CLOZAPINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Clozapina Accord 25 mg compresse Clozapina Accord 50 mg compresse Clozapina Accord 100 mg compress

Clozapina Accord 200 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

25 mg: Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 50 mg: Ognicompressa contiene 50 mg di clozapina. 100 mg: Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. 200 mg: Ogni compressa contiene 200 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: Lattosio: 25 mg: Ciascuna compressa contiene 46 mg di lattosio. 50 mg: Ciascuna compressa contiene 91 mg di lattosio. 100 mg: Ciascuna compressa contiene 182 mg di lattosio. 200 mg: Ciascuna compressa contiene 365 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa 25 mg: compresse di colore da giallo pallido a giallo, rotonde di circa 6,0 mm di diametro, non rivestite, con impresso su un lato "FC" e "1" ai due lati di una linea di frattura e lisce sull’altro lato. 50 mg: compresse di colore da giallo pallido a giallo, rotonde di circa 8,0 millimetri di diametro, non rivestite, con impresso su un lato e lisce sull'altro lato. 100 mg: compresse di colore da giallo pallido a giallo, rotonde di circa 10,0 mm di diametro, non rivestite, con impresso su un lato "FC" e "3" ai due lati di una linea di frattura e lisce sull’altro lato. 200 mg: compresse non rivestite di colore da giallo pallido a giallo, a forma di capsula, di circa 17,0 mm di lunghezza e 8,0 mm di larghezza, con impresso su un lato "F" e "C", con tre linee di frattura e "7" sull’altro lato con tre linee di frattura. 25 mg: la compressa può essere divisa in due dosi uguali. 100 mg: la compressa può essere divisa in due dosi uguali. 200 mg: la linea di frattura sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Schizofrenia resistente al trattamento Clozapina Accord è indicata per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: Psicosi in corso di malattia di Parkinson Clozapina Accord è indicata inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento della dose sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L’inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato a quei pazienti con dell’ ANC ≥ 1.5.000/mm3 (1,5x109 /L) entro i limiti normali standardizzati. L’aggiustamento della dose è indicato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina In generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di dose di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3–4 giorni o preferibilmente a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’efficacia antipsicotica può essere ottenuta con la somministrazione di 200450 mg/die in dosi frazionate. La dose totale giornaliera può essere suddivisa in modo non uniforme somministrando la maggior parte della dose prima di andare a dormire. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi maggiori; in tal caso sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di reazioni avverse (in particolare convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenut

4 per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia Nel caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia con clozapina per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile titolare la dose fino al livello terapeutico in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: Disturbi psicotici nel corso della malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi successivamente aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E’ preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose alla sera. Intervallo terapeutico La dose media efficace generalmente compresa tra i 25 e 37,5 mg/die. Nel caso in cui la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisca una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere aumentato con cautela con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali, senza mai superare i 100 mg/die. L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, il dosaggio di clozapina può essere ancora aumentato con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi separate (vedi sopra). Interruzione della terapia Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg alla volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni special

Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica devono assumere clozapina con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno) e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione Clozapina è somministrata oralmente.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti che non possono sottoporsi a regolari esami ematologici. • Storia di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia). • Storia di agranulocitosi indotta da clozapina. • Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere scoraggiato. • Compromissione della funzionalità del midollo osseo. • Epilessia non controllata. • Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. • Collasso circolatorio e/o depressione del SNC da qualsiasi causa. • Gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite). • Malattia epatica in corso associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. • Ileo paralitico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Agranulocitosi Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in accordo alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • che hanno inizialmente normali risultati relativi ai neutrofili (Conteggio Assoluto dei Neutrofili; ANC) ≥1500/mm³ (1,5 x 10^9/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm³ (1,0 x 10^9/L) nei pazienti con neutropenia etnica benigna confermata (BEN). , e nei quali la conta dell’ANC può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane e in seguito una volta al mese per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non è stata riscontrata alcuna storia di neutropenia nel primo anno, il monitoraggio dell’ANC dovrebbe essere ridotto a una volta ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non è stata riscontrata alcuna storia di neutropenia nei due anni precedenti il conteggio dell’ANC dovrebbe essere effettuato una volta all’anno. Se durante il trattamento si è verificata un

6 neutropenia lieve che successivamente si è stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e ad una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache o durante la visita, devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti devono essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima dell’inizio del trattamento. Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Prima dell’inizio del trattamento i medici devono assicurarsi, per quanto a loro noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.000/mm3 (1,0x109 /L) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Clozapina Accord sia stato interrotto per una riduzione della conta dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento con clozapina. Ad ogni visita medica si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali come febbre o mal di gola nonchè ad altri sintomi di infezione, che possono essere indicativi di neutropenia. I pazienti e i loro “caregivers” (coloro che assistono abitualmente il paziente), devono essere informati che in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia ai medici prescrittori di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare tutte le misure necessarie a impedire che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. Pazienti con un’anamnesi di patologie primarie del midollo osseo possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore ai rischi. Prima di iniziare il trattamento con clozapina devono sottoporsi ad un’accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna (BEN), i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso dell’ematologo (vedere il paragrafo (“Pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN)”). Monitoraggio del Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) L’emocromo differenziale deve essere eseguito nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con ANC>1500/ mm3 (1.52.0x109 /L) ricevano clozapina. Dopo l’inizio del trattamento con clozapina, una regolare conta dei granulociti neutrofili dovrà essere effettuata e monitoratasettimanalmente durante le prime 18 settimane e successivamente una volta al mese per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non è stata riscontrata alcuna storia di neutropenia nel primo anno, il monitoraggio dell’ANC dovrebbe essere ridotto a una volta ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non è stata riscontrata alcuna storia di neutropenia nei due anni precedenti il conteggio dell’ANC dovrebbe essere effettuato una volta all’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che successivamente si è stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. I controlli devono continuare come riportato in precedenza e per 4 settimane dopo l’interruzione della clozapina o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta dei granulociti neutrofili”). Ad ogni visita si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil influenzali. In caso d

7 insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguito immediatamente un emocromo differenziale. Basso ANC Qualora, durante il trattamento con clozapina, il valore assoluto dei granulociti neutrofili dovesse scendere a valori compresi tra 1.500/mm3 (1,5x109 /L) e 1.000/mm3 (1,0x109 /L), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 1.000-1.500/mm3 (1,0-1,5x109 /L) o non raggiungano valori più alti. Dopo la stabilizzazione e/o risoluzione, il monitoraggio dell’ ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. In caso divalore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.000/mm3 (1,0x109 /L) il trattamento con Clozapina Accord dovrà essere sospeso immediatamente. L’emocromo differenziale dovrà quindi essere eseguitogiornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil influenzali o di altri sintomi che possono suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Clozapina Accord dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo l’interruzione della terapia con clozapina è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1 Azioni da intraprendere in base ai valori dell’ANC nella popolazione generale durante il trattamento con clozapina. Azioni necessarie ANC/mm3 (/L) ≥ 1.500 (≥ 1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con clozapina. Tra ≥ 1.000 e < 1.500 (≥ 1,0x109 e < 1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con clozapina, emocromo due volte a settimana sino a stabilizzazione o aumento dei valori e successivamente una volta al mese dopo stabilizzazione e/o risoluzione < 1.000 (< 1,0x109 ) Interruzione immediata del trattamento con clozapina, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni. Non ri-esporre il paziente al farmaco. Seclozapina viene sospesa e il valore assoluto dei granulociti neutrofili scende sotto i 1.000/mm3 (1,0x109 /L), la gestione di questa condizione deve essere guidata da un ematologo esperto. Pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata, la soglia rettificata del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) per l'inizio o la continuazione del trattamento con clozapina è ANC ≥ 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/L). Se l'ANC è compreso tra 500 e 999/mm³ (0,5–0,9 × 10⁹/L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. La clozapina deve essere sospesa se l'ANC scende al di sotto di 500/mm³ (0,5 × 10⁹/L). Tabella 2. Azioni da intraprendere con Clozapina Accord a seconda dei valori dell’ANC per pazienti con BEN ANC/mm³ (/L) Azione richiesta ≥ 1000 (≥ 1.0 × 10⁹) Continuare il trattamento con Clozapina Accord 500-999 (0.5– 0.9 × 10⁹) Continuare il trattamento con Clozapina Accord ,prelevare campioni di sangue due volte a settiman fino a stabilizzazione o aumento dei valori, poi mensilmente dopo stabilizzazione e/o risoluzion

ANC/mm³ (/L) Azione richiesta < 500 (< 0.5 × 10⁹) Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina Accord, prelevare campioni di sangu giornalieri fino alla risoluzione dell'anomalia ematologica e monitorare per infezioni. Non ritrattare paziente. Sospensione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali il trattamento con Clozapina Accord è stato interrotto a causa di una riduzione dell’ANC non devono essere più riesposti a clozapina (vedi sopra). Si incoraggiano i medici prescrittori ad archiviare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare tutte le misure necessarie per impedire che il paziente venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina. I pazienti dovrebbero essere monitorati per 4 settimane in caso di sospensione completa. Sospensione della terapia per altri motivi I pazienti in trattamento con clozapina da oltre 2 anni con assenza di storia di neutropenia e nei quali la terapia sia stata sospesa per cause diverse dalla neutropenia, non è necessario riprendere il regime settimanale di monitoraggio, ma si deve continuare con la frequenza di controlli adottata prima dell’interruzione (ad esempio controlli annuali), indipendentemente dalla durata dell’interruzione. In caso di interruzione completa, i pazienti non devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale per 4 settimane. I pazienti che hanno assunto Clozapina Accord per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni, oppure per più di 2 anni con una storia di neutropenia lieve che non ha comportato interruzione del trattamento, oppure i pazienti che hanno avuto un’interruzione della terapia per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, devono controllare dell’ANC settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di completa sospensione questi pazienti devono essere monitorati una volta a settimana per 4 settimane La tabella 3 riassume il monitoraggio dell’ANC dopo l’interruzione. Tabella 3. Monitoraggio dell’ANC alla ripresa del trattamento con Clozapina Accord dopo interruzione per cause diverse da quelle ematologiche Durata del trattamento prima dell'interruzione Episodi di neutropenia prima dell'interruzione Durata interruzione Monitoraggio ANC raccomandato ≥ 2 anni No Non rilevante Frequenza utilizzata prima dell’interruzione (es. controlli annuali) ≥ 2 anni Sì Da 3 giorni a <4 settimane Monitoraggio settimanale per 6 settimane. Se non si verificano anomalie ematologiche, controlli ogni 4 settimane o meno Da >18 settimane a 2 anni Sì/No Da 3 giorni a <4 settimane Come sopra, monitoraggio adeguato in base ai casi ≥ 2 anni Sì ≥ 4 settimane Monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensile. La dose deve essere rititrat

Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Eosinofilia In caso di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3.000/mm3 (3,0x109 /L); la terapia deve essere ripresa solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1.000/mm3 (1,0x109 /L). Trombocitopenia In caso di trombocitopenia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/ mm3 (50x109 /L). Patologie cardiovascolari Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente il collasso può essere profondo e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. Tali eventi si verificano con maggiore probabilità con l’uso concomitante di una benzodiazepina o di qualunque altro farmaco psicotropo (vedere il paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale di aggiustamento della dose in associazione a un incremento posologico rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con clozapina richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata sia in posizione eretta che in posizione supina. L’analisi dei dati di sicurezza suggerisce che l’uso di clozapina è associato ad un aumento del rischio di miocardite in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite hanno avuto esito fatale. Sono stati anche segnalati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di clozapina. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve insorgere per i pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti includono quelli simil influenzali. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia il trattamento con clozapina deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere indirizzato subito ad un cardiologo. Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con clozapina, c’è il rischio di sviluppare l'incompetenzadella valvola mitrale. L'incompetenza della valvola mitrale è stata segnalata in casi di cardiomiopatia correlataal trattamento con clozapina. Questi casi di incompetenza della valvola mitrale hanno segnalato sull’ ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) rigurgito mitralico sia lieve che moderato(vedere paragrafo 4.8). I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere più esposti a clozapina. Infarto del miocardio Successivamente alla commercializzazione ci sono state alcune segnalazioni di infarto del miocardio, inclusi casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di cause alternative plausibili. Prolungamento dell’intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc.

Eventi avversi cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolia Poiché clozapina può essere associata a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con clozapina tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e adottare misure di prevenzione. Crisi convulsive I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo durante la terapia con clozapina in quanto sono state segnalate convulsioni correlate alla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento anticonvulsivante. Effetti anticolinergici La clozapina esercita attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ingrossamento della prostata e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, clozapina è stata associata a compromissione della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi all’ ileo paralitico , al megacolon e all’infarto/ischemia intestinale (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono stati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che stanno ricevendo trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche come alcuni antipsicotici, antidepressivi e trattamenti antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici nella parte inferiore dell’addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. E’ di importanza vitale che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata. Febbre Durante il trattamento con clozapina possono verificarsi transitori innalzamenti della temperatura al di sopra dei 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta ANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati in modo da escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di un’agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la clozapina deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadute Clozapina può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine va completata la valutazione del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e periodicamente . Alterazioni metaboliche I farmaci antipsicotici atipici, inclusa la clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poiché i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alcune alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo.

Iperglicemia Raramente, durante il trattamento con clozapina, sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione del diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow-up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l’iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l’interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, inclusa la valutazione dei lipidi al basale e durante il follow-up periodico. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rimbalzo da interruzione della terapia In seguito alla brusca interruzione di clozapina sono state riportate reazioni acute da sospensione pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. a causa di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione epatica In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, clozapina può essere somministrata, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il limite superiore di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con clozapina deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con clozapina. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento ad una dose più bassa (vedere il paragrafo 4.2). Durante la terapia con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più sensibili a questi effetti.

I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono anche essere particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di clozapina, come la ritenzione urinaria e stipsi. Aumento della mortalità in persone anziane con demenza I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non è nota. Clozapina Accord non è approvata per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Controindicazione all’uso concomitante di altri medicinali Sostanze note perché potenzialmente in grado di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Clozapina Accord (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a Clozapina Accord, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). L’alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni compreso l’aggiustamento della dose Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci deprimenti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che in rari casi può essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con l’aggiustamento della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi, o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-α-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina, o di altri agenti con attività predominante α-adrenergica e invertire l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori della CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e per l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore, la sertralina inibiscono il CYP2D6 e, di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeno e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione dei contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini dell’assunzione di bevande contenenti caffeina è necessario modificare la dose di clozapina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando ad un aumento del rischio degli effetti avversi.

Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 può portare ad una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo) la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni L’uso concomitante di litio o altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma gravi di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è stato ancora determinato. Il trattamento concomitante di clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia. Se l’uso concomitante di clozapina e acido valproico è necessario, è richiesto un attento monitoraggio. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e gli antiaritmici di tipo 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 2 che segue. La lista non è esaustiva. Tabella 4: Interazioni più comuni tra clozapina e altri medicinal

Farmaco Interazioni Commenti Farmaci con effetto mielosoppressivo (es. carbamazapina, cloramfenicolo), sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo. Clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Benzodiazepine L'uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Le segnalazioni suggeriscono che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine. Anticolinergici Clozapina potenzia l’azione di queste sostanze attraverso un’attività anticolinergica additiva. Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anticolinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione. Antipertensivi Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di queste sostanze tramite i suoi effetti simpaticomimetici antagonisti. Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione della dose. Alcol, Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), farmaci depressori del SNC, compresi narcotici e benzodiazepine Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verificano depressione del SNC additiva e interferenze sulle performance cognitiva e motoria. Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente ad altri Farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari. Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina) Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze a causa dello spiazzamento dalle proteine plasmatiche. I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze e, le dosi di queste ultime aggiustate se necessario.

Fenitoina L'aggiunta di fenitoina al regime con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina. Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici. Litio L'uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppo di sindrome neurolettica maligna (SNM). Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM. Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo) L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina. Si deve considerare una potenziale efficacia ridotta della clozapina. Sostanze che inibiscono il CYP1A2, come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina. Possibilità di aumento degli effetti avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione concomitante di medicinali che inbiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto potrebbe verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto dell’inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Sono disponibili solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si deve esercitare cautela nel prescrivere il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali suggeriscono che clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; pertanto le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono allattare al seno. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/Kg, che corrisponde a una dose equivalente nell’uomo di 6,4 mg/Kg o circa un terzo della dose umana consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a clozapina può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Le donne in età fertile devono assumere adeguate misure contraccettive.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Data la capacità di clozapina di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si devono evitare attività quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4). A causa di questo rischio, il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, alle psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6 %) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico Lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può portare a sepsi e risultare fatale. Poichè al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi potenzialmente fatale è richiesta la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). La tabella 5 che segue riassume l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 5: Stima dell’incidenza dell’agranulocitosi1 Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona2 di osservazione settimane 0-18 32,0 settimane 19-52 2,3 settimane 53 e oltre 1,8 1 Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. 2 il valore tempo-persona è la somma delle unità di individuali tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio 100.000 settimane– persona possono essere osservate in 1.000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane (100*1.000= 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500= 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione del diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente d

17 iperglicemia, trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti e, in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione, e capogiri. Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta–onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi hanno più probabilità di verificarsi quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tali casi la dose deve essere ridotta e se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con clozapina può verificarsi delirium. Molto raramente è stata segnalata discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici, si è osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’entità della titolazione della dose. Con clozapina è stato segnalato collasso circolatorio in seguito a profonda ipotensione, in particolare associato a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici, compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T, che si sono normalizzate dopo la sospensione della clozapina. Il significato clinico di queste alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli dell’infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli sopra indicati sono quelli simil-influenzali. E’ noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratori

Molto raramente si sono verificati depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate sia stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo (vedere paragrafo 4.4). Raramente il trattamento con clozapina è stato associato a disfagia. Può presentarsi aspirazione dell’alimento ingerito in pazienti che presentano disfagia o in conseguenza a sovradosaggio acuto. Patologie epatobiliari Possono verificarsi aumenti transitori asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sono stati segnalati casi molto rari di priapismo. Patologie sistemiche Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse: La tabella che segue (Tabella 6) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 6: Stima della frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzandoi seguenti parametri: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Non nota: Sepsi* Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria /neutropenia, eosinofilia, leucocitosi Non comune Agranulocitosi Raro Anemia Molto raro Trombocitopenia, trombocitemia Disturbi del sistema immunitario Non nota Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie endocrine Non nota Pseudofeocromocitoma* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento di peso Raro Diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio, obesità* Molto raro Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemi

Disturbi psichiatrici Comune Disartria Non comune Disfemia Raro Agitazione, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Molto comune Sonnolenza/sedazione, capogiri Comune Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremore, rigidità, cefalea Non comune Sindrome Neurolettica Maligna Raro Confusione, delirium Molto raro Discinesia tardiva, sintomi ossessivo/compulsivi Non nota Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento)*, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*, sindrome delle gambe senza riposo * Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Patologie cardiache Molto comune Tachiardia Comune Alterazioni elettrocardiografiche Raro Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico Molto raro Cardiomiopatia, arresto cardiaco Non nota Infarto del miocardio*, **, miocardite*, **, dolore toracico/angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incompetenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina* Patologie vascolari Comune Sincope, ipotensione posturale, ipertensione Raro Tromboembolia Non nota Ipotensione*, tromboembolia venosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono essere fatali, sindrome da apnea nel sonno*. Molto raro Depressione respiratoria/arresto respiratorio Non nota Versamento pleurico*, congestione nasale* Patologie gastrointestinali Molto comune Stipsi, ipersalivazione Comune Nausea, vomito, anoressia, bocca secca Raro Disfagia Molto raro Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide Non nota Megacolon*, **, infarto/ischemia intestinale*, **, necrosi intestinale*, **, ulcerazione intestinale*, ** e, perforazione intestinale*, **, diarrea *, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite* Patologie epatobiliari Comune Enzimi epatici elevati Raro Pancreatite, epatite, ittero colestatico Molto raro Necrosi epatica fulminante Non nota Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che portano a conseguenze pericolose per la vita, come danno al fegato (epatico, colestatico e misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato* Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto raro Reazioni cutanee Non nota Disturbi della pigmentazione* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettiv

Non nota Rabdomiolisi*, debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico* Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Molto raro Nefrite tubulointerstiziale Non nota Insufficienza renale*, enuresi notturna* Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non nota Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Priapismo Non nota Eiaculazione retrograda* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Ipertermia benigna, disturbi della sudorazione/regolazione della temperatura, febbre, affaticamento Molto raro Morte improvvisa inspiegabile Non nota: Polisierosite* Esami diagnostici Raro CPK aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Raro Cadute (associate a convulsioni indotte da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale)* *Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura. ** Queste reazioni avverse al farmaco sono state talvolta fatali. Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e prolungamento del tratto QT che possono essere associate a torsioni di punta, sebbene non ci sia alcuna relazione causale definitiva con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, per i quali sono disponibili informazioni sull’esito, la mortalità fino ad ora è di circa il 12%. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori ai 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo un sovradosaggio superiore ai 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a clozapina, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita, e in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 a 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti fatali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per clozapina. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. E’ improbabile che la dialisi peritoneale e l’emodialisi siano efficaci. Trattamento sintomatico, sotto continu

21 monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, monitoraggio degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di epinefrina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione a causa della possibilità di una “inversione degli effetti dell’epinefrina”. E’ necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, a causa della possibilità di reazioni tardive.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, oxazepine, tiazepine e oxepine. Codice ATC: N05AH02. Meccanismo d’azione Clozapina ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici. In esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata affinità per il recettore D4. Effetti farmacodinamici Clozapina ha potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e effetti inibitori della reazione eccitatoria. Ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche. Efficacia e sicurezza clinica Clinicamente clozapina produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici. In questi casi, clozapina si è dimostrata efficace nell’alleviare sia i sintomi positivi sia quelli negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata. In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, è stato osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score. E’ stato inoltre descritto un miglioramento in alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive. Rispetto ai classici antipsicotici, clozapina produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, clozapina provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando così effetti avversi quali ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza. Una reazione avversa potenzialmente grave causata dalla terapia con clozapina è l’insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui incidenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. Alla luce di questo rischio, l’uso di clozapina deve essere limitato a pazienti resistenti al trattamento o, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, a pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche, (vedere paragrafo 4.1), e che possono essere sottoposti a regolari esami del sangue (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento di clozapina somministrata per via orale va dal 90% al 95%; né la velocità né l’entità dell’assorbimento sono influenzate dal cibo. Clozapina è soggetta a moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta dal 50 al 60%.

Distribuzione Allo stato stazionario, con due somministrazioni al giorno, il picco dei livelli ematici si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: da 0,4 a 4,2 ore), e il volume di distribuzione è di 1,6 l/Kg. Clozapina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione/metabolismo Clozapina è quasi completamente metabolizzato prima dell’escrezione dal CYP1A2 e CYP3A4 e in parte da CYP2C19 e CYP2D6. Dei suoi principali metaboliti solo il metabolita demetil si è dimostrato attivo. Le sue attività farmacologiche sono simili a quella di clozapina, ma sono considerevolmente più deboli e di minor durata. Eliminazione La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita media di 12 ore (intervallo: da 6 a 26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Nelle urine e nelle feci si trovano solo tracce di farmaco immodificato, in quanto circa il 50% della dose somministrata viene escreta come metaboliti nelle urine e il 30% nelle feci. Linearità/Non-linearità Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-proporzionali dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), e delle concentrazioni plasmatiche di picco e minime.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno (per la tossicità riproduttiva, vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone K30 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister Alluminio-PVC/PVDC Confezioni: 25 mg: 7, 14, 28, 30,40, 50, 100 o 500 compresse in blister 50 mg: 28, 30, 40, 50 o 100 compresse in blister 100 mg: 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 100 o 500 compresse in blister 200 mg: 40, 100 compresse in blister E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare della autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta 08039-Barcelona, Spagna.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043807015 - "25 Mg Compresse" 7 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807027 - "25 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807039 - "25 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807041 - "25 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807054 - "25 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807066 - "25 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807078 - "25 Mg Compresse" 500 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807229 – “25 mg compresse” 40 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807080 - "50 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807092 - "50 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807104 - "50 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807116 - "50 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807231 – “50 mg compresse” 40 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807128 - "100 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807130 - "100 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807142 - "100 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807155 - "100 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807167 - "100 Mg Compresse" 60 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807179 - "100 Mg Compresse" 84 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807181 - "100 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807193 - "100 Mg Compresse" 500 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807243 – “100 mg compresse “ 40 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807205 - "200 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 043807217 – “200 mg compresse” 40 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo della autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 novembre 2017 Data del rinnovo più recente:

24

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026