della metà. Per il trattamento della varicella, nei bambini di età superiore ai 6 anni il dosaggio è di 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 4 volte al giorno; in quelli di età compresa fra 2 e 6 anni il dosaggio è di 400 mg in compresse o 5 ml di sospensione 4 volte al giorno. Il prodotto non va somministrato nei bambini di età inferiore ai 2 anni, non essendo state stabilite l'efficacia e sicurezza d'impiego in questa fascia di età. La somministrazione di 20 mg/kg di peso corporeo (non superando gli 800 mg) 4 volte al giorno, permette un adattamento posologico più preciso. Il trattamento deve essere continuato per 5 giorni. Non sono disponibili dati specifici circa la soppressione delle recidive delle infezioni da Herpes simplex od il trattamento dell'Herpes zoster nei bambini immunocompetenti. Per il trattamento dell'Herpes zoster nei bambini con funzione immunitaria compromessa andrà presa in considerazione la somministrazione del farmaco per via endovenosa. Anziani Nell'anziano la clearance totale diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina associato all'avanzare dell'età. Nei pazienti che assumono alte dosi di Aciclovir per via orale deve essere mantenuta una adeguata idratazione. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l’opportunità di una riduzione del dosaggio in caso di pazienti anziani con funzionalità renale compromessa. Insufficienza renale Nel trattamento delle infezioni da Herpes simplex, in pazienti con ridotta funzionalità renale la posologia orale raccomandata non dovrebbe causare un accumulo di Aciclovir al di sopra dei livelli ritenuti accettabili per la somministrazione del farmaco per via endovenosa. Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min.), si raccomanda di aggiustare la dose a 200 mg, somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore. Nel trattamento della varicella e dell’herpes zoster si raccomanda di modificare la posologia a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore, in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) ed a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 3 volte al giorno, somministrati ad intervalli di circa 8 ore, in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 10 e 25 ml/min). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedi punto 4.6) 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni d'uso Agitare la sospensione prima dell'uso. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il Probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell'Aciclovir. Altri farmaci che interferiscono sulla funzionalità renale potrebbero modificare la farmacocinetica dell'Aciclovir. Tuttavia, nella pratica clinica, non si sono osservate altre interazioni con l'Aciclovir. 4.6. Gravidanza e allattamento Poichè i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo medico. In test convenzionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica di Aciclovir non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi. In una prova sperimentale non compresa nei classici tests di teratogenesi, nei ratti si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di Aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta. Allattament

A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di Aciclovir, 5 volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti, a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l'uso di Aciclovir durante l'allattamento. Fertilità In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell'Aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità. Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella donna. L’Aciclovir in compresse non ha dimostrato di avere effetto sul numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi nell'uomo. 4.7. Effetti sulla capacita’ di guidare e di usare macchinari Non sono noti effetti negativi di Aciclovir sulla capacita’ di guidare e sull’uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati In alcuni pazienti, dopo somministrazione di Aciclovir per via orale, si sono manifestati dei rash cutanei, prontamente scomparsi con l’interruzione della terapia. A carico dell’apparato gastro-enterico sono stati segnalati sintomi come nausea, vomito, diarrea e dolorabilità addominale. Si sono occasionalmente osservate reazioni neurologiche reversibili, in particolare vertigini, stato confusionale, allucinazioni, sopore e convulsioni, generalmente in pazienti con insufficienza renale che avevano assunto dosi superiori a quelle raccomandate o con altri fattori predisponenti. Sempre occasionalmente si è osservata una più rapida e diffusa caduta dei capelli. Poichè quest’ultima è stata as-sociata ad un'ampia gamma di patologie e con l'assunzione di vari farmaci, la relazione con l'Aciclovir è incerta. Raramente, dopo assunzione di Aciclovir per via orale, si è osservato un modesto e transitorio innalzamento dei valori ematici della bilirubina e degli enzimi epatici. Sono stati segnalati inoltre moderati aumenti dell'urea e della creatinina, lievi abbassamenti degli indici ematologici, cefalea ed astenia. 4.9. Sovradosaggio L'Aciclovir è solo parzialmente assorbito a livello intestinale. E' percio' improbabile che si abbiano effetti tossici gravi anche nella eventualità che 5 g di Aciclovir vengano ingeriti in una sola volta. Non sono disponibili dati sulle eventuali conseguenze di ingestione di dosi maggiori. Dosi singole endovena fino a 80 mg/kg sono state somministrate accidentalmente senza effetti collaterali. Trattamento Pazienti che abbiano ingerito dosi di Aciclovir superiori a 5 g vanno tenuti in stretta osservazione. L’Aciclovir è dializzabile.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche L'Aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il Virus Herpes Simplex (HSV) di tipo 1 e 2 ed il Virus Varicella Zoster (VZV). In colture cellulari, l'Aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito da HSV-2. L'attività inibitoria dell'Aciclovir nei confronti di HSV-1 e HSV-2 è altamente selettiva. L'enzima Timidina chinasi delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente l'Aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la Timidina chinasi virale converte l'Aciclovir in Aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari. L’Aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo. Cicli prolungati o ripetuti di Aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con Aciclovir. La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di Timidina chinasi virale; tuttavia, si sono osservati anche ceppi con Timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l'esposizione, in vitro, ad Aciclovir, di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con Aciclovir, non è chiarita. 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’Aciclovir è assorbito solo parzialmente a livello intestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche, allo "steady state" (Cssmax), dopo dosi di 200 mg ogni 4 ore è di 3,1 µMol (0,7 µg/ml) e la concentrazione minima (Cssmin) è di 1,8 µMol (0,4 µg/ml). Dopo dosi di 400 mg e 800 mg ogni 4 ore la Cssmax è, rispettivamente, di 5,3 µMol (1,2 µg/ml) e di 8 µMol (1,8 µg/ml) e la Cssmin è, rispettivamente, di 2,7 µMol (0,6 µg/ml) e di 4 µMol (0,9 µg/ml). Dagli studi con Aciclovir somministrato per via endovenosa, l'emivita del farmaco risulta di circa 2,9 ore. La maggior parte del farmaco è escreta immodificata per via renale. La clearance renale dell'Aciclovir è considerevolmente maggiore di quella della creatinina, ciò indica che alla eliminazione renale del farmaco contribuisce oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione tubulare. L'unico metabolita importante è la 9-carbossimetossimetilguanina corrispondente a circa il 10-15% della dose escreta per via urinaria.

Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nella emivita plasmatica terminale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita media dell'Aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%. I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Mutagenicità I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'Aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo. Cancerogenesi In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l'Aciclovir non è risultato cancerogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Lista degli eccipienti CITIVIR 200 mg compresse Lattosio, cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone, magnesio stearato. CITIVIR 400 mg compresse Lattosio, cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone, magnesio stearato, ferro ossido rosso. CITIVIR 800 mg compresse Lattosio, cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone, magnesio stearato. CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale” Sorbitolo 70 per cento, glicerolo, cellulosa microcristallina, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossi benzoato; aroma amarena, acqua depurata. 6.2. Incompatibilità Non sono note incompatibilità con altri farmaci. 6.3. Validità Compresse da 200 mg: 48 mesi. Compresse da 400 mg: 48 mesi. Compresse da 800 mg: 48 mesi. CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale”: 36 mesi. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione Compresse da 800 mg: conservare in luogo asciutto. 6.5. Natura e contenuto del contenitore  CITIVIR 200 mg compresse, astuccio da 25 compresse in blister in PVC/alluminio.  CITIVIR 400 mg compresse, astuccio da 25 compresse in blister in PVC/alluminio.  CITIVIR 800 mg compresse, astuccio da 35 compresse in blister in PVC/alluminio  CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale”, flacone in PET di capacità ml 170, contenente 100 ml di sospensione 80 mg/ml, sigillato con chiusura "child-proof" e dotato di misurino dosatore. 6.6. Istruzioni per l'uso CITIVIR 400 mg sospensione orale Apertura e chiusura del flacone: per aprire, togliere il misurino, premere e contemporaneamente girare. Per chiu dere, avvitare a fondo.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. – Strada Solaro n. 75-77 – Sanremo (IM)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Compresse da 200 mg: 028528014 Compresse da 400 mg: 028528026 Compresse da 800 mg: 028528077 CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale”: 028528038

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

CITIVIR 200 mg compresse 31 Ottobre 1994 ottobre 2004 CITIVIR 400 mg compresse 31 Ottobre 1994 ottobre 2004 CITIVIR 800 mg compresse 08 Luglio 2000

CITIVIR “400 mg/5ml sospensione orale” 29 Ottobre 1994 ottobre 2004

10. Data di (parziale) revisione del testo

ottobre 2004 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione della specialita' medicinale

CITIVIR “5% crema” tubo 3 g “5% crema” tubo 10 g D06BB03 ACICLOVIR

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 g di crema contengono: Principio attivo Aciclovir g 5,0 eccipienti Glicole propilenico g 10,0 Tefose g 21,0 Labrafil g 5,0 Olio di vaselina g 6,0 Polassamero 407 g 1,0 Sodio lauril solfato g 1,0 Acqua depurata q.b. a g 100,0

3. Forma farmaceutica

Crema per uso topico.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche CITIVIR crema è indicato nel trattamento delle infezioni cutanee da Herpes Simplex quali: Herpes genitalis primario o ricorrente ed Herpes labialis. 4.2. Posologia e modo di somministrazione CITIVIR crema deve essere applicato 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore. CITIVIR crema deve essere applicato sulle lesioni o sulle zone dove queste stanno sviluppandosi il più precocemente possibile dopo l'inizio dell'infezione. E' particolarmente importante iniziare il trattamento di episodi ricorrenti durante la fase dei prodromi o al primo apparire delle lesioni. Il trattamento deve continuare per almeno 5 giorni e fino ad un massimo di 10 se non si è avuta guarigione. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità all'aciclovir, al glicole propilenico, ad altri componenti della formulazione. 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Il prodotto non è per uso oftalmico, nè è consigliabile l'applicazione sulle membrane mucose della bocca e della vagina. Studi sull'animale indicano che l'applicazione di CITIVIR crema in vagina può provocare irritazione reversibile. L'uso specie se prolungato del prodotto può dare luogo a fenomeni di sensibilizzazione, ove ciò accada occorre interrompere il trattamento e consultare il medico curante. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell'aciclovir somministrato per via sistemica. L'esperienza clinica non ha rivelato interazioni con altri farmaci. 4.6. Gravidanza e allattamento Poiché non esistono dati clinici circa gli effetti di CITIVIR crema in gravidanza, durante tale periodo il farmaco deve essere utilizzato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo del medico. In una prova sperimentale non compresa nei classici tests di teratogenesi si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici nella madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta. Non sono disponibili dati circa i livelli di aciclovir che possono ritrovarsi nel latte materno dopo applicazione di CITIVIR crema, pertanto l'uso del prodotto va evitato durante l'allattamento. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare e di usare macchinari Non sono noti effetti negativi di CITIVIR sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine. 4.8. Effetti indesiderati Possono talvolta aversi, subito dopo l'applicazione della crema, bruciore o dolore transitori. Eritema o moderata secchezza e desquamazione della pelle sono stati osservati in una piccola percentuale di casi. 4.9. Sovradosaggio Anche nel caso venga ingerito l'intero contenuto di un tubo di crema non si dovrebbero attendere effetti indesiderabili dato che dosi singole di 600 mg e dosi giornaliere fino a 3600 mg sono state somministrate per via orale senza che si riscontrassero effetti collaterali. Dosi singole endovena fino a 80 mg/kg sono state somministrate accidentalmente senza effetti collaterali. L'aciclovir è dializzabile.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprieta’ farmacodinamiche L'aciclovir è una sostanza altamente attiva contro i virus Herpes Simplex tipo 1 e 2 e Varicella Zoster. La forma attiva è l'aciclovir trifosfato; la prima reazione del processo di fosforilazione è dipendente dalla timidina chinasi codificata dal virus. L’aciclovir trifosfato agisce sia come substrato sia come inibitore della DNA-polimerasi virale, bloccando il proseguimento della sintesi del DNA-virale senza interferire con i normali processi cellulari. La sua tossicità per le cellule ospiti è scarsa. 5.2. Dati preclinici di sicurezza La DL50 per via orale è > 10.000 mg/kg nel topo e > 20.000 mg/kg nel ratto. I risultati di un ampio numero di tests di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo. In studi a lungo termine sull'animale l'aciclovir non è risultato cancerogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Lista degli eccipienti Glicole propilenico; tefose; labrafil; olio di vaselina; polassamero 407; sodio lauril solfato; acqua depurata. 6.2. Incompatibilita' Non sono note incompatibilità con altri farmaci. 6.3. Validità Anni 3. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazion

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. 6.5. Natura del contenitore e confezioni Tubo in alluminio contenente 3 g di prodotto. Tubo in alluminio contenente 10 g di prodotto.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. - Strada Solaro n. 75-77 - Sanremo

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CITIVIR “5% crema” tubo 3 g: Codice n° 028528040 CITIVIR “ 5% crema” tubo 10 g: Codice n° 028528053

9. Data di prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

29 ottobre 1994 ottobre 2004

10. Data di (parziale) revisione del testo

ottobre 2004