CLOZAPINA HEXAL

1. Denominazione del medicinale

CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 25 mg di clozapina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 35.2 mg di lattosio (come monoidrato) Ogni compressa contiene: 100 mg di clozapina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 140,8 mg di lattosio (come monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. 25 mg compresse Rotonde, di colore giallo chiaro, con linea di frattura su un lato e incisa con C 25 Le compresse possono essere divise in dosi uguali. 100 mg compresse: Rotonde, di colore giallo chiaro, con incisione a foglia di trifoglio. Le compresse possono essere divise in quattro dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della schizofrenia resistente La Clozapina è indicata in pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e in pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un farmaco antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi durante il corso del morbo di Parkinson La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose deve essere aggiustata su base individuale. Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. Una titolazione prudente e uno schema posologico diviso sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, attacchi epilettici e sedazione. L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta assoluta dei neutrofili  1500/mm3 (1.5 x 109/L) entro valori normali standardizzati. Un aggiustamento della dose è indicato in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia antipsicotica alla Clozapina In generale si raccomanda di non utilizzare la clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con clozapina in un paziente già in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro antipsicotico. Si raccomandano i seguenti schemi posologici: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno 12,5 mg una o due volte, seguiti da 25 mg una o due volte il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere una dose fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Comunque, per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere controllati efficacemente con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione della dose. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale. Termine della terapia Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapi

In pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentarla a livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento posologico sia effettuato con estrema cautela. Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die assunti alla sera. Il successivo aumento di dose si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino a una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. Intervallo terapeutico La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana a una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, la dose può essere cautamente aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana. Dose massima La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dose devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci antiparkinsoniani. Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, la dose di Clozapina può essere aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia Si raccomanda una graduale riduzione della dose con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In tale situazione, è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente. Popolazioni speciali Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere clozapina con cautela insieme con un monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni di età non sono ancora state stabilite. Il farmaco non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose particolarmente bassa (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dose non superiori a 25 mg/die. Modo di somministrazione Clozapina è somministrato per via orale.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1. • Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. • Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). • Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina. • Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di antipsicotici depot. • Alterata funzione del midollo osseo. • Epilessia non controllata. • Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. • Collasso circolatorio e/o depressione del SNC (Sistema nervoso centrale) di qualunque origine. • Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite). • Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. • Ileo paralitico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Agranulocitosi La Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza dell’agranulocitosi e il tasso di mortalità in pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando è stato introdotto il monitoraggio della conta assoluta dei neutrofili (ANC). Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate. A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 e: • che hanno inizialmente una conta assoluta dei neutrofili  1500/mm3 (1.5 x 109/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm3 (1.0x109 /L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata,

• in cui una conta assoluta dei neutrofili può essere effettuata settimanalmente durante le prime 18 settimane, e poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'ANC deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi”), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all’esame fisico, dovranno essere indirizzati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. I medici che prescrivono il farmaco devono osservare pienamente le misure di sicurezza richieste. Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i pazienti non abbiano avuto in precedenza effetti ematologici indesiderati dovuti alla Clozapina, per i quali si è reso necessario interrompere la terapia. Le prescrizioni non devono essere fornite al paziente per periodi più lunghi dell’intervallo tra due conte ematiche. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina, in qualunque momento durante il trattamento, se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1000/mm3 (1.0 x 109/L). I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina. A ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico se comincia a svilupparsi un qualunque tipo di infezione. Si deve porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo. I pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) devono essere tenuti in particolare considerazione e possono solo cominciare la terapia con Clozapina in accordo con un ematologo (vedere paragrafo "Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN)"). Monitoraggio della conta assoluta dei neutrofili (ANC) La conta ematica differenziale deve essere effettuata 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con conta assoluta dei neutrofili >1500/mm3 (1.5 x 109 /L ricevano Clozapina Hexal. Dopo l’inizio della regolare terapia con Clozapina, conta assoluta dei neutrofili deve essere eseguita e monitorata settimanalmente per le prime 18 settimanepoi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'AN

deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento, come indicato in precedenza, e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere “Bassa conta assoluta dei neutrofili” sotto). A ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione. Bassa conta assoluta dei neutrofili Se durante la terapia con Clozapina la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 1500/mm3 (1.5 x 109/L) e 1000/mm3 (1.0 x 109/L), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta assoluta dei neutrofili si stabilizza entro l’intervallo, rispettivamente, di 1000-1500/mm3 (1.0-1.5x 109/L), o a valori superiori. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Se durante il trattamento la conta conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1000/mm3 (1.0 x 109/L) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta ematica differenziale deve essere effettuata giornalmente e occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi che indicano una possibile infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli. In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata. Tabella 1 Misure da adottare con Clozapina Hexal a seconda dei valori di ANC per la popolazione generale Azione richiesta neutrofili/mm3 (L)  1500 ( 1.5 x 109) Continuazione del trattamento con Clozapina 1000 -1500 (1.0 x 109 – 1.5 x 109) Continuazione del trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana fino a stabilizzazione o aumento dei valori e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione. < 1000 ( 1.0 x 109) Sospensione immediata del trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitoraggio per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente. Se dopo la sospensione di Clozapina si verifica una ulteriore diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, con valori inferiori a 1000 mm3 (1.0 x 109/L), la gestione di tale situazione richiede l’intervento di un ematologo esperto.

Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata la soglia dell'ANC per l'inizio o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ≥ 1000/mm3 (1.0 × 109/L). Se l'ANC è compresa tra 500 e 999/ mm3 (0.5– 0.9×109/L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. Clozapina deve essere interrotta se l'ANC scende al di sotto di 500/mm3 (0.5 × 109/L). Tabella 2. Misure da adottare con clozapina a seconda dei valori di ANC per i pazienti affetti da BEN ANC/mm3 (/L) Azione richiesta ≥ 1000 (≥1.0x109 ) Proseguire il trattamento con Clozapina Hexal 500-999 (0.5x109 - 0.9x109 ) Proseguire il trattamento con Clozapina Hexal , prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all'aumento della conta e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione <500 (<0.5x109 ) Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina Hexal , prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l'anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l'infezione. Non esporre nuovamente il paziente. Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco. In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 2 anni senza episodi di neutropenia nei quali la terapia sia stata sospesa per cause diverse dalla neutropenia, non necessitano di riprendere il programma di monitoraggio settimanale, ma quello usato prima dell'interruzione, indipendentemente dalla durata dell 'interruzione (ovvero controlli annuali). In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL I pazienti che hanno assunto clozapina per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni o per più di 2 anni con episodi di neutropenia lieve che non ha portato all 'interruzione del trattamento, o pazienti il cui il trattamento è stato interrotto per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo più lungo, è necessario un monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento e occorre riaggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione completa, tali pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. La seguente Tabella 3 riassume il monitoraggio dell'ANC dopo l'interruzione di Clozapina Hexal. Tabella 3. Monitoraggio dell'ANC dopo la ripresa di Clozapina a seguito dell'interruzione del trattamento per altri motivi (non ematologici) Durata del trattamento prima dell’interruzione Episodi di neutropenia prima dell’interruzione Durata dell’interruzione Monitoraggio raccomandato dell'ANC ≥ 2 anni No Irrilevante Frequenza utilizzata prima dell'interruzione (ossia controlli annuali). ≥ 2 anni Si ≥ 3 giorni – 4 settimane Settimanalmente per 6 settimane. Dopo tale periodo, se non si verifica alcuna anomalia ematologica, monitorare a intervalli non superiori a 4 settimane. 18 settimane – 2 anni Si/No ≥ 3 giorni – 4 settimane ≥ 2 anni Si ≥4 settimane Settimanalmente per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensilmente; la dose deve essere rititolata > 18 settimane – 2 anni Si/No ≥4 settimane Altre precauzioni Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata in associazione alla clozapina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della DRESS e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono questa reazione, la clozapina deve essere sospesa immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo (se appropriato). Se il paziente ha sviluppato una DRESS durante l’uso di clozapina, il trattamento con clozapina non deve essere più ripreso in questo paziente. Eosinofili

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm3 (3.0 x 109/l); si deve riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa a valori inferiori a 1000/mm3 (1.0 x 109/l). Trombocitopenia Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm3 (50 x 109/l). Disturbi cardiovascolari Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. È più probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altre sostanze psicotrope (vedere paragrafo 4.5) e durante la titolazione della dose iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. I pazienti che iniziano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica. È necessario controllare la pressione sanguigna in ortostatismo e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento in pazienti con morbo di Parkinson. L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo, i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia in associazione con l’uso di Clozapina; queste segnalazioni includono anche esiti fatali. La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettarsi in pazienti con tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi simili all’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono presentarsi, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo. Nei pazienti a cui viene diagnosticata la cardiomiopatia durante il trattamento con Clozapina, c’è un rischio potenziale di sviluppare un’insufficienza della valvola mitrale. L’insufficienza della valvola mitrale è stata riportata in casi di cardiomiopatia correlati al trattamento con Clozapina. Questi casi di insufficienza della valvola mitrale hanno riportato rigurgito mitralico lieve o moderato in ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. Infarto del miocardio Ci sono state segnalazioni post-marketing di infarto del miocardio inclusi casi fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza di questi casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative. Prolungamento dell'intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare già nota o storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari Un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari è stato riscontrato in studi clinici randomizzati controllati con placebo nella popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolismo Poichè Clozapina Hexal può essere associata a tromboembolismo, si deve evitare l'immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) associati all’uso di farmaci antipsicotici. Dato che molti pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con Clozapina Hexal e devono essere adottate misure preventive. Attacchi epilettici I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere introdotto il trattamento antiepilettico. Effetti anticolinergici La Clozapina esercita un’attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l’organismo. È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale, che variano dalla stipsi all’occlusione intestinale, formazione di fecalomi, ileo paralitico, appendicite, megacolon e infarto intestinale/ischemia (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori possono aggravare la situazione. È fondamentale che la stipsi sia riconosciuta e trattata attivamente. Febbre Durante la terapia con Clozapina, in alcuni pazienti si può verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. Può essere associata occasionalmente con una diminuzione dell’ ANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione latente o dell’insorgere di una agranulocitosi. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilità che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, il trattamento con Clozapina Hexal deve essere interrotto immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadut

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Clozapina può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o farmaci che potrebbero esacerbare questi effetti, completare la valutazione del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e ricorrentemente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine. Cambiamenti metabolici I farmaci antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichè i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Non è ancora stato determinato il meccanismo di questa possibile associazione. Molto raramente, in pazienti senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare; alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio e la reintroduzione del farmaco provocava una ricaduta. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l'interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rebound da interruzione della terapia Reazioni acute da sospensione sono state segnalate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia (es. a causa di leucopenia) il paziente deve esser

RCP_CLOZAPINA_HEXAL attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati all’effetto colinergico di rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione epatica I pazienti con disturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la Clozapina, ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzione epatica. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate in pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l’aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso. Può essere ripreso (vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4.2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano. In questi casi, dopo la reintroduzione di Clozapina Hexal, la funzione epatica deve essere strettamente monitorata. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni In pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento ad una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con funzione cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono essere, inoltre, particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi. Aumento della mortalità nelle persone anziane con demenza I dati di due grandi studi osservazionali hanno rivelato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici mostravano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto ai non trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una stima certa della grandezza precisa del rischio e la causa dell'aumentato rischio non è nota. Clozapina non è approvato per il trattamento della demenza correlata a disturbi comportamentali. Clozapina contiene lattosio e sodio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3).

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni (inclusi gli aggiustamenti della dose) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri farmaci prevalentemente -adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre la dose di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e la fluvoxamina un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Alcuni degli altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare la dose di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli eventi avversi.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti possono essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. l trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta dalla clozapina. È richiesto un attento monitoraggio, qualora sia necessario l'uso concomitante di clozapina e acido valproico. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6. Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per aumentare l'intervallo QTc, o causare squilibrio elettrolitico. Nella Tabella 2 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri medicinali. La lista non è una completa. Tabella 2: Elenco delle più comuni interazioni con la Clozapina Farmaco Interazioni Commenti Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, farmaci citotossici e iniezioni depot a lunga durata di Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri farmaci che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3)

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Farmaco Interazioni Commenti antipsicotici Benzodiazepine L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine Anticolinergici La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione Antiipertensivi La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione a farmaci antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri principi attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina) La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di spiazzamento dalle proteine plasmatiche È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine Fenitoina L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della frequenza dei sintomi psicotici Litio L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM) Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo) L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapin

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Farmaco Interazioni Commenti Farmaci che inibiscono il citocromo CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina), perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) L’uso concomitante può far aumentare i livelli di clozapina. Si deve tenere in considerazione la possibilità di aumento degli effetti avversi. E’ richiesta attenzione anche quando si interrompono i medicinali concomitanti che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4, poiché possono diminuire i livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Per la clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici (incluso Clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento al seno Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno. Fertilità I dati limitati sugli effetti della clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Devono essere pertanto prese adeguate misure contraccettive nelle donne in età fertile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

A causa della capacità della Clozapina di indurre sedazione e di abbassare la soglia epilettica, occorre evitare attività come la guida dei veicoli o l’utilizzo di macchinari, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Malignità ematologica Studi epidemiologici hanno mostrato un’associazione dipendente dalla dose cumulativa e dalla durata del trattamento tra clozapina e malignità ematologica. In un ampio studio di coorte, il rischio assoluto di sviluppare una malignità ematologica è risultato pari a 61 casi per 100 000 annipersona nei pazienti trattati con clozapina, rispetto a 41 casi per 100 000 anni-persona in quelli che ricevevano altri antipsicotici, corrispondenti allo 0,7% nei soggetti in terapia con clozapina rispetto allo 0,5% nell’altro gruppo, su un follow-up medio di 12,3 anni. Un’elevata esposizione cumulativa alla clozapina è stata associata a un odds ratio aggiustato (aOR) di 3,35 (IC al 95%: 2,225,05) e una durata del trattamento ≥5 anni a un aOR di 2,94 (IC al 95%: 2,07-4,17). È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta anche per il linfoma, con un aOR di 4,06 (IC al 95%: 2,60-6,33) allo stesso valore soglia di dose cumulativa. Non è noto in quale misura il monitoraggio ematologico dei pazienti trattati con clozapina possa contribuire a queste stime. Patologie del sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all’uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l’immediata sospensione del trattamento per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dell’ ANC (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 3 di seguito riassume l’incidenza stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina. Tabella 3: Incidenza stimata di agranulocitosi1 Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000 individui-settimane2 di osservazione Settimane 0-18 32,0 Settimane 19-52 2,3 Settimane 53 e successive 1,8

RCP_CLOZAPINA_HEXAL 1 Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001. 2 Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti alla Clozapina prima di sviluppare l’agranulocitosi. Per esempio, 100.000 individui-settimane si possono osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000), o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200×500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa dell’agranulocitosi nel registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito (da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito durante il trattamento con Clozapina. Molto raramente in pazienti in terapia con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi/ coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini. La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. È più probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti della dose e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. La carbamazepina deve essere evitata per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri anticonvulsivanti. In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio. Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che erano stati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei quali si era sviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina. Patologie cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’ampiezza della titolazione della dose. In associazione con la Clozapina è stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli osservati con altri antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmie cardiache, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi due mesi dall’inizio della terapia con Clozapina. La cardiomiopatia è comparsa generalmente più avanti durante il trattamento. È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%) e di pericardite/versamento pericardico; non è noto, tuttavia, se l’eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina. Patologie vascolari Sono stati segnalati rari casi di tromboembolismo. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Si sono verificati molto raramente depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può comparire ileo (vedere paragrafo 4.4). Raramente, il trattamento con Clozapina può associarsi a disfagia. In pazienti con disfagia, o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si può verificare aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, è stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l’ittero, si deve sospendere la Clozapina (vedere paragrafo 4.4). In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta. Patologie renali e urinarie Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con Clozapina.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altre molecole attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella seguente (tabella 4) riassume gli effetti indesiderati raccolti da segnalazioni fatte spontaneamente o durante studi clinici. Tabella 4: Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche Gli effetti indesiderati sono suddivisi per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1000), molto raro (≤ 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Non nota Sepsi* Tumori benigni, maligni e non specificati (incluse cisti e polipi) Non nota Malignità ematologica Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Non comune Raro Molto raro -Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi -Agranulocitosi - Anemia -Trombocitopenia -Trombocitemia Disturbi del sistema immunitario Non nota Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie endocrine Non nota -Pseudofeocromocitoma* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Raro Molto raro -Aumento di peso -Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito, obesità* -Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia Disturbi psichiatrici Comune Non comune Raro - Disartria - Disfemia -Irrequietezza, agitazione Patologie del sistema nervos

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota -Sonnolenza/sedazione, capogiri - Cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche - Sindrome neurolettica maligna -Stato confusionale, delirio -Discinesia tardiva, sintomi ossessivi-compulsivi - Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento)*, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*, sindrome delle gambe senza riposo Patologie dell’occhio - Visione offuscata Patologie cardiache Molto comune Comune Raro Molto raro Non nota -Tachicardia -Cambiamenti nell’ECG -Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico - Cardiomiopatia, arresto cardiaco - Infarto del miocardio fatale*, miocardite *,, dolore al petto/angina pectoris *, fibrillazione atriale*, palpitazione*, insufficienza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia collegata a clozapina* Patologie vascolari Comune Raro Non nota -Ipertensione, ipotensione posturale, sincope - Tromboembolismo -Ipotensione*, Tromboembolismo venoso Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Molto raro Non nota -Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione del tratto respiratorio inferiore che può essere fatale, sindrome da apnea nel sonno* - Depressione/arresto respiratorio - Effusione pleurica*, congestione nasale * Patologie gastrointestinali Molto comune Comune Raro Molto raro Non nota - Stipsi, ipersalivazione - Nausea, vomito, anoressia, bocca secca - Disfagia - Ingrossamento della ghiandola parotide, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci Megacolon *, , infarto/ ischemia intestinale *, , necrosi intestinale*,**, ulcera intestinale*,** e perforazione intestinale*,** diarrea*, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*, appendicite *,**,*** Patologie epatobiliari Comune Raro Molto raro Non nota - Aumento degli enzimi epatici - Epatite, ittero colestatico, pancreatite - Necrosi epatica fulminante - Steatosi epatica *, necrosi epatica *, epatotossicità *, fibrosi epatica *, cirrosi epatica *,

RCP_CLOZAPINA_HEXAL disturbi epatici, tra cui quegli eventi epatici che portano a conseguenze pericolose per la vita come danni al fegato (epatici, colestatici e misti), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Non nota - Reazioni cutanee - Disturbi della pigmentazione* Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Non nota - Rabdomiolisi*, debolezza muscolare *, spasmi muscolari *, dolore muscolare *, lupus eritematoso sistemico* Patologie renali e urinarie Comune Molto raro Non nota - Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria - Nefrite tubulointerstiziale - Insufficienza renale*, enuresi notturna* Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non nota - Sindrome d’astinenza neonatale (vedere sezione 4.6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Non nota - Priapismo - Eiaculazione retrograda* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Molto raro Non nota -Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura -Morte improvvisa senza causa apparente -Polisierosite Esami diagnostici Raro -Elevazione dei valori CPK Traumi, avvelenamento e complicazioni procedurali Non comuni Cadute (associate a convulsioni indotte da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale)* * Reazioni avverse che derivano dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura. ** queste reazioni avverse a volte sono state fatali *** Compresa appendicite perforata Casi molto rari di tachicardia ventricolare e prolungamento dell'intervallo QT, che possono essere associati a torsione di punta sono stati osservati anche se non esiste una relazione conclusiva causale con l'uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%. La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite causata da aspirazione e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg. Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg. Tuttavia, l’assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte. Nei bambini piccoli l’assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale. Sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per Clozapina Hexal. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall’assunzione di clozapina. Difficilmente la dialisi peritoneale e l’emodialisi possono essere efficaci. Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di adrenalina per il trattamento dell’ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito”. È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici. (diazepine, oxazepine e tiazepine) Codice ATC: N05AH02 Meccanismo d’azione È stato dimostrato che la Clozapina è un antipsicotico diverso da quelli classici. Negli esperimenti farmacologici il composto non induce catalessi o inibizione del comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Esercita solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma ha una elevata potenza per il recettore D4. Effetti farmacodinamici Clozapina ha potenti effetti anti-alfa-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione di risveglio. Possiede, inoltre, proprietà antiserotoninergiche. Efficacia e sicurezza clinic

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Clinicamente, la Clozapina induce una sedazione rapida e marcata ed esercita effetti antipsicotici nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento con altri trattamenti farmacologici. In questi casi, soprattutto nelle sperimentazioni a breve termine, la Clozapina si è dimostrata efficace nel migliorare i sintomi schizofrenici sia positivi che negativi. In una sperimentazione clinica in aperto, condotta su 319 pazienti resistenti trattati per 12 mesi, si è osservato un miglioramento clinicamente rilevante nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come una riduzione approssimativamente del 20% rispetto al livello basale, facendo riferimento al “Brief Psychiatric Rating Scale Score”. Inoltre, è stato descritto un miglioramento in alcuni aspetti della disfunzione cognitiva. Rispetto agli antipsicotici classici la Clozapina induce meno reazioni extrapiramidali gravi, come la distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Contrariamente agli antipsicotici classici, la Clozapina induce un modesto, se non nullo, aumento della prolattina, evitando in tal modo reazioni avverse come la ginecomastia, l’amenorrea, la galattorrea e l’impotenza. Effetti indesiderati potenzialmente gravi causati dalla terapia con Clozapina sono la granulocitopenia e l’agranulocitosi, che si verificano con un’incidenza stimata, rispettivamente, del 3% e del 0,7%. In considerazione di tale rischio, l’uso della Clozapina deve essere limitato ai pazienti che sono resistenti al trattamento o ai pazienti con psicosi in corso di Morbo di Parkinson nei quali altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1) e nei quali possono essere effettuati controlli ematologici regolari (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento della Clozapina assunta per via orale è del 90-95%; né la velocità né l’entità dell’assorbimento sono influenzati dall’assunzione di cibo. La Clozapina è soggetta a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50-60%. Distribuzione Con due somministrazioni giornaliere, allo stato stazionario il picco ematico si raggiunge in media dopo 2,1 ore (intervallo: da 0,4 a 4,2 ore) e il volume di distribuzione è 1,6 l/kg. La Clozapina è legata approssimativamente per il 95% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione/eliminazione La Clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell’escrezione da CYP1A2 e CYP3A4, e in parte da CYP2C19 e CYP2D6. Dei principali metaboliti solo il metabolita demetilico si è dimostrato attivo. Le sue azioni farmacologiche sono simili a quelle della Clozapina, ma sono nettamente più deboli e di breve durata. Eliminazione La sua eliminazione è bifasica, con una emivita terminale media di 12 ore (intervallo: da 6 a 26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg pe

RCP_CLOZAPINA_HEXAL almeno 7 giorni. Nelle urine e nelle feci sono evidenziabili solo tracce di clozapina immodificata; circa il 50% della dose somministrata è escreta come metaboliti nelle urine ed il 30% nelle feci. Linearità/non-linearità Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano alcun particolare pericolo per l’uomo, come evidenziato dagli studi convenzionali condotti sulla sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e sul potenziale carcinogenico (per la tossicità sul sistema riproduttivo vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Povidone (K25) Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (tipo A) Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Blister: PVC / alluminio: 3 anni. Blister (PP / alluminio): 4 anni. Flacone HDPE: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio o PP/alluminio o sono confezionate in flaconi HDPE con tappi a vite PE e inserite in una scatola di cartone.

RCP_CLOZAPINA_HEXAL Confezioni: 25 mg compresse: Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10×50, 100×50 compresse 10 x 50 e 100 x 50 compresse solo per uso ospedaliero. Flaconi HDPE (solo per uso ospedaliero) 250 e 500 compresse 100 mg compresse: Blister: 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 10×50, 100×50 compresse 10 x 50 e 100 x 50 compresse solo per uso ospedaliero. Flaconi HDPE (solo per uso ospedaliero) 250 e 500 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“25 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638017 “25 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638029 “25 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638031 “25 MG COMPRESSE” 40 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638043 “25 MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638056 “25 MG COMPRESSE” 84 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638068 “25 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638070 “25 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638082 “25 MG COMPRESSE” 10X50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638094 “25 MG COMPRESSE” 100X50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638106 “25 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638118 “25 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638120 “25 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638132 “25 MG COMPRESSE” 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638144 “25 MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638157 “25 MG COMPRESSE” 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638169 “25 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638171 “25 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638183

RCP_CLOZAPINA_HEXAL “25 MG COMPRESSE” 10X50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638195 “25 MG COMPRESSE” 100X50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638207 “100 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638219 “100 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638221 “100 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638233 “100 MG COMPRESSE” 40 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638245 “100 MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638258 “100 MG COMPRESSE” 60 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638260 “100 MG COMPRESSE” 84 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638272 “100 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638284 “100 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638296 “100 MG COMPRESSE” 10X50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638308 “100 MG COMPRESSE” 100X50 COMPRESSE IN BLISTER PP/AL AIC: 036638310 “100 MG COMPRESSE” 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638322 “100 MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638334 “100 MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638346 “100 MG COMPRESSE” 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638359 “100 MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638361 “100 MG COMPRESSE” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638373 “100 MG COMPRESSE” 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638385 “100 MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638397 “100 MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638409 “100 MG COMPRESSE” 10x50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638411 “100 MG COMPRESSE” 100x50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL AIC: 036638423 “25 MG COMPRESSE” 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE AIC: 036638435 “100 MG COMPRESSE” 500 COMPRESSE IN FLACONE HDPEAIC: 036638447 “25 MG COMPRESSE” 250 COMPRESSE IN FLACONE HDPE AIC: 036638450 “100 MG COMPRESSE” 250 COMPRESSE IN FLACONE HDPE AIC: 036638462

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 30 Novembre 2005 Data dell’ultimo rinnovo: 1 Ottobre 2015

10. Data di revisione del testo