LEPONEX

1. Denominazione del medicinale

Leponex 25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene anche 48,0 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati. Lettere “L/O” separate da una linea angolare di frattura su un lato e scritta circolare “CLOZ” sul lato opposto. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Schizofrenia resistente al trattamento Il trattamento con Leponex è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson Il trattamento con Leponex è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili con questo dosaggio, sono disponibili anche altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L’inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato a pazienti con una ANC ≥ 1 500/mm3 (1,5x109 /l) del range di normalità. La dose deve essere modificata in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia antipsicotica a Leponex In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia inizial

Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25–50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2–3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50–100 mg ogni 3–4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico può essere ottenuto con 200–450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1–2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Intervallo terapeutico La dose media efficace è generalmente compresa tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tentare un cauto aumento del dosaggio con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci antiParkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può tentare ancora un aumento del dosaggio di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra). Interruzione della terapia Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono assumere Leponex con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di Leponex in bambini o adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione Leponex è somministrato oralmente.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici. - Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia). - Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex. - Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere evitato. - Alterazione della funzione midollare. - Epilessia non controllata. - Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. - Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa. - Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite). - Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica. - Ileo paralitico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata in associazione alla clozapina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della DRESS e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono questa reazione, la clozapina deve essere sospesa immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo (se appropriato). Se il paziente ha sviluppato una DRESS durante l'uso di clozapina, il trattamento con clozapina non deve essere più ripreso in questo paziente. Agranulocitosi Leponex può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l’uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • che presentano inizialmente valori normali relativi ai neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5x109 /L) nella popolazione generale e ≥ 1 000/ mm3 (1,0x109 /L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • a pazienti in cui la conta dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1000/mm3 (1,0x109 /l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro “caregivers” (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco.

I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna (BEN), i quali potranno essere sottoposti a trattamento con Leponex solo con il consenso dell’ematologo (vedere paragrafo “Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN)”). Monitoraggio della conta dei granulociti neutrofili (ANC) L’esame della formula leucocitaria deve essere eseguita nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con Leponex, per assicurarsi che solo i pazienti con valore dei granulociti neutrofili  1500/mm3 (1,5x109 /l) ricevano Leponex. Dopo l’inizio del trattamento con Leponex una regolare conta dei granulociti neutrofili deve essere monitorata settimanalmente durante le prime 18 settimane, e poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex, come indicato in precedenza, e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta dei granulociti neutrofili”). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente l’esame della formula leucocitaria. Bassa conta dei granulociti neutrofili Qualora, durante il trattamento con Leponex, il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra 1500/mm3 (1,5x109 /l) e 1000/mm3 (1,0x109 /l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzi tra 1000-1500/mm3 (1,0-1,5x109 /l) o non raggiungano valori più alti. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. In caso di conta del valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1000/mm3 (1,0x109 /l), il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente sospeso. L’esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Leponex dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo la sospensione della terapia con Leponex, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1. Misure da adottare con Leponex a seconda dei valori di ANC per la popolazione generale Conta delle cellule ematiche Azioni necessarie Granulociti neutrofili /mm3 (/l)  15000 (1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con Leponex Tra 1000 e 15000 (1,0x109 e 1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con Leponex, emocromo due volte a settimana sino a stabilizzazione o aumento dei valori e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione.

7 <1000 (<1,0x109 ) Interruzione immediata trattamento con Leponex, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni. Non riesporre il paziente al farmaco. Se, dopo la sospensione del trattamento con Leponex, scende il valore assoluto dei granulociti neutrofili sotto i 1000/mm3 (1,0x109 /l), è necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo. Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata la soglia dell’ANC per l’inizio o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ≥ 1 000/mm3 (1,0 × 109 /L). Se l’ANC è compresa tra 500 e 999/ mm3 (0,5–0,9×109 /L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. Clozapina deve essere interrotta se l’ANC scende al di sotto di 500/ mm3 (0,5 × 109 /L). Tabella 2. Misure da adottare con Leponex a seconda dei valori di ANC per i pazienti affetti da BEN ANC/mm3 (/L) Misure da adottare ≥ 1 000 (≥ 1,0x109) Proseguire il trattamento con Leponex 500-999 (0,5x109-0,9x109) Proseguire il trattamento con Leponex, prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all’aumento della conta e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione. <500 (<0,5x109) Interrompere immediatamente il trattamento con Leponex prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l’anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l’infezione. Non esporre nuovamente il paziente. Sospensione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali il trattamento con Leponex è stato interrotto a causa di una riduzione della conta dei granulociti neutrofili non devono più assumere Leponex (vedi sopra). Si raccomanda al medico di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misure necessarie affinché il paziente non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina. I pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane in caso di interruzione completa. Sospensione della terapia per altri motivi Nei pazienti in trattamento con Leponex da oltre due anni senza episodi di neutropenia e nei quali la terapia sia stata sospesa per cause diverse dalla neutropenia, non necessitano di riprendere il programma di monitoraggio settimanale, ma quello usato prima dell’interruzione, indipendentemente dalla durata dell’interruzione (ovvero controlli annuali). In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. I pazienti che hanno assunto Leponex per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni o per più di 2 anni con episodi di neutropenia lieve che non ha portato all’interruzione del trattamento, o i pazienti il cui trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta dei granulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione completa, tali pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane.

La seguente tabella 3 riassume il monitoraggio dell’ANC dopo l’interruzione di Leponex Tabella 3. Monitoraggio dell’ANC dopo la ripresa di clozapina a seguito dell’interruzione del trattamento per altri motivi (non ematologici) Durata del trattamento prima dell’interruzione Episodi di neutropenia prima dell’interruzione Durata dell’interruzione Monitoraggio raccomandato dell’ANC ≥ 2 anni No Irrilevante Frequenza utilizzata prima dell’interruzione (ossia controlli annuali). ≥ 2 anni Sì ≥ 3 giorni - 4 settimane Settimanalmente per 6 settimane. Dopo tale periodo, se non si verifica alcuna anomalia ematologica, monitorare a intervalli non superiori a 4 settimane. > 18 settimane – 2 anni Sì/No ≥ 3 giorni - 4 settimane ≥ 2 anni Sì ≥4 settimane Settimanalmente per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensilmente; la dose deve essere rititolata. > 18 settimane – 2 anni Sì/No ≥4 settimane Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Eosinofilia In caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con Leponex se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0x109 /l) e di riprendere la terapia solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm3 (1,0x109 /l). Trombocitopenia In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3 (50x109 /l). Disturbi cardiovascolari Durante il trattamento con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente può verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l’uso concomitante di una benzodiazepina o qualsiasi altro agente psicotropo (vedere paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale del trattamento in associazione a un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta. L’analisi dei dati disponibili di sicurezza suggerisce che l’uso di Leponex è associato a un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali. Sono stati anche segnalati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcun

9 con esito fatale, in associazione all’uso di Leponex. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. Se si sospetta l’insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Leponex, è possibile sviluppare l'incontinenza della valvola mitralica. L'incontinenza della valvola mitralica è stata segnalata nei casi di cardiomiopatia legata al trattamento con Leponex. Questi casi di incontinenza della valvola mitralica hanno segnalato il rigurgito mitrale sia lieve che moderato sull’ ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più ricevere Leponex. Infarto del miocardio Successivamente alla commercializzazione ci sono state inoltre alcune segnalazioni di infarto del miocardio, inclusi casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative. Prolungamento dell’intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolia Poiché Leponex può essere associato a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) in associazione a farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con Leponex tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e adottare misure di prevenzione. Crisi convulsive I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Leponex, in quanto è stata rilevata l’insorgenza di convulsioni correlate alla dose. In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. Effetti anticolinergici Leponex possiede attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Leponex è stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all’ileo paralitico, all’appendicite, al megacolon e all’infarto/ischemia intestinale (vedere paragrafo 4.8). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, quali alcun

10 antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. È importante che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata. Febbre Durante il trattamento con Leponex possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione dellaANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l’eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Leponex deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadute Leponex può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, fare la valutazione del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e periodicamente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine. Alterazioni metaboliche I farmaci antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poiché i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow–up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l’iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l’interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rimbalzo da interruzione della terapi

Sono state segnalate reazioni acute in seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina: pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. in presenza di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il range di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con Leponex. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4.2). Durante la terapia con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Leponex, quali ritenzione urinaria e stipsi. Aumento della mortalità in persone anziane con demenza I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non è nota. Leponex non è approvato per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni per l’uso concomitante di Leponex con altri farmaci Sostanze note perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3). Leponex non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poiché si può potenziare l’effetto sedativo. Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi) Leponex può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/

12 respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Leponex può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa–adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare la dose di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze induttrici dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori di CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altre interazioni La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Il trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. E’ richiesto un attento monitoraggio, qualora sia necessario l’uso concomitante di clozapina e acido valproico. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra Leponex e altri medicinali è riportato nella Tabella 4. La lista non è esaustiva. Tabella 4: Interazioni più frequenti tra Leponex e altri medicinali Farmaco Interazioni Commenti Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d’azione Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo. Leponex non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Benzodiazepine L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine. Anticolinergici Leponex potenzia l’azione di questi farmaci tramite la sua attività anticolinergica additiva. Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anticolinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione. Antipertensivi Leponex può potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione simpaticomimetica antagonista. Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione. Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva. Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari.

Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina) Leponex può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche. I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste ultime aggiustate se necessario. Fenitoina L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Leponex può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina. Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici. Litio L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolettica maligna (SNM). Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM. Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo) L’uso concomitante può diminuire i livelli di clozapina. Si deve considerare la capacità potenziale di ridurre l’efficacia della clozapina. Sostanze che inibiscono il CYP1A2 come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina. Possibilità di aumento degli eventi avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione di medicinali che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto può verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Leponex) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità nell’uomo non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Si raccomanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vista la capacità di Leponex di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attività quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6 %) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Leponex. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della ANC(vedere paragrafo 4.4). In Tabella 5 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con Leponex. Tabella 5: Incidenza stimata di agranulocitosi1 Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane2 di osservazione settimane 0-18 32,0 settimane 19-52 2,3 settimane 53 e oltre 1,8 1 Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001. 2 Il valore persona–tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro furono esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona–settimane possono essere osservate in 1000 pazienti nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con Leponex, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portat

16 a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Le reazioni avverse molto comunemente osservate sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Leponex può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta–onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose–dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con Leponex, può verificarsi delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con Leponex. Patologie cardiache: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dall’entità dell’incremento posologico. Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S–T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento. Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con Leponex. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con Leponex. Patologie vascolari: Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Patologie gastrointestinali: Sono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente Leponex è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari: Sono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con Leponex deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali e urinarie: Sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con Leponex. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sono stati segnalati molto raramente casi di priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con Leponex da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella sottostante (Tabella 6) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 6: Stima di frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni Non nota: Sepsi* Tumori benigni, maligni e non specificati (incluse cisti e polipi) Non nota: Malignità ematologica Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Leucopenia/diminuzione conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi Non comune: Agranulocitosi Raro: Anemia Molto raro: Trombocitopenia, trombocitosi Disturbi del sistema immunitario Non nota: Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie endocrine Non nota: Pseudofeocromocitoma* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Aumento di peso Raro: Diabete mellito, alterazione della tolleranza al glucosio, obesità* Molto raro: Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici Comune: Disartria Non comune: Disfemia Raro: Irrequietezza, agitazione Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sonnolenza/sedazione, capogiri Comune: Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremori, rigidità, cefalea Non comune: Sindrome neurolettica maligna Raro: Confusione, delirium Molto raro: Discinesia tardiva, comportamenti ossessivo/compulsivi Non nota: Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento) *, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*, sindrome delle gambe senza riposo* Patologie dell’occhio Comune: Visione annebbiata Patologie cardiache Molto comune: Tachicardia Comune: Alterazioni elettrocardiografiche Raro: Collasso circolatorio, aritmia, miocardite, pericardite/versamento pericardico Molto raro: Cardiomiopatia, arresto cardiaco Non nota: Infarto del miocardio*, **, miocardite*, **, dolore toracico/angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incontinenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina* Patologie vascolari Comune: Sincope, ipotensione posturale, ipertensione Raro: Tromboembolia Non nota: Ipotensione*, tromboembolia venos

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono risultare fatali, sindrome da apnea nel sonno*. Molto raro: Depressione respiratoria/arresto respiratorio Non nota: Versamento pleurico*, congestione nasale* Patologie gastrointestinali Molto comune: Stipsi, ipersalivazione Comune: Nausea, vomito, anoressia, secchezza della bocca Raro: Disfagia Molto raro: Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide Non nota: Megacolon*, **, infarto/ischemia intestinale*, **, necrosi intestinale*, **, ulcerazione intestinale*, **, perforazione intestinale*, **, diarrea*, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*, appendicite *** Patologie epatobiliari Comune: Enzimi epatici elevati Raro: Pancreatite, epatite, ittero colestatico Molto raro: Necrosi epatica fulminante Non nota: Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che possono portare a conseguenze minacciose per la vita come danno al fegato (epatico, colestatico o misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto epatico* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: Reazioni cutanee Non nota: Disturbi della pigmentazione* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Rabdomiolisi*, debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico* Patologie renali e urinarie Comune: Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Molto raro: Nefrite tubulo-interstiziale Non nota: Insufficienza renale*, enuresi notturna* Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Non nota: Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Priapismo Non nota: Eiaculazione retrograda* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Ipertermia benigna, disturbi della regolazione della temperatura/sudorazione, febbre, stanchezza Molto raro: Non nota: Morte improvvisa inspiegabile Polisierosite* Esami diagnostici Raro: Non commune: Aumento della CPK Cadute (associate a svenimento indotto da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale) * * Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura ** Queste reazioni avverse sono in alcuni casi fatali *** Compresa l'appendicite perforata Descrizione di reazioni avverse selezionate Malignità ematologic

Studi epidemiologici hanno mostrato un’associazione dipendente dalla dose cumulativa e dalla durata del trattamento tra clozapina e malignità ematologica. In un ampio studio di coorte, il rischio assoluto di sviluppare una malignità ematologica è risultato pari a 61 casi per 100 000 anni-persona nei pazienti trattati con clozapina, rispetto a 41 casi per 100 000 anni-persona in quelli che ricevevano altri antipsicotici, corrispondenti allo 0,7% nei soggetti in terapia con clozapina rispetto allo 0,5% nell’altro gruppo, su un follow-up medio di 12,3 anni. Un’elevata esposizione cumulativa alla clozapina è stata associata a un odds ratio aggiustato (aOR) di 3,35 (IC al 95%: 2,22-5,05) e una durata del trattamento ≥5 anni con un aOR di 2,94 (IC al 95%: 2,07-4,17). È stata osservata anche una relazione dose-cumulativa risposta per il linfoma, con un aOR di 4,06 (IC al 95%: 2,60-6,33) allo stesso valore soglia di dose cumulativa. Non è noto in quale misura il monitoraggio ematologico dei pazienti trattati con clozapina possa contribuire a queste stime. Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e di prolungamento dell’intervallo QT che può essere associato a aritmia tipo “torsione di punta”, sebbene non ci sia alcuna relazione causale sicura con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l’esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a Leponex, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, vista offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per Leponex. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. La dialisi peritoneale e l’emodialisi non si sono rivelate efficaci. Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzione cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell’equilibrio acidobase. L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione in quanto esiste la possibilità di un effetto paradosso dell’adrenalina. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilità di insorgenza di reazioni tardive.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, oxazepine e tiazepine, Codice ATC: N05A H02

Meccanismo d’azione Leponex ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici. In esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata affinità per il recettore D4. Effetti farmacodinamici Leponex ha potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria. Ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche. Efficacia e sicurezza clinica Clinicamente Leponex produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici. In questi casi, Leponex si è dimostrato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata. In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si è osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score. È stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive. Rispetto ai classici antipsicotici, Leponex produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, Leponex provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando così eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza. Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con Leponex è l’insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. Pertanto l’uso di Leponex deve essere limitato a pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o a pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di Leponex somministrato per via orale è del 90-95%; la velocità e l’entità dell’assorbimento non sono influenzate dall’assunzione di cibo. Leponex è soggetto a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50–60%. Distribuzione Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore) e il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. Leponex si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione/Metabolismo Leponex è quasi completamente metabolizzato prima dell’escrezione da CYP1A2 e CYP3A4, e in parte da CYP2C19 e CYP2D6. Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si è dimostrato attivo. La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata. Eliminazione La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita terminale media di 12 ore (intervallo: 6-26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Nell’urina e nell

22 feci si trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell’urina, e il 30% nelle feci. Linearità/Non-linearità Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno (per la tossicità della riproduzione, vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Lista degli eccipienti

Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone (K 30) Talco Amido di mais Lattosio monoidrato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC/alluminio o PVC/PE/PVDC/alluminio Confezioni: 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 compresse. Confezioni ospedaliere: 500 (10x50) e 5000 (100x50) compresse. Blister divisibile per dose unitaria PVC/PVDC/alluminio o PVC/PE/PVDC/alluminio Confezioni: 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1, 100x1 compresse. Confezioni ospedaliere: 500 (10x50x1) e 5000 (100x50x1) compresse. Flaconi di polietilene bianco (PE) con polipropilene (PP), sigillati internamente e con chiusura a prova di bambino Confezione: 100 compresse. Confezione ospedaliera: 500 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione (delle autorizzazioni)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 028824579 - "25 Mg Compresse" 7 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824819 - "25 Mg Compresse" 7 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824581 - "25 Mg Compresse" 14 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824821 - "25 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824593 - "25 Mg Compresse" 20 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824833 - "25 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824011 - "25 Mg Compresse" 28 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824035 - "25 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824605 - "25 Mg Compresse" 30 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824845 - "25 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824617 - "25 Mg Compresse" 40 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824858 - "25 Mg Compresse" 40 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824629 - "25 Mg Compresse" 50 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824860 - "25 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824631 - "25 Mg Compresse" 60 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824872 - "25 Mg Compresse" 60 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824643 - "25 Mg Compresse" 84 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824884 - "25 Mg Compresse" 84 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824656 - "25 Mg Compresse" 98 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824896 - "25 Mg Compresse" 98 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824668 - "25 Mg Compresse" 100 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824908 - "25 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824670 - "25 Mg Compresse" 500 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824910 - "25 Mg Compresse" 500 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824682 - "25 Mg Compresse" 5000 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824922 - "25 Mg Compresse" 5000 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824050 - "25 Mg Compresse" 7x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824314 - "25 Mg Compresse" 7x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824062 - "25Mg Compresse" 14x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824326 - "25 Mg Compresse" 14x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824074 - "25 Mg Compresse" 20x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824338 - "25 Mg Compresse" 20x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824086 - "25 Mg Compresse" 28x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824340 - "25 Mg Compresse" 28x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824098 - "25 Mg Compresse" 30x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/A

24 028824353 - "25 Mg Compresse" 30x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824100 - "25 Mg Compresse" 40x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824365 - "25 Mg Compresse" 40x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824112 - "25 Mg Compresse" 50x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824377 - "25 Mg Compresse" 50x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824124 - "25 Mg Compresse" 60x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824389 - "25 Mg Compresse" 60x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824136 - "25 Mg Compresse" 84x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824391 - "25 Mg Compresse" 84x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824148 - "25 Mg Compresse" 98x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824403 - "25 Mg Compresse" 98x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824151 - "25 Mg Compresse" 100x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824415 - "25 Mg Compresse" 100x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824163 - "25 Mg Compresse" 500 (10x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824427 - "25 Mg Compresse" 500 (10x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824175 - "25 Mg Compresse" 5000 (100x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824439 - "25 Mg Compresse" 5000 (100x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 048036053 - "25 Mg Compresse" 100 Compresse in flacone PE/PP 048036065 - "25 Mg Compresse" 500 Compresse in flacone PE/PP

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 marzo 1995 Data del rinnovo più recente: 08 luglio 2013

10. Data di revisione del testo

25 onex può causare agranulocitosi. Pertanto è indicato esclusivamente per pazienti: • affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) • che all’inizio presentano risultati relativi ai neutrofili normali (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109 /L) nella popolazione generale e ≥1000/ mm3 (1,0x109 /L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • nei quali la conta dei granulociti neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, poi mensilmente per le successive 34 settimane (ovvero fino al completamento del primo anno di trattamento). Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere ridotto a una volta ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, il monitoraggio dell’ANC deve essere eseguito una volta l’anno, a condizione che non si sia verificata neutropenia nei due anni precedenti. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L’ANC deve essere eseguita immediatamente se si manifestano segni o sintomi di infezione (ad es. febbre, mal di gola, ulcere della bocca/gola). Nei pazienti anziani e dopo l’aggiunta di acido valproico a clozapina, in particolare durante il periodo iniziale del trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione di effettuare una ANC aggiuntiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. A ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite La clozapina è associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. Il rischio che si verifichi miocardite è più frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

1. Denominazione del medicinale

Leponex 100 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina.

Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene anche 192,0 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati. Lettere “Z/A” separate da una linea angolare di frattura su un lato e e scritta lineare “CLOZ” sul lato opposto. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Schizofrenia resistente al trattamento Il trattamento con Leponex è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson Il trattamento con Leponex è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili con questo dosaggio, sono disponibili anche altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L’inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato a pazienti con una ANC ≥ 1 500/mm3 (1,5x109 /l) del range di normalità. La dose deve essere modificata in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia antipsicotica a Leponex In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattament

Terapia iniziale Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25–50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2–3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50–100 mg ogni 3–4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico può essere ottenuto con 200–450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1–2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard Terapia iniziale La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Intervallo terapeutico La dose media efficace è generalmente compresa tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tentare un cauto aumento del dosaggio con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci antiParkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può tentare ancora un aumento del dosaggio di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra). Interruzione della terapia Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono assumere Leponex con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di Leponex in bambini o adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione Leponex è somministrato oralmente.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici. - Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia). - Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex. - Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere evitato. - Alterazione della funzione midollare. - Epilessia non controllata. - Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. - Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa. - Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite). - Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica. - Ileo paralitico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata in associazione alla clozapina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della DRESS e monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono questa reazione, la clozapina deve essere sospesa immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo (se appropriato). Se il paziente ha sviluppato una DRESS durante l'uso di clozapina, il trattamento con clozapina non deve essere più ripreso in questo paziente. Agranulocitosi Leponex può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio della conta dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l’uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: • che presentano inizialmente valori normali relativi ai neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5x109 /L) nella popolazione generale e ≥ 1 000/ mm3 (1,0x109 /L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • a pazienti in cui la conta dei granulociti neutrofili può essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l’interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all’intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1000/mm3 (1,0x109 /l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, è obbligatoria l’immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro “caregivers” (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco.

I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN), i quali potranno essere sottoposti a trattamento con Leponex con il consenso dell’ematologo (vedere paragrafo “Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN)”). Monitoraggio della conta dei granulociti neutrofili (ANC) L’esame della formula leucocitaria deve essere eseguita nei 10 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con Leponex, per assicurarsi che solo i pazienti con valore dei granulociti neutrofili  1 500/mm3 (1,5x109 /l) ricevano Leponex. Dopo l’inizio del trattamento con Leponex una regolare conta dei granulociti neutrofili deve essere monitorata settimanalmente durante le prime 18 settimane, poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex, come indicato in precedenza, e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “Bassa conta dei granulociti neutrofili”). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguito immediatamente l’esame della formula leucocitaria. Bassa conta dei granulociti neutrofili Qualora, durante il trattamento con Leponex, il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra 1 500/mm3 (1,5x109 /l) e 1 000/mm3 (1,0x109 /l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si sia stabilizzato nell’intervallo 1 000-1 500/mm3 (1,0-1,5x109 /l) o non raggiungano valori più alti. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. In caso di conta del valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1 000/mm3 (1,0x109 /l), il trattamento con Leponex dovrà essere immediatamente sospeso. L’esame della formula leucocitaria deve quindi essere eseguita giornalmente e si dovrà controllare attentamente l’insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un’infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Leponex dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo la sospensione della terapia con Leponex, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1. Misure da adottare con Leponex a seconda dei valori di ANC per la popolazione generale Conta delle cellule ematiche Azioni necessarie Granulociti neutrofili /mm3 (/l)  1 500 (1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con Leponex Tra 1 000 e 1 500 (1,0x109 e 1,5x109 ) Prosecuzione trattamento con Leponex, emocromo due volte a settimana sino a stabilizzazione o aumento dei valori e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione.

31 <1 000 (<1,0x109 ) Interruzione immediata trattamento con Leponex, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni. Non riesporre il paziente al farmaco. Se, dopo la sospensione del trattamento con Leponex, la conta del valore assoluto dei granulociti neutrofili scende sotto i 1000/mm3 (1,0x109 /l), è necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo. Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata la soglia dell’ANC per l’inizio o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ≥ 1 000/mm3 (1,0 × 109 /L). Se l’ANC è compresa tra 500 e 999/ mm3 (0,5–0,9×109 /L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. Clozapina deve essere interrotta se l’ANC scende al di sotto di 500/ mm3 (0,5 × 109 /L). Tabella 2. Misure da adottare con Leponex a seconda dei valori di ANC per i pazienti affetti da BEN ANC/mm3 (/L) Misure da adottare ≥ 1 000 (≥ 1,0x109 ) Proseguire il trattamento con Leponex 500-999 (0,5x109 -0,9x109 ) Proseguire il trattamento con Leponex, prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all’aumento della conta e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione. <500 (<0,5x109 ) Interrompere immediatamente il trattamento con Leponex, prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l’anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l’infezione. Non esporre nuovamente il paziente. Sospensione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali il trattamento con Leponex è stato interrotto a causa di una riduzione della conta dei granulociti neutrofili non devono più assumere Leponex (vedi sopra). Si raccomanda al medico di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misure necessarie affinché il paziente non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina. I pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane in caso di interruzione completa. Sospensione della terapia per altri motivi Nei pazienti in trattamento con Leponex da oltre due anni senza episodi di neutropenia e nei quali la terapia sia stata sospesa per cause diverse dalla neutropenia, non necessitano di riprendere il programma di monitoraggio settimanale, ma quello usato prima dell’interruzione, indipendentemente dalla durata dell’interruzione (ovvero controlli annuali). In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. I pazienti che hanno assunto Leponex per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni o per più di 2 anni con episodi di neutropenia lieve che non ha portato all’interruzione del trattamento, o i pazienti il cui trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controll

32 settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione completa, tali pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. La seguente tabella 3 riassume il monitoraggio dell’ANC dopo l’interruzione di Leponex. Tabella 3. Monitoraggio dell’ANC dopo la ripresa di clozapina a seguito dell’interruzione del trattamento per altri motivi (non ematologici) Durata del trattamento prima dell’interruzione Episodi di neutropenia prima dell’interruzione Durata dell’interruzione Monitoraggio raccomandato dell’ANC ≥ 2 anni No Irrilevante Frequenza utilizzata prima dell’interruzione (ossia controlli annuali). ≥ 2 anni Sì ≥ 3 giorni - 4 settimane Settimanalmente per 6 settimane. Dopo tale periodo, se non si verifica alcuna anomalia ematologica, monitorare a intervalli non superiori a 4 settimane. > 18 settimane – 2 anni Sì/No ≥ 3 giorni - 4 settimane ≥ 2 anni Sì ≥4 settimane Settimanalmente per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensilmente; la dose deve essere rititolata. > 18 settimane – 2 anni Sì/No ≥4 settimane Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Eosinofilia In caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con Leponex se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0x109 /l) e di riprendere la terapia solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm3 (1,0x109 /l). Trombocitopenia In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3 (50x109 /l). Disturbi cardiovascolari Durante il trattamento con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente può verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l’uso concomitante di una benzodiazepina o qualsiasi altro agente psicotropo (vedere paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale del trattamento in associazione a un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono un attent

33 controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta. L’analisi dei dati disponibili di sicurezza suggerisce che l’uso di Leponex è associato a un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali. Sono stati anche segnalati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di Leponex. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. Se si sospetta l’insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Leponex, è possibile sviluppare l'incontinenza della valvola mitralica. L'incontinenza della valvola mitralica è stata segnalata nei casi di cardiomiopatia legata al trattamento con Leponex. Questi casi di incontinenza della valvola mitralica hanno segnalato il rigurgito mitrale sia lieve che moderato sull’ ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più ricevere Leponex. Infarto del miocardio Successivamente alla commercializzazione ci sono state inoltre alcune segnalazioni di infarto del miocardio, inclusi casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative. Prolungamento dell’intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolia Poiché Leponex può essere associato a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) in associazione a farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con Leponex tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e adottare misure di prevenzione. Crisi convulsive I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Leponex, in quanto è stata rilevata l’insorgenza di convulsioni correlate alla dose. In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. Effetti anticolinergici Leponex possiede attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chius

34 necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Leponex è stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all’ileo paralitico, all’appendicite, al megacolon e all’ infarto/ischemia intestinale (vedere paragrafo 4.8). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, quali alcuni antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. È importante che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata. Febbre Durante il trattamento con Leponex possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione della ANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l’eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Leponex deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Cadute Leponex può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, fare la valutazione del rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e periodicamente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine. Alterazioni metaboliche I farmaci antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichè i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow–up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l’iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l’interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up.

Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rimbalzo da interruzione della terapia Sono state segnalate reazioni acute in seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina: pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. in presenza di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il range di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con Leponex. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4.2). Durante la terapia con Leponex può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Leponex, quali ritenzione urinaria e stipsi. Aumento della mortalità in persone anziane con demenza I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non è nota. Leponex non è approvato per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni per l’uso concomitante di Leponex con altri farmaci Sostanze note perché potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3). Leponex non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poiché si può potenziare l’effetto sedativo.

Precauzioni (incluso l’aggiustamento delle dosi) Leponex può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Leponex può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa–adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza è necessario modificare la dose di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze induttrici dell’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori di CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altre interazioni La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Il trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. E’ richiesto un attento monitoraggio, qualora sia necessario l’uso concomitante di clozapina e acido valproico.

Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra Leponex e altri medicinali è riportato nella Tabella 4. La lista non è esaustiva. Tabella 4: Interazioni più frequenti tra Leponex e altri medicinali Farmaco Interazioni Commenti Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d’azione Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo. Leponex non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Benzodiazepine L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine. Anticolinergici Leponex potenzia l’azione di questi farmaci tramite la sua attività anticolinergica additiva. Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anticolinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione. Antipertensivi Leponex può potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione simpaticomimetica antagonista. Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione. Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste Si raccomanda cautela quando Leponex è usato contemporaneamente ad altr

38 compresi i narcotici e le benzodiazepine sostanze, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva. farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dal manovrare macchinari. Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina) Leponex può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche. I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste ultime aggiustate se necessario. Fenitoina L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Leponex può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina. Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici. Litio L’uso concomitante può aumentare il rischio che si verifichi sindrome neurolettica maligna (SNM). Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM. Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo) L’uso concomitante può diminuire i livelli di clozapina. Si deve considerare la capacità potenziale di ridurre l’efficacia della clozapina. Sostanze che inibiscono il CYP1A2 come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina. Possibilità di aumento degli eventi avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione di medicinali che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto può verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Leponex) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità nell’uomo non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg,

39 che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Si raccomanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vista la capacità di Leponex di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attività quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), a causa della quale l’uso del farmaco è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6 %) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: La comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Leponex. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l’agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio eseguire il controllo della ANC (vedere paragrafo 4.4). In Tabella 5 è illustrata l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con Leponex. Tabella 5: Incidenza stimata di agranulocitosi1 Periodo di trattamento Incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane2 di osservazione settimane 0-18 32,0 settimane 19-52 2,3 settimane 53 e oltre 1,8 1 Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001. 2 Il valore persona–tempo è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro furono esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona–settimane possono essere osservate in 1000 pazienti nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi.

L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con Leponex, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Le reazioni avverse molto comunemente osservate sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Leponex può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta–onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose–dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con Leponex, può verificarsi delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con Leponex. Patologie cardiache: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione dipendono dalla velocità e dall’entità dell’incremento posologico. Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S–T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento. Il significato clinico di tali alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con Leponex. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con Leponex.

Patologie vascolari: Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali: Sono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente Leponex è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari: Sono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con Leponex deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali e urinarie: Sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con Leponex. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sono stati segnalati molto raramente casi di priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con Leponex da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella sottostante (Tabella 6) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 6: Stima di frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono suddivise per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni Non nota: Sepsi* Tumori benigni, maligni e non specificati (incluse cisti e polipi) Non nota: Malignità ematologica Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Leucopenia/diminuzione conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi Non comune: Agranulocitosi Raro: Anemia Molto raro: Trombocitopenia, trombocitosi Disturbi del sistema immunitario Non nota: Angioedema*, vasculite leucocitoclastica*, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie endocrine Non nota: Pseudofeocromocitoma* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Aumento di peso Raro: Diabete mellito, alterazione della tolleranza al glucosio, obesità* Molto raro: Coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia grave, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici Comune: Disartria Non comune: Disfemia Raro: Irrequietezza, agitazione Patologie del sistema nervoso Molto comune: Sonnolenza/sedazione, capogiri Comune: Crisi epilettiche/convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremori, rigidità, cefalea Non comune: Sindrome neurolettica maligna Raro: Confusione, delirium Molto raro: Discinesia tardiva, comportamenti ossessivo/compulsivi Non nota: Sindrome colinergica (dopo brusca interruzione del trattamento) *, alterazioni elettroencefalografiche*, pleurototono*, sindrome delle gambe senza riposo* Patologie dell’occhio Comune: Visione annebbiata Patologie cardiache Molto comune: Tachicardia Comune: Alterazioni elettrocardiografiche Raro: Collasso circolatorio, aritmia, miocardite, pericardite/versamento pericardico Molto raro: Cardiomiopatia, arresto cardiaco Non nota: Infarto del miocardio*, **, miocardite*, **, dolore toracico/angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incontinenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina* Patologie vascolari Comune: Sincope, ipotensione posturale, ipertensione Raro: Tromboembolia Non nota: Ipotensione*, tromboembolia venos

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Aspirazione del cibo ingerito, polmonite e infezione delle basse vie respiratorie che possono risultare fatali, sindrome da apnea nel sonno*. Molto raro: Depressione respiratoria/arresto respiratorio Non nota: Versamento pleurico*, congestione nasale* Patologie gastrointestinali Molto comune: Stipsi, ipersalivazione Comune: Nausea, vomito, anoressia, secchezza della bocca Raro: Disfagia Molto raro: Occlusione intestinale/ileo paralitico/formazione di fecalomi, ingrossamento della ghiandola parotide Non nota: Megacolon*, **, infarto/ischemia intestinale*, **, necrosi intestinale*, **, ulcerazione intestinale*, **, perforazione intestinale*, **, diarrea *, fastidio addominale/bruciore di stomaco/dispepsia*, colite*, appendicite *** Patologie epatobiliari Comune: Enzimi epatici elevati Raro: Pancreatite, epatite, ittero colestatico Molto raro: Necrosi epatica fulminante Non nota: Steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disturbi epatici inclusi quegli eventi epatici che possono portare a conseguenze minacciose per la vita come danno al fegato (epatico, colestatico o misto), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto epatico* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: Reazioni cutanee Non nota: Disturbi della pigmentazione* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Rabdomiolisi*, debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolore muscolare*, lupus eritematoso sistemico* Patologie renali e urinarie Comune: Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Molto raro: Nefrite tubulo-interstiziale Non nota: Insufficienza renale*, enuresi notturna* Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Non nota: Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Priapismo Non nota: Eiaculazione retrograda* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Ipertermia benigna, disturbi della regolazione della temperatura/sudorazione, febbre, stanchezza Molto raro: Non nota: Morte improvvisa inspiegabile Polisierosite Esami diagnostici Raro: Non commune: Aumento della CPK Cadute (associate a svenimento indotto da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale) * * Reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura ** Queste reazioni avverse sono in alcuni casi fatali *** Compresa l'appendicite perforata Descrizione di reazioni avverse selezionate Malignità ematologic

Studi epidemiologici hanno mostrato un’associazione dipendente dalla dose cumulativa e dalla durata del trattamento tra clozapina e malignità ematologica. In un ampio studio di coorte, il rischio assoluto di sviluppare una malignità ematologica è risultato pari a 61 casi per 100 000 anni-persona nei pazienti trattati con clozapina, rispetto a 41 casi per 100 000 anni-persona in quelli che ricevevano altri antipsicotici, corrispondenti allo 0,7% nei soggetti in terapia con clozapina rispetto allo 0,5% nell’altro gruppo, su un follow-up medio di 12,3 anni. Un’elevata esposizione cumulativa alla clozapina è stata associata a un odds ratio aggiustato (aOR) di 3,35 (IC al 95%: 2,22-5,05) e una durata del trattamento ≥5 anni con un aOR di 2,94 (IC al 95%: 2,07-4,17). È stata osservata anche una relazione dose-cumulativa risposta per il linfoma, con un aOR di 4,06 (IC al 95%: 2,60-6,33) allo stesso valore soglia di dose cumulativa. Non è noto in quale misura il monitoraggio ematologico dei pazienti trattati con clozapina possa contribuire a queste stime. Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare e di prolungamento dell’intervallo QT che può essere associato a aritmia tipo “torsione di punta”, sebbene non ci sia alcuna relazione causale sicura con l’uso di questo medicinale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l’esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a Leponex, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, vista offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per Leponex. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. La dialisi peritoneale e l’emodialisi non si sono rivelate efficaci. Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzione cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell’equilibrio acidobase. L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione in quanto esiste la possibilità di un effetto paradosso dell’adrenalina. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilità di insorgenza di reazioni tardive.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, oxazepine e tiazepine, Codice ATC: N05A H02

Meccanismo d’azione Leponex ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici. In esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata affinità per il recettore D4. Effetti farmacodinamici Leponex ha potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria. Ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche. Efficacia e sicurezza clinica Clinicamente Leponex produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici. In questi casi, Leponex si è dimostrato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata. In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si è osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score. È stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive. Rispetto ai classici antipsicotici, Leponex produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, Leponex provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando così eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza. Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con Leponex è l’insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. Pertanto l’uso di Leponex deve essere limitato a pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o a pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di Leponex somministrato per via orale è del 90-95%; la velocità e l’entità dell’assorbimento non sono influenzate dall’assunzione di cibo. Leponex è soggetto a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50–60%. Distribuzione Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore) e il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. Leponex si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione/Metabolismo Leponex è quasi completamente metabolizzato prima dell’escrezione da CYP1A2 e CYP3A4, e in parte da CYP2C19 e CYP2D6. Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si è dimostrato attivo. La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata. Eliminazione La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita terminale media di 12 ore (intervallo: 6-26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg l’emivita terminale media è di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Nell’urina e nell

46 feci si trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell’urina, e il 30% nelle feci. Linearità/Non-linearità Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno (per la tossicità della riproduzione, vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.2 Lista degli eccipienti

Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone (K 30) Talco Amido di mais Lattosio monoidrato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC/alluminio o PVC/PE/PVDC/alluminio Confezioni: 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 compresse. Confezioni ospedaliere: 500 (10x50) e 5000 (100x50) compresse. Blister divisibile per dose unitaria PVC/PVDC/alluminio o PVC/PE/PVDC/alluminio Confezioni: 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1, 100x1 compresse. Confezioni ospedaliere: 500 (10x50x1) e 5000 (100x50x1) compresse. Flaconi di polietilene bianco (PE), con polipropilene (PP), sigillati internamente e con chiusura a prova di bambino Confezione: 100 compresse. Confezione ospedaliera: 500 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlanda 11. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 028824694 - "100 Mg Compresse" 7 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824934 - "100 Mg Compresse" 7 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824706 - "100 Mg Compresse" 14 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824946 - "100 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824718 - "100 Mg Compresse" 20 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824959 - "100 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824023 - "100 Mg Compresse" 28 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824047 - "100 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824720 - "100 Mg Compresse" 30 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824961 - "100 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824732 - "100 Mg Compresse" 40 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824973 - "100 Mg Compresse" 40 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824744 - "100 Mg Compresse" 50 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824985 - "100 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824757 - "100 Mg Compresse" 60 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 028824997 - "100 Mg Compresse" 60 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824769 - "100 Mg Compresse" 84 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 048036091 - "100 Mg Compresse" 84 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824771 - "100 Mg Compresse" 98 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 048036014 - "100 Mg Compresse" 98 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824783 - "100 Mg Compresse" 100 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 048036026 - "100 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824795 - "100 Mg Compresse" 500 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 048036038 - "100 Mg Compresse" 500 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824807 - "100 Mg Compresse" 5000 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 048036040 - "100 Mg Compresse" 5000 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824187 - "100 Mg Compresse" 7x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824441 - "100 Mg Compresse" 7x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824199 - "100 Mg Compresse" 14x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824454 - "100 Mg Compresse" 14x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824201 - "100 Mg Compresse" 20x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824466 - "100 Mg Compresse" 20x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824213 - "100 Mg Compresse" 28x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824478 - "100 Mg Compresse" 28x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824225 - "100 Mg Compresse" 30x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824480 - "100 Mg Compresse" 30x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824237 - "100 Mg Compresse" 40x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/A

48 028824492 - "100 Mg Compresse" 40x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824249 - "100 Mg Compresse" 50x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824504 - "100 Mg Compresse" 50x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824252 - "100 Mg Compresse" 60x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824516 - "100 Mg Compresse" 60x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824264 - "100 Mg Compresse" 84x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824528 - "100 Mg Compresse" 84x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824276 - "100 Mg Compresse" 98x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824530 - "100 Mg Compresse" 98x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824288 - "100 Mg Compresse" 100x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824542 - "100 Mg Compresse" 100x1 Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824290 - "100 Mg Compresse" 500 (10x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824555 - "100 Mg Compresse" 500 (10x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 028824302 - "100 Mg Compresse" 5000 (100x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pvdc/Al 028824567 - "100 Mg Compresse" 5000 (100x50x1) Compresse in blister divisibile per dose unitaria in Pvc/Pe/Pvdc/Al 048036077 - "100 Mg Compresse" 100 Compresse in flacone PE/PP 048036089 - "100 Mg Compresse" 500 Compresse in flacone PE/PP 12. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 07 marzo 1995 Data del rinnovo più recente: 08 luglio 2013 13. DATA DI REVISIONE DEL TEST